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Com o envelhecimento da população, surge um período de vida caracterizado pela coexistência de múltiplos problemas de saúde, predispondo os idosos para a polimedicação, ou seja, para o uso de vários medicamentos para o tratamento de diferentes comorbidades. Através do processo de envelhecimento ocorrem alterações biológicas e fisiológicas com implicações na farmacodinâmica e farmacocinética dos fármacos, predispondo esta população para maior vulnerabilidade e suscetibilidade a reações adversas aos medicamentos, frequentemente associadas ao uso de Medicamentos Potencialmente Inapropriados (PIM) nesta população. Em 2015 foi criada a Lista EU(7)-PIM, uma lista de critérios explícitos de identificação de PIM em idosos, através de uma colaboração entre 7 países europeus, não integrando Portugal. Com este trabalho pretende-se adaptar esta ferramenta à realidade nacional, permitindo aos profissionais de saúde identificar PIM na população idosa. Uma vez que as alterações associadas ao envelhecimento podem comprometer o uso eficaz de formas farmacêuticas convencionais nesta população, pretende-se também desenvolver um sistema de libertação modificada para a formulação de um medicamento classificado como PIM. Inicialmente realizou-se a operacionalização da lista EU(7)-PIM para a realidade portuguesa na qual foram identificados todos os medicamento comercializados em Portugal (n=173) que constam na lista original. Em seguida foi criada uma lista de possíveis PIM (n=5), não considerados na lista original, por não se encontrarem disponíveis no mercado dos países participantes. Construiu-se uma lista final de 184 PIM (178 substâncias ativas, 5 classes de medicamentos e um correspondente ao esquema terapêutico sliding scale usado nas insulinas). Foram identificados os medicamentos e classes de PIM, mais utilizados em cuidados de saúde primários numa amostra de idosos utentes de centros de saúde da região centro. Dos 1089 idosos polimedicados que faziam parte da amostra, 83,7% tomavam pelo menos um fármaco incluído na lista final de PIM ou pertencente a um dos grupos incluídos na lista. Numa segunda fase do trabalho foi desenvolvida uma nova forma farmacêutica que melhorasse a administração do fármaco digoxina (classificado como PIM). Assim, foi desenvolvido um filme bucal mucoadesivo de alginato de sódio contendo digoxina encapsulada em nanopartículas de zeína. As nanopartículas incorporadas com 0,25mg/ml de digoxina exibiram um tamanho médio de 87,20 ± 0,877 nm, um índice de polidispersão (PDI) de 0,228 ± 0,003 e potencial zeta de 21,23 ± 0,067 mV. A digoxina foi encapsulada com sucesso nas nanopartículas de zeína com uma eficiência de encapsulação de 91% (± 0,003). Os filmes de alginato de sódio reticulados com 10% de etanol demonstraram bom desempenho ao nível do swelling (máximo de 1474%) e propriedades mecânicas, com uma tensão de ruptura de 0,397 ± 0,04 MPa e um alongamento de ruptura de 27,85% (± 0,58).

Introducción: La digoxina se caracteriza por estrecho margen terapéutico que hace dificultosa su dosificación y sea necesaria una monitorización de sus niveles séricos. Esto se hace más complejo en pacientes con nefropatía crónica que precisan de un mayor ajuste de dosis. Desarrollo de la experiencia: Presentamos el caso de una mujer de 88 años admitida en nuestra unidad en tratamiento con digoxina oral por insuficiencia cardiaca crónica con pauta de 1 comprimido diario con descanso los fines de semana, que presenta mal control de síntomas y niveles séricos de digoxina infraterapéuticos en controles. Al cambiar la formulación a jarabe oral pediátrico (Lanacordin® 0,05mg/mL) se consiguió un mejor nivel de los niveles del fármaco y del control de síntomas. Conclusiones: La utilización de la digoxina en jarabe oral puede ser una alternativa a la formulación con comprimidos, sobre todo en pacientes en los que el control de los niveles del fármaco puede resultar complejo por sus comorbilidades.

Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent arrhythmia, triggering an irregular and fast heart rhythm. Although it is not always the drug of first choice, digoxin is still widely used, although there is a fine line between its therapeutic effects, adverse effects, and mortality. Therefore, the aim of this study is to seek clinical evidence on the correlation between the use of digoxin and mortality in patients with AF. Thus, a literature search was conducted using the descriptors "(Digoxin) AND (Atrial fibrillation) AND (drug therapy)" in the PubMed, Virtual Health Library (VHL), Scientific Electronic Library Online (Scielo) and Cochrane databases. The search was conducted during the month of February 2021. After applying the defined inclusion criteria, 15 studies were selected. After analysis, it was evident the increasing number of studies that relate mortality to digoxin therapy in patients with AF and in association with comorbidities, such as heart failure (HF). Therefore, although there is no consensus, mortality was higher in groups of patients with AF, with or without cardioverter defibrillator, who used digoxin; mortality was even higher in the elderly, in patients with kidney disease, in patients with AF without HF and in the absence of therapeutic monitoring. Given the evidence presented in this review, we can state that the use of digoxin in patients with AF should be avoided or undertaken with caution and close monitoring. La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente, que provoca un ritmo cardíaco irregular y acelerado. Aunque no siempre es el fármaco de primera elección, la digoxina se sigue utilizando ampliamente, aunque existe una fina línea entre sus efectos terapéuticos y adversos y la mortalidad. Por ello, el objetivo de este estudio es buscar evidencia clínica sobre la correlación entre el uso de digoxina y la mortalidad en pacientes con FA. Así, se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando los descriptores "(Digoxin) AND (Atrial fibrillation) AND (drug therapy)" en las bases de datos PubMed, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Scientific Eletronic Library Online (Scielo) y Cochrane. La búsqueda se realizó durante el mes de febrero de 2021. Tras aplicar los criterios de inclusión definidos, se seleccionaron 15 estudios. Tras el análisis, fue evidente el creciente número de estudios que relacionan la mortalidad con el tratamiento con digoxina en pacientes con FA y en asociación con comorbilidades, como la insuficiencia cardíaca (IC). Por lo tanto, aunque no hay consenso, la mortalidad fue mayor en los grupos de pacientes con FA, con desfibrilador cardioversor o no, que utilizaron digoxina; la mortalidad fue incluso mayor en los ancianos, los pacientes con enfermedad renal, los pacientes con FA sin IC y en ausencia de monitorización terapéutica. Dadas las pruebas presentadas en esta revisión, podemos afirmar que el uso de digoxina en pacientes con FA debe evitarse o realizarse con precaución y estrecha vigilancia. A fibrilação atrial (FA) é a arritmia mais prevalente, desencadeadora de um ritmo cardíaco irregular e acelerado. Embora nem sempre seja o fármaco de primeira escolha, a digoxina ainda é bastante usada, apesar de haver uma linha tênue entre seus efeitos terapêuticos, adversos e a mortalidade. Diante disso, o objetivo desse estudo é buscar evidências clínicas sobre a correlação entre o uso da digoxina e a mortalidade em pacientes com FA. Assim, foi realizada uma pesquisa bibliográfica, utilizando os descritores “(Digoxin) AND (Atrial fibrillation) AND (drug therapy)”, nas bases de dados PubMed, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Scientific Eletronic Library Online (Scielo) e Cochrane. A busca foi realizada durante o mês de fevereiro de 2021. Após a aplicação dos critérios de inclusão definidos, foram selecionados 15 estudos. Após análise, evidenciou-se o número crescente de estudos que relacionam a mortalidade à terapêutica com digoxina em paciente com FA e em associação a comorbidades, como insuficiência cardíaca (IC). Logo, embora não haja um consenso, a mortalidade foi superior nos grupos de portadores de FA, com cardioversor desfibrilador ou não, que utilizaram a digoxina; sendo a mortalidade ainda maior em idosos, em portadores de doenças renais, em pacientes com FA sem IC e na ausência de monitorização terapêutica. Diante das evidências apresentadas nessa revisão, podemos afirmar que o uso de digoxina em pacientes com FA deve ser evitado ou feito com cautela e acompanhamento rigoroso.

Resumen El posaconazol es un inhibidor de la glicoproteína P (P-gp), un transportador dependiente del ATP que desempeña un papel importante en la absorción, distribución y eliminación de múltiples medicamentos. Varios estudios in vitro han demostrado que la digoxina es un sustrato de la P-gp, por lo que su administración concomitante puede dar lugar a un aumento de la absorción intestinal y/o a una disminución de la depuración renal, con el consiguiente riesgo de toxicidad digitálica. Se presenta el caso clínico de una intoxicación digitálica como consecuencia de la interacción entre posaconazol y digoxina en un paciente con fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca y múltiples episodios de pancitopenia postquimioterapia por leucemia mieloide aguda. El paciente tuvo que ser hospitalizado por bradicardia de 30 l.p.m. Ambos medicamentos fueron suspendidos de inmediato y el paciente se recuperó sin incidencias.

El tratamiento con digoxina de los pacientes con fibrilación auricular (FA) se asocia a un riesgo aumentado de muerte. El objetivo consiste en estudiar la morbimortalidad de pacientes con FA tratados con/sin digoxina. Treatment of patients with digoxin affected by atrial fibrillation (AF) is associated with an increased risk of death. The objective is the comparative analysis of morbidity and mortality in patients with AF treated with/without digoxin. Medicina

Submitted by Marilene Donadel (marilene.donadel@unioeste.br) on 2019-05-07T23:52:36Z No. of bitstreams: 1 Fabio_Gubiani_2019.pdf: 2291729 bytes, checksum: d1a68711efac878f69044be6af66163f (MD5) Made available in DSpace on 2019-05-07T23:52:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fabio_Gubiani_2019.pdf: 2291729 bytes, checksum: d1a68711efac878f69044be6af66163f (MD5) Previous issue date: 2019-03-25 In this work the applicability of the Fenton process for the decontamination of synthetic effluent containing digoxin was investigated. For this, an analytical methodology was first developed and validated by high performance liquid chromatography using a diode arrangement detector with molecular absorption at 220 nm. This methodology proved to be applicable for the proposed purpose, since it was linear in the range of 0.1 to 10 mg L-1 and selective for digoxin in the presence of iron complexes, hydrogen peroxide and by-products of the union of these reagents. With this method, the stability of the drug was determined initially under conditions of acid (pH 3) and oxidative hydrolysis by oxidizing reagent (H2O2) and metal ions (Fe2+). Due to the stability of the tested conditions, the Fenton process was used for degradation of the drug, due to the fact that it presents physicochemical characteristics of bioaccumulation in living organisms. Experiments for the evaluation of the pH, [Fe2+] and [H2O2] variables were carried out under the conditions of: pH = 3, [Fe2+] = 30 mg L-1 and [H2O2] = 9990 mg L-1 degradation in 8 minutes. Studies using total organic carbon analysis showed mineralization of about 60% of the drug after 120 minutes of reaction. Residual hydrogen peroxide analysis showed 70% consumption of the inserted reagent after 120 minutes of reaction. And finally, toxicity tests demonstrated a reduction in toxicity due to the increase in LC50 for the simulated residue and after treatment by Fenton process, respectively. Neste trabalho foi investigada a aplicabilidade do processo Fenton para a descontaminação de efluente simulado contendo digoxina. Para isso, primeiramente foi desenvolvida e validada uma metodologia analítica por cromatografia líquida de alta eficiência, utilizando detector de arranjo de diodos com absorção molecular em 220 nm. Tal metodologia demonstrou-se aplicável para a finalidade proposta, por demonstrar-se linear na faixa de 0,1 a 10 mg L-1 e seletiva para a digoxina na presença de complexos de ferro, peróxido de hidrogênio e subprodutos da união destes reagentes. Com este método averiguou-se inicialmente a estabilidade do fármaco a condições de hidrólise ácida (pH 3) e oxidativa por reagente oxidante (H2O2) e íons metálicos (Fe2+). Devido a constatação da estabilidade as condições testadas, o processo Fenton foi utilizado para degradação do fármaco, devido a este apresentar características físico-quimicas de bioacumulação em organismos vivos. Experimentos de avaliação das variáveis pH, [Fe2+] e [H2O2], foram realizados, chegando em condições adequadas de: pH = 3, [Fe2+] = 30 mg L-1 e [H2O2] = 9990 mg L-1 com tempo de degradação completa do fármaco em 8 minutos. Estudos utilizando análise de carbono orgânico total evidenciaram mineralização de cerca de 60% do fármaco após 120 minutos de reação. Análise de peróxido de hidrogênio residual demonstrou consumo de 70% do reagente inserido, após 120 minutos de reação. E por fim, testes de toxicidade demonstraram redução da toxicidade devido ao aumento da CL50 para o resíduo simulado e após tratamento por processo Fenton, respectivamente.

Os glicosídeos cardioativos (GCs) são substâncias que atuam na bomba de sódio e potássio (NKA) do coração exercendo atividade inotrópica. O GC mais conhecido é a digoxina, empregado até hoje no tratamento da insuficiência cardíaca (IC). No entanto, sua restrita margem de segurança impulsiona a descoberta de novas substâncias cardioativas. Nesse âmbito, pouco se sabe sobre a atuação cardiovascular da oleandrina e ouabaína. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos comparativos dos GCs na fisiologia cardiorrenal. Inicialmente, foi realizado estudo da posologia da digoxina determinando-se que a dose efetiva capaz de alterar a contratilidade dos cardiomiócitos sem causar arritmias graves é de 50ug/kg via SC por 21 dias. Determinaram-se os valores de referência para os parâmetros eletrocardiográficos (ECG) e a melhor fórmula de correção do intervalo QT para ratos Wistar. Estabeleceu-se um protocolo anestésico para realização de ECG com isoflurano e determinação dos valores médios, desvio-padrão, mínimo e máximo dos principais parâmetros: frequência cardíaca (FC), duração e amplitude da onda P, duração dos intervalos PR e QT, duração do complexo QRS, amplitude das ondas R e T. Também foi feita a avaliação comparativa das fórmulas de QT, onde a fórmula de Hodges apresentou melhor correlação com a FC. E, finalmente, avaliaram-se os efeitos comparativos da digoxina, ouabaína e oleandrina na fisiologia cardiorrenal. A análise comparativa entre os GCs revelou importantes diferenças quanto à sua ação no sistema cardiovascular. Os GCs alteraram a série vermelha do hemograma, o que foi comprovado pela presença de equinócitos observados pela microscopia de varredura. Os animais que receberam oleandrina apresentaram lesões cardíacas mais graves observadas pela maior atividade sérica de LDH, aumento relativo da CK-MB necrose focal moderada de cardiomiócitos visto na microscopia óptica; ruptura, encurtamento e desorganização das fibras cardíacas como observado na microscopia eletrônica de varredura. Os três tratamentos provocaram aumento relativo da creatinina e discretas lesões observadas na microscopia óptica renal. A expressão da troponina I e isoforma alfa-1 não foram alteradas, no entanto os níveis proteicos de BNP e alfa- 2 foram superiores nos grupos que receberam oleandrina e ouabaína em relação ao grupo digoxina. Todos os GCs afetaram a produção de ROS, sem no entanto causar peroxidação lipídica, por meio da ativação de diferentes vias antioxidantes. Conclui-se que os efeitos dos GCs são variáveis, possivelmente pela diferença entre a afinidade e inibição da bomba NKA. Cardioactive glycosides (GCs) are substances that act on the sodium and potassium pump of the heart (NKA) exerting inotropic activity. The best known GC is digoxin, used to date in the treatment of heart failure (HF). However, its narrow range of safety drives the discovery of new cardioactive substances. In this context, little is known about cardiovascular performance of oleandrin and ouabain. The aim of this study was to evaluate the comparative effects of GCs on cardiorenal physiology. Initially, a digoxin dosage study was performed, determining that the effective dose capable of altering the contractility of cardiomyocytes without causing serious arrhythmias is 50 ug/kg via SC for 21 days. The reference values for the electrocardiographic parameters (ECG) and the best QT interval correction formula were determined for especially Wistar rats. An anesthetic protocol was established for ECG with isoflurane and determination of mean values, standard deviation, minimum and maximum of the main parameters: heart rate (HR), duration and amplitude of P wave, duration of PR and QT intervals, duration of the QRS complex, amplitude of the R and T waves. The comparative evaluation of the QT formulas was also performed, where the Hodges formula presented a better correlation with the HR. Finally, the comparative effects of digoxin, ouabain, and oleandrin on the cardiorenal system were evaluated. The comparative analysis between GCs revealed important differences in their action on the cardiovascular system. GCs altered the red blood cell series, which was confirmed by the presence of echinocytes observed by scanning microscopy. Animals receiving oleandrin had more severe cardiac lesions observed by increased serum LDH activity, relative increase of CK-MB, and moderate focal necrosis of cardiomyocytes seen in light microscopy; rupture, shortening and disorganization of cardiac fibers as observed in scanning electron microscopy. The three treatments caused a relative increase of the creatinine and discrete lesions observed in renal optic microscopy. The expression of troponin I and alpha-1 isoform were not altered, however, the protein levels of BNP and alpha-2 were higher in the groups that received oleandrin and ouabain in relation to digoxin group. All GCs affected the production of ROS, without causing lipid peroxidation, through the activation of different antioxidant pathways. It is concluded that the effects of GCs are variable, possibly due to the difference between the affinity and inhibition of the NKA pump.

Objetive: To assess the pharmacokinetic monitoring of SDC performed from primary healthcare (PH) in patients with chronic treatment. Methods: Cross-sectional retrospective study of patients with chronic treatment with digoxin belonging to the department of a General University Hospital. Data were analized: age, sex, diagnosis, number of serum digoxin concentration determinations, date and origin of the request for monitoring, analytical result and pharmacokinetic assessment are collected. Results: 624 patients are undergoing chronic treatment with digoxin, 68% women, mean age 78.4 (39-98) years. 308 (49.4%) patients haven’t analytical determination of SDC (Group 1), 183 (29.3%) patients have a SDC occasionally performed with a request from specialist care (Group 2) and 133 (21,3%) patients have CSD performed with a request from primary healthcare doctors, with an average of 2.42 monitoring per patient and year (Group 3). These are those patients who have pharmacokinetic monitoring of chronic treatment with digoxin. Of the group 2.25 (13.6%) patientes were hospital admission from emergency department for presenting digitalis intoxication with CSD>2 ng/ml, and 39 (21.3%) patients for low dosing with CSD2 ng/ml, y 39 (21,3%) pacientes por baja dosificación con CSD

FUNDAMENTO: A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome que cursa com má evolução nas formas avançadas. O bloqueio neuro-hormonal modifica essa história natural; no entanto, ele com frequência é subotimizado. OBJETIVO: Neste estudo procuramos verificar em qual percentual médicos cardiologistas habituados no tratamento da IC conseguem prescrever as doses-alvo dos medicamentos de comprovada eficácia. MÉTODOS: Foram selecionados consecutivamente 104 pacientes ambulatoriais com disfunção sistólica, todos sob tratamento estabilizado. Avaliaram-se dados demográficos e o tratamento verificando-se as doses atingidas. Os achados são apresentados em percentual e fizeram-se correlações entre as diferentes variáveis. RESULTADOS: A idade média dos pac. foi de 64,1 ± 14,2 anos, com PAS 115,4 ± 15,3 mmHg, FC de 67,8 ± 9,4 bpm, peso 76,0 ± 17,0 kg e em ritmo sinusal (90,4%). Quanto ao tratamento, 93,3% estavam recebendo um bloqueador do SRA (52,9% IECA), todos recebiam betabloqueador (BB), sendo o carvedilol o mais prescrito (92,3%). Quanto às doses: 97,1% dos que recebiam um BRA estavam com dose abaixo da ideal; os que recebiam IECA 52,7% receberam dose otimizada. Quanto ao BB, em 76,0% foi possível prescrever as doses alvos. Nesse grupo de pac. a maioria com dose alvo do BB, pode-se observar que 36,5% apresentavam frequência cardíaca igual ou maior que 70 bpm em ritmo sinusal. CONCLUSÕES: Médicos cardiologistas habituados no tratamento da IC conseguem prescrever as doses-alvo de inibidores da ECA e BB para a maioria dos pac. Mesmo recebendo as doses preconizadas, cerca de um terço dos pac. persiste com FC acima de 70 bpm e deveria ter seu tratamento otimizado.

Background: The impact of digoxin on outcomes of patients with advanced heart failure (HF) remains uncertain and its effect may be different for patients in atrial fibrillation (AF) or sinus rhythm (SR). Objectives: To determine the impact of digoxin on outcomes of advanced HF patients and to assess whether prognosis differs in patients in AF and SR. Methods: A total of 268 consecutive patients admitted to an intensive care unit with decompensated HF were evaluated. Patients were divided into two groups: A – patients with AF (n=89), and B – patients in SR (n=179). For each group we compared patients medicated and not medicated with digoxin. A mean follow-up of 3.3 years was performed. Results: Addition of digoxin to contemporary standard HF therapy showed no impact on mortality of patients in group B (all-cause mortality in follow-up: 19.1% vs. 22.5%, p=0.788). Regarding group A, we observed significantly lower medium-term mortality for patients on digoxin therapy (18.6% vs. 46.6%, p=0.048). Digoxin therapy did not influence readmissions for decompensated HF. Among AF patients, no differences were found regarding demographic, clinical, echocardiographic and laboratory variables between patients medicated and not medicated with digoxin. Conclusions: Digoxin therapy may improve the prognosis of advanced HF patients with AF under optimal medical therapy. However, no benefit of digoxin was demonstrated for patients in SR. These results may help to improve patient selection for digoxin therapy. Resumo: Introdução: O impacto prognóstico da digoxina na insuficiência cardíaca (IC) avançada permanece mal esclarecido. A relevância da terapêutica digitálica pode ser diferente na fibrilhação auricular (FA) relativamente ao ritmo sinusal (RS). Objectivos: Determinar o impacto prognóstico da digoxina na IC e verificar se este é diferente consoante se encontrem em FA ou em RS. Métodos: Estudaram-se 268 doentes internados numa unidade de cuidados intensivos por IC descompensada. Dividiu-se a população em dois grupos: A – 89 doentes em FA; grupo B – 179 doentes em RS. Para cada grupo compararam-se os doentes medicados com os não medicados com digoxina. Realizou-se um seguimento clínico com a duração mediana de 3,3 anos. Resultados: A digoxina não teve impacto na mortalidade dos doentes com IC avançada que se encontravam em RS (mortalidade a 3,3 anos: 19,1% versus 22,5%, p = 0,788), adicionada à terapêutica médica otimizada. Nos doentes em FA observou-se uma redução significativa da mortalidade nos doentes medicados com digoxina (18,6% versus 46,6%, p = 0,048). A digoxina não alterou a taxa de reinternamentos por IC descompensada. No grupo A não se verificaram diferenças entre os doentes medicados e não medicados com digoxina relativamente aos parâmetros demográficos, clínicos, ecocardiográficos ou laboratoriais. Conclusão: Este estudo sugere que a digoxina pode melhorar o prognóstico dos doentes com IC avançada e FA, sob terapêutica médica optimizada. Contudo, esta não demonstrou benefício nos doentes em RS. Estes resultados podem contribuir para uma melhor seleção dos doentes a medicar com digoxina, otimizando a relação risco/benefício desta terapêutica. Keywords: Advanced heart failure, Digoxin, Atrial fibrillation, Prognosis, Palavras-chave: Insuficiência cardíaca avançada, Digoxina, Fibrilhação auricular, Prognóstico

FUNDAMENTO: A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome que cursa com má evolução nas formas avançadas. O bloqueio neuro-hormonal modifica essa história natural; no entanto, ele com frequência é subotimizado. OBJETIVO: Neste estudo procuramos verificar em qual percentual médicos cardiologistas habituados no tratamento da IC conseguem prescrever as doses-alvo dos medicamentos de comprovada eficácia. MÉTODOS: Foram selecionados consecutivamente 104 pacientes ambulatoriais com disfunção sistólica, todos sob tratamento estabilizado. Avaliaram-se dados demográficos e o tratamento verificando-se as doses atingidas. Os achados são apresentados em percentual e fizeram-se correlações entre as diferentes variáveis. RESULTADOS: A idade média dos pac. foi de 64,1 ± 14,2 anos, com PAS 115,4 ± 15,3 mmHg, FC de 67,8 ± 9,4 bpm, peso 76,0 ± 17,0 kg e em ritmo sinusal (90,4%). Quanto ao tratamento, 93,3% estavam recebendo um bloqueador do SRA (52,9% IECA), todos recebiam betabloqueador (BB), sendo o carvedilol o mais prescrito (92,3%). Quanto às doses: 97,1% dos que recebiam um BRA estavam com dose abaixo da ideal; os que recebiam IECA 52,7% receberam dose otimizada. Quanto ao BB, em 76,0% foi possível prescrever as doses alvos. Nesse grupo de pac. a maioria com dose alvo do BB, pode-se observar que 36,5% apresentavam frequência cardíaca igual ou maior que 70 bpm em ritmo sinusal. CONCLUSÕES: Médicos cardiologistas habituados no tratamento da IC conseguem prescrever as doses-alvo de inibidores da ECA e BB para a maioria dos pac. Mesmo recebendo as doses preconizadas, cerca de um terço dos pac. persiste com FC acima de 70 bpm e deveria ter seu tratamento otimizado. BACKGROUND: Heart failure (HF) is a syndrome that leads to poor outcome in advanced forms. The neurohormonal blockade modifies this natural history; however, it is often suboptimal. OBJECTIVE: The aim of this study is to assess at what percentage cardiologists used to treating HF can prescribe target doses of drugs of proven efficacy. METHODS: A total of 104 outpatients with systolic dysfunction were consecutively enrolled, all under stabilized treatment. Demographic and treatment data were evaluated and the doses achieved were verified. The findings are shown as percentages and correlations are made between different variables. RESULTS: The mean age of patients was 64.1 ± 14.2 years, with SBP =115.4 ± 15.3, HR = 67.8 ± 9.4 bpm, weight = 76.0 ± 17.0 kg and sinus rhythm (90.4%). As for treatment, 93.3% received a RAS blocker (ACEI 52.9%), all received beta-blockers (BB), the most often prescribed being carvedilol (92.3%). As for the doses: 97.1% of those receiving an ARB were below the optimal dose and of those who received ACEI, 52.7% received an optimized dose. As for the BB, target doses were prescribed to 76.0% of them. In this group of patients, most with BB target dose, it can be seen that 36.5% had HR > 70 bpm in sinus rhythm. CONCLUSION: Cardiologists used to treating HF can prescribe target doses of ACEI and BB to most patients. Even though they receive the recommended doses, about one third of patients persists with HR > 70 bpm and should have their treatment optimized.

PURPOSE:To assess in vitro cytotoxic activity and antiangiogenic effect, ocular and systemic disposition, and toxicity of digoxin in rabbits after intravitreal injection as a potential candidate for retinoblastoma treatment.METHODS:A panel of two retinoblastoma and three endothelial cell types were exposed to increasing concentrations of digoxin in a conventional (72-hour exposure) and metronomic (daily exposure) treatment scheme. Cytotoxicity was defined as the digoxin concentration that killed 50% of the cells (IC50) and was assessed with a vital dye in all cell types. Induction of apoptosis and cell-cycle status were evaluated by flow cytometry after both treatment schemes. Ocular and systemic disposition after intravitreal injection as well as toxicity was assessed in rabbits. Electroretinograms (ERGs) were recorded before and after digoxin doses and histopathological examinations were performed after enucleation.RESULTS:Digoxin was cytotoxic to retinoblastoma and endothelial cells under conventional and metronomic treatment. IC50 was comparable between both schedules and induced apoptosis in all cell lines. Calculated vitreous digoxin Cmax was 8.5 μg/mL and the levels remained above the IC50 for at least 24 hours after intravitreal injection. Plasma digoxin concentration was below 0.5 ng/ml. Retinal toxicity was evident after the third intravitreal dose with considerable changes in the ERG and histologic damage to the retina.CONCLUSIONS:Digoxin has antitumor activity for retinoblastoma while exerting antiangiogenic activity in vitro at similar concentrations. Metronomic treatment showed no advantage in terms of dose for cytotoxic effect. Four biweekly injections of digoxin led to local toxicity to the retina but no systemic toxicity in rabbits. Fil: Winter, Ursula Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Buitrago, Emiliano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Mena, Hebe Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina Fil: del Sole, Maria Jose. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Fisiopatología. Laboratorio de Farmacología; Argentina Fil: Laurent, Viviana Eunice. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Negrotto, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina Fil: Francis, Jasmine. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Estados Unidos Fil: Arana, Eloisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; Argentina Fil: Sgroi, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Croxatto, Juan Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación Oftalmología Argentina "J. Malbrán"; Argentina Fil: Djaballah, Hakim. Core Facility Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Estados Unidos Fil: Chantada, Guillermo Luis. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Abramson, David. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Estados Unidos Fil: Schaiquevich, Paula Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina

Digoxin is used for heart failure associated to systolic dysfunction and high ventricular rate. It has a narrow therapeutic range and intoxication may occur due to drug interactions or comorbidities. The aim of this work was to study digoxin use in a public health unit delineating the profile of patients susceptible to digitalis intoxication. Medical records belonging to patients admitted to the cardiomyopathy ward of the health unit (2009-2010) and in use of digoxin were analyzed. Among 647 patients admitted, 185 individuals using digoxin and possessed records available. The registration of plasma digoxin concentration was found in 80 records and it was out of the therapeutic range in 42 patients (52.5%). This group of individuals was constituted mainly by males patients (79%), functional class III of heart failure (65%), exhibiting renal failure (33%). The evaluated sample reflects the epidemiology of heart failure in Brazil and, although pharmacotherapy had been according to Brazilian Guidelines, apparently the monitoring was not performed as recommended. This work highlighs the necessity of plasma digoxin constant monitoring during pharmacotherapy and the development of protocols that enable a safer use, especially in male patients, functional class III and with renal dysfunction. A digoxina é usada para insuficiência cardíaca associada à disfunção sistólica e alta frequência ventricular. Possui janela terapêutica estreita, e a intoxicação pode ocorrer por interações medicamentosas ou comorbidades. O objetivo deste trabalho foi estudar o uso de digoxina em uma unidade pública de saúde, determinando o perfil de pacientes susceptíveis à intoxicação digitálica. Foram analisados dados de prontuários de pacientes internados na enfermaria de cardiomiopatia (2009-2010) em uso de digoxina. Dentre 647 indivíduos admitidos, 185 fizeram uso de digoxina e tiveram prontuário disponibilizado. A concentração plasmática de digoxina encontrava-se registrada em 80 prontuários, e estando fora da janela terapêutica em 42 pacientes (52,50%). Este grupo de indivíduos foi constituído principalmente por pacientes do sexo masculino (79%), em classe funcional III de insuficiência cardíaca (65%), apresentando insuficiência renal (33%). A amostra analisada refletiu a epidemiologia da insuficiência cardíaca no Brasil e, embora a farmacoterapia tenha se dado de acordo com as Diretrizes Brasileiras, o monitoramento aparentemente não foi realizado como sugerido. Este trabalho ratifica a necessidade de monitoramento constante da concentração plasmática do digitálico durante a farmacoterapia e o desenvolvimento de protocolos que permitam utilização mais segura principalmente em pacientes do sexo masculino, em classe funcional III e com disfunção renal.

Objetivo: Determinar teóricamente el margen terapéutico y experimentalmente, los parámetros de la equivalencia biofarmacéutica de dos lotes de tabletas de multifuentes de digoxina de 0,25 mg. Material y Métodos: Se estudiaron dos lotes, cada una de 200 tabletas de multifuentes de digoxina de 0,25 mg, asignándoles el código de multifuente TDH025lote 105031 y TDF025 lote 10940431. El margen terapéutico teórico se determinó mediante la fórmula farmacocinética VT = Fracción α/ Fracción α predicha x concentración usual; luego, por diferencia de la CmE y CME se obtuvo el margen terapéutico. El Método analítico utilizado para la cuantificación del principio activo, fue el descrito en la Farmacopea Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS); la prueba de desgaste por rozamiento y el grado de dureza, se determinó de acuerdo a la USP. Resultados: el margen terapéutico fue 1,2 ng/ml; los parámetros de la equivalencia biofarmacéutica: porcentajes de principio activo de los dos lotes de medicamentos multifuentes se encontraron dentro del rango de aceptación (90-110%) propuestos por la USP y la OMS: El desgaste por rozamiento del TDH025 presentó un 0,55% y el TDF025 tuvo un 0,56%, ambos valores estuvieron por debajo del 1% (valor aceptable) y la dureza indicó un soporte de choque mecánico aceptable. Las 06 tabletas se desintegraron completamente, al pasar por un tamiz Nº 10 (1700 μM), en un medio de disolución simulado de pH gástrico e intestinal en un tiempo menor de 5 minutos. Conclusión: Se demostró la equivalencia biofarmacéutica de los medicamentos multifuentes de digoxina de 0,25 mg TDH025 lote 105031 y del TDF025 lote 10940431, de acuerdo al criterio de aceptación de la USP y OMS, el principio activo (digoxina) cuantificado en cada lote estuvo dentro del rango de 90-110%; los parámetros de desgaste por rozamiento y la dureza, indicaron una adecuada estabilidad en su tiempo de vida útil. Objective: To determine the therapeutic safety theoretically and experimentally, the biopharmaceutical equivalence parameters of two batches of multisource Digoxin tablets of 0.25mg. Material and Methods: Two batches, each of 200 tablets multisource digoxin 0.25 mg were studied, assigning code multisource TDH025 Lot 105031 and TDF025 Lot 10940431. The therapeutic range was determined by theoretical formula VT = αFraction pharmacokinetics / αpredicted fraction by usual concentration x, then by the difference CmE and CME, the therapeutic range was obtained. The analytical method used for quantification of the active ingredient, was described in The International Pharmacopoeia of the World Health Organization (WHO); while the fretting test and the hardness was determined according to the USP. Results: The therapeutic index is 1.2 ng/ml; and evaluation of the parameters of the biopharmaceutical equivalence percentages of active ingredient of the two lots of multisource drugs are within the acceptance range (90-110%) given in the USP and WHO. The fretting of TDH025 fretting batch 105031 was 0.55% and TDF025 was 0.56%, both values are below 1% which is acceptable value; and hardness indicates an acceptable mechanical shock endurance. The 06 tablets were completely disintegrated, passing through a No. 10 (1700 uM) sieve, in a dissolution medium simulating gastric and intestinal pH in less than 5 min. Conclusion: Biopharmaceutical equivalence of multisource drugs digoxin 0.25 mg TDH025 TDF025 batch batch 105031 and 10940431 was demonstrated according to the acceptance criteria of the WHO and USP, the active ingredient (digoxin) quantified in each batch were within the range of 90-110%; attrition and hardness parameters indicate adequate stability in their lifetime.

Digitalis purpurea L. es una de las principales fuentes de cardenólidos tales como digoxina y digitoxina. Estos fármacos son ampliamente usados en la disfunción cardíaca y para regular las arritmias del corazón. El presente trabajo se realizó con el objetivo de estudiar el efecto de tres elicitores en el cultivo de brotes de Digitalis purpurea var. Roter Berggold para incrementar la producción in vitro de cardenólidos. La elicitación es una estrategia para incrementar la producción de biomasa y metabolitos secundarios en el cultivo in vitro. Los elicitores evaluados fueron ChitoPlant (0,001; 0,01; 0,1 g.L-1); SilioPlant (0,01; 0,1; 1,0 g.L-1) y Jasmonato de metilo (60, 80 y 100 µM), descritos por primera vez para el incremento de cardenólidos. Se demostró que la elicitación es una estrategia viable para el incremento de cardenólidos en brotes de D. purpurea. El ChitoPlant®, redujo la altura sin afectación en el resto de las variables morfológicas evaluadas. Además indujo un incremento significativo en el contenido de cardenólidos. El SilioPlant® (0,01 g.L-1) no provocó afectaciones en la biomasa e incrementó significativamente la síntesis de cardenólidos en los brotes en 3,6 y 6,9 veces el contenido de digoxina y digitoxina respectivamente. La elicitación con el jasmonato de metilo provocó una reducción de la biomasa. Los contenidos de digoxina y digitoxina se incrementaron ligera y significativamente con 80 y 100 µM de jasmonato de metilo respectivamente. El mejor resultado integral se obtuvo con 0,01 g.L-1 de SilioPlant, el cual indujo la mayor producción neta de cardenólidos por frasco de cultivo (4,72 µg digoxina y 88,27 µg digitoxina). Digitalis purpurea L. is one of the main sources of cardenolides such as digitoxin and digoxin. These drugs are widely used to strengthen cardiac diffusion and to regulate heart rhythm. The aim of this study was to evaluate the influence of three elicitors on shoots of Digitalis purpurea var. Roter Berggold in semisolid media in order to increase cardenolides biosynthesis. Elicitation is a strategy to increase biomass and secondary metabolites production on in vitro cultures. The elicitors evaluated were ChitoPlant (0,001; 0,01; 0,1 g.L-1); SilioPlant (0,01; 0,1; 1,0 g.L-1) and Methyl jasmonate (60, 80, 100 µM), which are reported here to induce cardenolide production for first time. Elicitation resulted an effective strategy to increase cardenolide production on D. purpurea shoot cultures. ChitoPlant induced a decrease in shoots length, but had no effect on the rest of morphological parameters evaluated. As well, ChitoPlant increased cardenolide content. SilioPlant (0,01 g.L-1) did not affect biomass production and at the same time, increased in 3,6-fold and 6,9-fold digoxin and digitoxin content respectively. Elicitation with Methyl jasmonate resulted in decreased biomass production. Digoxin and digitoxin content was slight and significantly increased by Methyl jasmonate 80 and 100 µM respectively. The best integral result was reached with 0,01 g.L-1 of SilioPlant, which induced the highest net yields per culture flask (4,72 µg of digoxin and 88,27 µg of digitoxin).

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Titulo en ingles: Stimulation of cardenolides production in Digitalis purpurea L. shoot cultures by elicitors addition Titulo corto: Elicitores en la produccion de cardenolidos Resumen: Digitalis purpurea L. es una de las principales fuentes de cardenolidos tales como digoxina y digitoxina. Estos farmacos son ampliamente usados en la disfuncion cardiaca y para regular las arritmias del corazon. El presente trabajo se realizo con el objetivo de estudiar el efecto de tres elicitores en el cultivo de brotes de Digitalis purpurea var. Roter Berggold para incrementar la produccion in vitro de cardenolidos. La elicitacion es una estrategia para incrementar la produccion de biomasa y metabolitos secundarios en el cultivo in vitro . Los elicitores evaluados fueron ChitoPlant (0,001; 0,01; 0,1 g.L -1 ); SilioPlant (0,01; 0,1; 1,0 g.L -1 ) y Jasmonato de metilo (60, 80 y 100 µM), descritos por primera vez para el incremento de cardenolidos. Se demostro que la elicitacion es una estrategia viable para el incremento de cardenolidos en brotes de D. purpurea . El ChitoPlant ® , redujo la altura sin afectacion en el resto de las variables morfologicas evaluadas. Ademas indujo un incremento significativo en el contenido de cardenolidos. El SilioPlant ® (0,01 g.L -1 ) no provoco afectaciones en la biomasa e incremento significativamente la sintesis de cardenolidos en los brotes en 3,6 y 6,9 veces el contenido de digoxina y digitoxina respectivamente. La elicitacion con el jasmonato de metilo provoco una reduccion de la biomasa. Los contenidos de digoxina y digitoxina se incrementaron ligera y significativamente con 80 y 100 µM de jasmonato de metilo respectivamente. El mejor resultado integral se obtuvo con 0,01 g.L -1 de SilioPlant, el cual indujo la mayor produccion neta de cardenolidos por frasco de cultivo (4,72 µg digoxina y 88,27 µg digitoxina). Palabras clave : chitoplant, digitoxina, digoxina, jasmonato de metilo, silioplant Abstract: Digitalis purpurea L. is one of the main sources of cardenolides such as digitoxin and digoxin. These drugs are widely used to strengthen cardiac dysfunction and to regulate heart rhythm. The aim of this study was to evaluate the influence of three elicitors on shoots of Digitalis purpurea var. Roter Berggold in semisolid media in order to increase cardenolides biosynthesis. Elicitation is a strategy to increase biomass and secondary metabolites production on in vitro cultures. The elicitors evaluated were ChitoPlant (0,001; 0,01; 0,1 g.L -1 ); SilioPlant (0,01; 0,1; 1,0 g.L -1 ) and Methyl jasmonate (60, 80, 100 µM), which are reported here for the first time to induce cardenolide production. Elicitation is an effective strategy to increase cardenolide production on D. purpurea shoot cultures. ChitoPlant induced a decrease in shoots length, but had no effect on the rest of morphological parameters evaluated. As well, ChitoPlant increased cardenolide content. SilioPlant (0,01 g.L -1 ) did not affect biomass production and at the same time, increased in 3,6-fold and 6,9-fold digoxin and digitoxin content respectively. Elicitation with Methyl jasmonate resulted in decreased biomass production. Digoxin and digitoxin content was slight and significantly increased by Methyl jasmonate 80 and 100 µM respectively. The best integral result was reached with 0,01 g.L -1 of SilioPlant, which induced the highest net yields per culture flask (4,72 µg of digoxin and 88,27 µg of digitoxin). Key words : chitoplant, digitoxin, digoxin, methyl jasmonate, silioplant.

Objetivo: Comparar las dos técnicas analíticas más utilizadas en la determinación de la digoxinemia y verificar cuál de ellas atiende mejor las necesidades de la rutina de seguimiento clínico de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Métodos: En este trabajo fue investigado el perfil clínico y de laboratorio de 15 pacientes con insuficiencia cardiaca los cuales fueron atendidos en el Ambulatorio para pacientes con Insuficiencia Cardiaca del Hospital das Clínicas de la Universidad Federal de Goiás, Brasil. Las muestras de sangre de los pacientes fueron recogidas y analizadas por Inmunoensayo y Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia acoplada a Espectrometría de Masas (LC-MS/MS). Resultados: Los resultados del test "t" de Student (p = 0,05) mostraron que hubo diferencia significativa entre los dos métodos analíticos. Las concentraciones determinadas por inmunoensayo fueron mayores que las concentraciones determinadas por LC-MS/MS, ya que ese método analiza la digoxina y también sus metabolitos y substancias endógenas, mientras que el LC-MS/MS analiza solamente la molécula de digoxina. Por otro lado, ninguno de los pacientes, presentó datos clínicos relevantes sugestivos de intoxicación digitálica, a pesar de que varios fármacos con potencial de interacción estuvieron asociados al tratamiento. Conclusiones: A partir de los resultados obtenidos puede concluirse que el método por LC-MS/MS se mostró más selectivo y específico, siendo una opción para la monitorización terapéutica de la digoxina, desde que se obtengan valores de referencia para la digoxinemia por LC-MS/MS.

Los glicósidos cardiotónicos representan la combinación de una aglicona o genina con 3 moléculas de monosacáridos. Su actividad farmacológica reside en la aglicona, pero son sus unidades monoméricas (moléculas de glucosa) las que rigen la absorción, la penetrabilidad en la membrana celular, la persistencia de la acción cardíaca y la potencia del glicósido resultante. Se reporta el desarrollo del proceso tecnológico de la digoxina inyectable, para el tratamiento de insuficiencias cardíacas y arritmias supraventriculares, cuyos resultados han sido favorables y verificados por los requerimientos que establece la USP 23. Se comprobó por medio de los estudios de estabilidad que el producto tiene un tiempo de vida útil de 2 años, almacenado a temperatura ambiente. Se demostró que la toxicidad del glicósido en roedores (ratones) albinos hembras resultó estar en el entorno de 3,61-4,26 mg/kg de peso corporal.Cardiotonic glycosides represent the combination of one aglycone or genin and three monosaccharide molecules. Their pharmacological activity lies in aglycone but its monomeric units (glucose molecules)are the ones that regulate absorption, permeability of cell membrane, persistence of cardiac action and the potency of resulting glycoside. This paper reports on the development of the technological process of injectable digoxin for the treatment of heart failures and supraventricular arrithmias; the results achieved so far have been satisfactory and verified by the requirements set in USP 23. Through the stability studies it was proved that the product has a 2-year useful lifetime stored at room temperature. It was also demonstrated that toxicity of glycosides in female albino rodents ranged 3.61 to 4.26 mg per kg of body weight.

Objetivo: Comparar las dos técnicas analíticas más utilizadas en la determinación de la digoxinemia y verificar cuál de ellas atiende mejor las necesidades de la rutina de seguimiento clínico de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Métodos: En este trabajo fue investigado el perfil clínico y de laboratorio de 15 pacientes con insuficiencia cardiaca los cuales fueron atendidos en el Ambulatorio para pacientes con Insuficiencia Cardiaca del Hospital das Clínicas de la Universidad Federal de Goiás, Brasil. Las muestras de sangre de los pacientes fueron recogidas y analizadas por Inmunoensayo y Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia acoplada a Espectrometría de Masas (LC-MS/MS). Resultados: Los resultados del test "t" de Student (p = 0,05) mostraron que hubo diferencia significativa entre los dos métodos analíticos. Las concentraciones determinadas por inmunoensayo fueron mayores que las concentraciones determinadas por LC-MS/MS, ya que ese método analiza la digoxina y también sus metabolitos y substancias endógenas, mientras que el LC-MS/MS analiza solamente la molécula de digoxina. Por otro lado, ninguno de los pacientes, presentó datos clínicos relevantes sugestivos de intoxicación digitálica, a pesar de que varios fármacos con potencial de interacción estuvieron asociados al tratamiento. Conclusiones: A partir de los resultados obtenidos puede concluirse que el método por LC-MS/MS se mostró más selectivo y específico, siendo una opción para la monitorización terapéutica de la digoxina, desde que se obtengan valores de referencia para la digoxinemia por LC-MS/MS. Objective: To compare two analytical techniques used in the determination of plasma digoxin (LC-MS/MS and immunoassay) and to verify which one better answer the need of the clinical monitoring routine of patients with cardiac heart failure. Method: The clinical findings in 15 cardiac heart failure (CHF) outpatients of the Cardiac Heart Service of the Goias Federal University Clinical Hospital were investigated. Blood samples of the patients were collected and analysed by Immunoassay and by Liquid Chromatography coupled to Mass Spectrometry (LC-MS/MS). Results: The results of the statistic test (Student p = 0,05) showed a significant difference between the analytical methods: immunoassay concentrations were higher than the concentrations determined by LCMS/MS. The explanation may be because immunoassay method measures digoxin plus other metabolites and endogenous substances, while the LC-MS/MS method measures only the digoxin molecule. None of the patients, showed relevant clinical data suggestive of digitalis intoxication, even several drugs with potential interaction were associated with treatment. Conclusion: It was concluded, therefore, that LC-MS/MS me thod is safer, more selective and specific than immunoassay, being an option for therapeutic drug monitoring of digoxin, since the reference values would be obtain for digoxinemia by LC-MS/MS.

El objetivo del presente trabajo es determinar las posibles interacciones medicamentosas que generen problemas relacionados con medicamentos de seguridad, necesidad o efectividad, mediante la búsqueda activa en bases de datos de pacientes afiliados al Sistema General de Seguridad Social en Salud.

Objetivos: determinar las posibles interacciones medicamentosas que generen problemas relacionados con medicamentos de seguridad, necesidad o efectividad, mediante la búsqueda activa en bases de datos de pacientes afiliados al Sistema General de Seguridad Social en Salud. Métodos: a partir de las bases de datos de dispensación de medicamentos de Audifarma S.A, a unos 3,7 millones de usuarios del país, se hizo una revisión sistemática de estadísticas de una serie de medicamentos identificados por presentar interacciones. Resultados: del total de pacientes que tomaban omeprazol se encontró que 12,3 % recibían concomitantemente hidróxido de magnesio mas aluminio; 1,7% recibían ranitidina; 1,0% sucralfato, además 0,3% tomaban simultáneamente omeprazol + sucralfato + hidróxido de magnesio y aluminio y 0,4% omeprazol + ranitidina + hidróxido de magnesio y aluminio, que no potencian el efecto antiulceroso o pueden antagonizar sus acciones. También se halló que el 0,2% de pacientes que tomaban verapamilo recibían al mismo tiempo digoxina o metil digoxina con riesgo de aumentar la toxicidad y antagonizar el efecto inotrópico. Todos los casos fueron notificados a los responsables de su atención sanitaria. Discusión: interacciones medicamentosas representan un riesgo potencial, el cual debe ser tenido en cuenta por los médicos prescriptores. La fármacovigilancia permite optimizar recursos y prevenir eventos adversos que puedan potencialmente causar morbilidad o letalidad. Se recomienda considerar la búsqueda en bases de datos para reforzar los programas de vigilancia de uso de medicamentos en el país. Objectives: to determine the possible medication interactions that generate problems related to safety medications, needs or effectiveness, throughout the active search in data bases of patients affiliated to the General Health System of Social Security. Methods: based on the data base from Audifarma S.A. in regards to the distribution of medications to 3.7 million of users in the country, a systematic review of the statistics of a series of drugs identified for presenting interactions. Results: out of the total of patients that were taking omeprazol, it was found that 12.3% at the same time received magnesium hydroxide plus aluminum; 1.7% received ranitidine; 1.0% sucralfate, and also 0.3% were at the same time taking omeprazol + sucralfate+magnesium hydroxide and aluminum and 0.4% omeprazol + ranitidine+magnesium hydroxide and aluminum, which do not maximize the anti ulcerous effect or may antagonize its actions. It was also found that 0.2% of the patients was taking verapamil and at the same time received digoxin or methyl digoxin with the risk of increasing the toxicity and antagonizing its inotropic effect. All these cases were notified to those responsible for their sanitary attention. Discussion: medication interactions represent a potential risk, which has to be considered by the prescribing doctors. Drug surveillance allows the optimization of resources and the prevention of adverse events which may potentially cause mortality or be lethal. It is recommended that data bases be searched in order to reinforce the surveillance programs in relation to the use of medicines in the country. Objetivos: determinar as possíveis interações medicamentosas que gerem problemas relacionados com medicamentos de segurança, necessidade ou efetividade, mediante a busca ativa em bases de dados de pacientes afiliados ao Sistema Geral de Seguridade Social em Saúde. Métodos: a partir das bases de dados da dispensa de medicamentos de Audifarma S.A, a 3,7 milhões de usuários do país, se fez uma revisão sistemática de estatísticas de uma série de medicamentos identificados por apresentar interações. Resultados: do total de pacientes que tomavam omeprazol se encontrou que 12,3 % recebiam concomitantemente hidróxido de magnésio mais alumínio; 1,7% recebiam ranitidina; 1,0% sucralfato, e 0,3 % tomavam simultaneamente omeprazol + sucralfato + hidróxido de magnésio e alumínio; 0,4% omeprazol + ranitidina + hidróxido de magnésio e alumínio, que não potenciam o efeito anti-ulceroso ou podem antagonizar suas ações. Também se achou que 0,2% de pacientes que tomavam verapamilo recebiam ao mesmo tempo digoxina ou metil-digoxina com risco de aumentar a toxicidade e antagonizar o efeito inotrópico. Todos os casos foram notificados aos responsáveis de sua atenção sanitária. Discussão: interações medicamentosas representam um risco potencial, que deve ser levado em conta pelos médicos que prescrevem. A fármaco vigilância permite otimizar recursos e prevenir eventos adversos que possam potencialmente causar morbilidade ou letalidade. Se recomenda considerar a busca em bases de dados para reforçar os programas de vigilância de uso de medicamentos no país.

INTRODUCTION: The purpose of this study was to determine digoxin serum concentrations in patients with Chagas' cardiomyopathy with chronic heart failure, because little is known concerning this laboratory test in patients with this condition. METHODS: This study focuses on 29 (29%) out of 101 patients with chronic heart failure secondary to Chagas' cardiomyopathy receiving digoxin therapy. Digoxin was measured by the immune-enzymatic method. RESULTS: New York Heart Association Functional Class III/IV was noted in 13 (45%) patients. The mean potassium serum level was 4.3± 0.5mEq/L, mean creatinine serum levels 1.4± 0.3dg/100ml, and left ventricular ejection fraction 34.7± 13.8%. The median digoxin serum level was 1.27 (0.55; 1.79)ng/ml. Sixteen (55%) patients had digoxin serum levels higher than 1.0ng/ml. Abnormal digoxin serum levels were verified in 13 (45%) patients. Digoxin serum levels correlated moderately with creatinine serum levels (r = 0.39; p< 0.03) and negatively with sodium serum levels (r= -0.38; p= 0.03). CONCLUSIONS: Digoxin serum concentration should be measured in patients with Chagas' cardiomyopathy with chronic heart failure receiving digoxin therapy due to the potential for digoxin toxicity. INTRODUÇÃO: O propósito deste trabalho foi o de determinar a concentração sérica de digoxina em pacientes com insuficiência cardíaca crônica secundária à cardiomiopatia da doença de Chagas porque pouco se conhece sobre os níveis séricos desse fármaco em pacientes com tal condição clínica. MÉTODOS: Foram recrutados 29 (29%) de 101 pacientes com insuficiência cardíaca crônica secundária à cardiomiopatia da doença de Chagas, os quais estavam sendo tratados com digoxina. Essa droga foi medida no soro desses pacientes pelo método imunoenzimático. RESULTADOS: Treze (45%) pacientes estavam no grau III/ IV da Sociedade Nova-Iorquina de Cardiologia. Os níveis séricos de potássio médio foram 4,3± 0,5 mEq/L, a creatinina sérica média 1,4± 0,3dg/100ml, e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo 34.7± 13. 8%. Os níveis séricos médios de digoxina foram 1,27 (0,55; 1,79)ng/ml. Dezesseis (55%) pacientes apresentaram níveis séricos de digoxina > 1,0ng/ml. Níveis séricos anormais de digoxina foram observados em 13 (45%) pacientes. Os níveis séricos de digoxina correlacionaram moderadamente com os de creatinina (r= 0,39; p< 0,03) e negativamente com os de sodium (r= -0,38; p= 0,03). CONCLUSÕES: Os níveis séricos de digoxina devem ser medidos em pacientes com insuficiência cardíaca crônica secundária à cardiomiopatia da doença de Chagas por causa do potencial para ocorrer toxicidade pela digoxina.

Depois da divulgação de que não houve significância estatística na mortalidade geral do estudo DIG, a indicação dos digitálicos nos esquemas de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) reduziu drasticamente. Estudos post hoc, que reavaliaram os dados do DIG, indicaram que um aspecto não considerado neste ensaio multicêntrico exerce influência decisiva no prognóstico dos pacientes: a concentração sérica da digoxina. Em relação àqueles que receberam placebo, a mortalidade geral e a hospitalização foram reduzidas em pacientes com concentração de digoxina inferior a 0,9 ng/ml. No primeiro trabalho que avaliou a influência dos digitálicos em modelo experimental de ICC, verificamos em nosso laboratório que ratas com síndrome congestiva secundária a infarto do miocárdio têm a sobrevida prolongada sob tratamento com digitoxina. As informações atuais recomendam que os méritos dos digitálicos continuem a ser analisados para estabelecer adequadamente sua importância no tratamento da ICC. After the report that there was no statistical significance in the general mortality of the DIG study, the indication of digoxin in the treatment regimens for congestive heart failure (CHF) drastically decreased. Post hoc studies that reassessed the DIG study data, indicated that an aspect that was not considered in this multicenter study has a critical influence on the prognosis of patients: the serum levels of digoxin. Regarding those that received a placebo, the general mortality and hospitalization were decreased in patients with a digoxin level < 0.9 ng/ml. At the first study that assessed the influence of digitalis in an experimental model of CHF, we verified in our lab that female rats with congestive syndrome secondary to myocardial infarction have a prolonged survival when undergoing treatment with digitoxin. The current information recommends that the merits of digoxin continue to be analyzed in order to adequately establish its importance in the treatment of CHF. Después de la divulgación de que no hubo significancia estadística en la mortalidad general del estudio DIG, la indicación de los digitálicos en los esquemas de tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se redujo drásticamente. Estudios post hoc, que reevaluaron los datos del DIG, indicaron que un aspecto no considerado en este ensayo multicéntrico ejerce influencia decisiva en el pronóstico de los pacientes: la concentración sérica de la digoxina. En relación a aquellos que recibieron placebo, la mortalidad general y la hospitalización fueron reducidas en pacientes con concentración de digoxina inferior a 0,9 ng/ml. En el primer trabajo que evaluó la influencia de los digitálicos en modelo experimental de ICC, verificamos en nuestro laboratorio que ratas con síndrome congestivo secundario a infarto de miocardio tienen la sobrevida prolongada bajo tratamiento con digitoxina. Las informaciones actuales recomiendan que los méritos de los digitálicos continúen a ser analizados para establecer adecuadamente su importancia en el tratamiento de la ICC.

Calcium channel blockers, β adrenergic receptor blockers and Na/K ATPase inhibitors are widely used drugs, mainly for cardiovascular diseases. Their pharmacological targets are not restricted to the cardivascular tissue, nociceptive system structures also express similar targets, which strongly suggests a direct effect on pain sensation. To evaluate the pain intensity changes in outpatient groups, who receive these drugs as a therapy, a cross-sectional sampled, randomized patient groups receiving the calcium channel blocker amlodipine for blood hypertension (n=45), β adrenergic receptor blockers (propranolol, atenolol or pindolol; n=40) for blood hypertension, or digoxin (n=40) for heart failure, were compared to an aparently healthy volunteers control group (n=60). A calibrated noxious pressure of 890 g/mm² was applied for 5 seconds on the patient’s sternum. Subjective pain intensity was reported by the visual analog scale (VAS, 0 to 10). Pain modulation system was evaluated by the application of a second stimulus with a 5 minutes delay. The analgesic effect of the β blockers group (propanolol, atenolol, pindolol) was dosage-dependant (-36.8%; P=0.0000003), without differences among them. The calcium channel blocker amlodipine showed lower pain scores (-50.6%; P=0.0000003) than β-receptor blockers (P=0.0000003). Digoxin presented the highest pain scores (+56.5%; P=0.0000003). All pain scores for the second stimulus were lower than the first stimulus and were differentially affected by β-blockers (atenolol, pindolol and propanolol) and calcium channel blocker (amlodipine), but not by digoxin. These results suggest the influence of widely clinically used cardiovascular drugs on nociception. Los bloqueadores de los canales de calcio, los bloqueadores de los receptores β adrenérgicos y los inhibidores de la ATPasa Na/K son medicamentos ampliamente usados en enfermedades cardiovasculares. Sus blancos farmacológicos no se restringen al tejido cardiovascular, el sistema nervioso nociceptivo expresa blancos similares, lo que sugiere fuertemente un efecto directo en la sensación del dolor. El objetivo del presente estudio fue evaluar los cambios en la intensidad del dolor en grupos de pacientes ambulatorios que reciban estos medicamentos como terapia. Grupos aleatorios de pacientes que reciben el bloqueador de canales de calcio amlodipina contra la hipertensión arterial (n=45), bloqueadores de receptores β adrenérgicos (propranolol, atenolol or pindolol; n=40) contra la hipertensión arterial o digoxina (n=40) por insuficiencia cardíaca fueron comparados con un grupo control de voluntarios aparentemente sanos (n=60). A todos los grupos se les aplicó una presión nociva calibrada de 890 g/mm² durante 5 segundos sobre el esternón. El paciente reportó la intensidad subjetiva del dolor mediante la escala visual análoga (VAS). El sistema de modulación descendente del dolor fue evaluado mediante la aplicación del mismo estímulo 5 minutos después del primero. Se determinó un efecto analgésico en el grupo de β bloqueantes (propanolol, atenolol, pindolol) dosis dependiente (-36,8%; P=0,0000003) sin mostrar diferencias entre ellos. El bloqueador de canales de calcio amlodipina mostró un efecto analgésico (-50,6%; P=0,0000003) que fue mayor que el de los β bloqueantes (P=0,0000003). El grupo con digoxina expresó un efecto hiperalgésico (+56,5%; P=0,0000003). Todos los valores de dolor para el segundo estímulo fueron menores que para el primero y fueron diferencialmente afectados por los β bloqueantes (atenolol, pindolol and propanolol) y por la amlodipina pero no por la digoxina. Estos resultados claramente sugieren la intensa influencia en la nocicepción de los ampliamente usados medicamentos cardiovasculares.

Investigou-se o perfil clínico, laboratorial e as concentrações de digoxina plasmática em 15 pacientes com insuficiência cardíaca (IC) atendidos no Ambulatório de Insuficiência Cardíaca do HC-UFG. Objetivou-se estudar o perfil de concentrações plasmáticas de digoxina em pacientes com IC, utilizando dois métodos analíticos, e descrever a digoxinemia considerando os dados clínicos, laboratoriais, hábitos, IMC e consumo de medicamentos. A metodologia utilizada consistiu de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a espectrometria de massas (LC/MS/MS) e Imunoensaio, aplicação de questionário e consulta a prontuários. Como resultados, observou-se: 87% dos pacientes maiores que 46 anos de idade (33% acima de 61), a maioria masculina, a IC de origem chagásica apresentou maior ocorrência, seguida da hipertensiva e idiopática (59%); IC classe funcional II (53,33%); hipertensão e diabetes destacaram-se como co-morbidades (26,67% e 20%); tabagismo, sobrepeso e obesidade grau I apresentaram baixa ocorrência. Nenhum dos pacientes apresentou dados clínicos relevantes sugestivos de intoxicação digitálica. Não houve alterações em exames bioquímicos e hematológicos. A fração de ejeção média foi 41,7 ± 9%, portanto nenhum paciente apresentou FE como preditor de mau prognóstico. Vários fármacos com potencial de interação estiveram associados ao tratamento, aparentemente sem alterações. Houve diferença significativa (P < 0,05, ANOVA, Teste de Tukey) entre os métodos analíticos. No método de imunoensaio, todos os pacientes estavam dentro da faixa terapêutica (0,5-2,0 ng/mL), enquanto que pelo método LC-MS/MS, 8 pacientes estariam em sub-dosagens. Entretanto, nenhum paciente apresentou sinais ou sintomas de intoxicação ou de ineficácia da digoxina, demonstrando variabilidade biológica. Os dois métodos são úteis, desde que haja uma correlação com o estado clínico e laboratorial dos pacientes. It was investigated the clinical, lab and plasma digoxin concentration profiles in 15 cardiac heart failure (CHF) outpatients of the Cardiac Heart Service of the Goias Federal University Clinical Hospital. It was aimed to know plasma digoxin concentration profile in 15 cardiac heart failure (CHF) outpatients by two analytical methods, taking account clinical, laboratorial, habits, anthropometric data and drug usage. Digoxin dosage was developed by LC/MS/MS and immunoassay methods; questionnaire and consults handbooks were performed. Results and Conclusions: 87% of the patients who over 46 years of age (33% above 61), the masculine majority; the IC of Chagas disease origin presented greater occurrence, followed of the hipertensive and idiopatic (59%); IC functional classroom II (53.33%); hypertension and diabetes had been distinguished as co-morbidities (26.67% and 20%); tobaccoism, overweight and obesity degree I had presented low occurrence. No patients presented relevant clinical data suggestive of digitalis intoxication. No observed changes in biochemical and hematological exams. The ejection fractions were good by means 41.7 ± 9%. Some drugs with interaction potential had been associated to the treatment, apparently without alterations. Statistical significative difference between both methods was observed (P < 0.05, ANOVA, Tukey Test). In the immunoassay method, all the patients were inside of the therapeutical range (0, 5-2, 0 ng/mL), whereas for the LC-MS/MS method, 8 patients they would be in subtherapeutical concentrations. However, no patient presented signals or symptoms of poisoning or inefficacy of the digoxin, demonstrating biological variability. The two methods are useful, since that it has a correlation with the clinical and laboratorial state of the patients.

Objetivos: Detectar el porcentaje de pacientes con niveles inapropiados de digoxina en una amplia muestra y la posible influencia de la edad (mayores o menores de 65 años), y el sexo. Pacientes y método: Para ello hicimos un estudio retrospectivo sobre las concentraciones de digoxina en sangre de pacientes adultos con insuficiencia cardíaca congestiva y/o fibrilación auricular procedentes del Hospital Universitario San Cecilio entre los años 1992-2002. El análisis estadístico consistió en un análisis descriptivo saeguido de un test de la chi cuadrado para el cálculo de las diferencias entre las distintas variables. Resultados: Sobre un total de 5.623 determinaciones analíticas y 2.849 pacientes se detectó un 55,4% de pacientes con niveles de digoxina en sangre inapropiados. Los niveles inapropiados de digoxina fueron significativamente mayores en el grupo de mujeres frente a los varones (p < 0,001). Un 23% de pacientes tuvieron niveles elevados de digoxina en sangre (2 o más ng/ml) y un 16% con niveles muy bajos (0,5 ng/ml o menos). El promedio de determinaciones analíticas de digoxina en sangre por paciente fue de dos a lo largo del período estudiado. Conclusiones: Las mujeres y los ancianos tuvieron mayores porcentajes de concentraciones inapropiadas de digoxina en sangre, siendo las mujeres más proclives a tener tasas inapropiadas y elevadas. La monitorización terapéutica de digoxina en sangre no se utiliza todo lo frecuentemente que se debiera, llevando implícito un mal control del paciente digitalizado. Resaltamos el interés de este tipo de estudios. Objetives: Digoxin is used to treat congestive heart failure and atrial fibrillation. Blood levels need to be monitored to optimize therapeutic performance, detect noncompliance and reduce toxicity. The aim of this study was to evaluate the use of digoxin by measuring blood levels of this drug. The influence of sex and age were also considered. Patients and method: A retrospective study reviewed determinations of blood digoxin concentration in hospiatalized and ambulatory patients with congestive heart failure, atrial fibrillation, or both, seen at the University of Granada Teaching Hospital (Spain) from 1992 to 2002. A chi square test was applied to results. Results: A total of 5,623 laboratory tests for digoxin were done for 2,846 adult patients. Patients whose medical record was incomplete were excluded, and the final sample consisted of 2,629 patients. The 55.4% had inappropriate blood levels of digoxin. Inappropriate concentrations to digoxin were significantly higher in women (p < 0.001). The porcentage of patients with high levels of the drug was significantly greater among men (p < 0.001). Very low concentrations (< 0.5 ng/ml) were found in 16% of the patients, with no significant difference between sexes. Conclusions: We detect a large percentage of older patients with inappropriate levels of digoxin in blood. Women were more likely than men to have high levels to digoxin in blood. There is evidence that therapeutic monitoring of blood levels of digoxin is not done as often as is advisable; this has implications for the care of patients being treated with this drug.

Objetives: Digoxin is used to treat congestive heart failure and atrial fibrillation. Blood levels need to be monitored to optimize therapeutic performance, detect noncompliance and reduce toxicity. The aim of this study was to evaluate the use of digoxin by measuring blood levels of this drug. The influence of sex and age were also considered. Patients and method: A retrospective study reviewed determinations of blood digoxin concentration in hospiatalized and ambulatory patients with congestive heart failure, atrial fibrillation, or both, seen at the University of Granada Teaching Hospital (Spain) from 1992 to 2002. A chi square test was applied to results. Results: A total of 5,623 laboratory tests for digoxin were done for 2,846 adult patients. Patients whose medical record was incomplete were excluded, and the final sample consisted of 2,629 patients. The 55.4% had inappropriate blood levels of digoxin. Inappropriate concentrations to digoxin were significantly higher in women (p < 0.001). The porcentage of patients with high levels of the drug was significantly greater among men (p < 0.001). Very low concentrations (< 0.5 ng/ml) were found in 16% of the patients, with no significant difference between sexes. Conclusions: We detect a large percentage of older patients with inappropriate levels of digoxin in blood. Women were more likely than men to have high levels to digoxin in blood. There is evidence that therapeutic monitoring of blood levels of digoxin is not done as often as is advisable; this has implications for the care of patients being treated with this drug.