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18 results on '"Edwin Fouché"'

1. Anxiety is a potential effect modifier of the association between red and processed meat consumption and cancer risk: findings from the NutriNet-Santé cohort

Author

Vassilia Theodorou, Mélanie Deschasaux, Paule Latino-Martel, Bernard Srour, Valentina A. Andreeva, Eloi Chazelas, Marie Beslay, Françoise Guéraud, Serge Hercberg, Fabrice Pierre, Edwin Fouché, Nathalie Naud, Sandrine Péneau, Mathilde Touvier, Charlotte Debras, Valerie Bacquie, ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Equipe 3: EREN- Equipe de Recherche en Epidémiologie Nutritionnelle (CRESS - U1153), Université Sorbonne Paris Nord-Centre de Recherche Épidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité (CRESS (U1153 / UMR_A_1125 / UMR_S_1153)), Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM)-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Conservatoire National des Arts et Métiers [CNAM] (CNAM)-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Prévention et promotion de la cancérogénèse par les aliments (ToxAlim-PPCA), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Hôpital Avicenne [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Neuro-Gastroentérologie & Nutrition (ToxAlim-NGN), and This research was supported by the regular financial support of INRAE. The NutriNet-Sante study was supported by the following public institutions: Ministere de la Sante, Sante Publique France, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM), Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (INRAE), Conservatoire National des Arts et Metiers (CNAM) and Sorbonne Paris Nord University. MB was supported by a doctoral grant from the Ecole d'ingenieurs de Purpan and the region Occitanie. CD was supported by a grant from the French National Cancer Institute (INCa). EC was supported by a Doctoral Funding from Universite Paris 13-Galilee Doctoral School. MD was supported by a Post-doctoral grant from the Fondation pour la Recherche Medicale.

Subjects
0301 basic medicine, Oncology, Male, medicine.medical_specialty, Meat, Red and processed meat, Colorectal cancer, [SDV]Life Sciences [q-bio], Medicine (miscellaneous), 030209 endocrinology & metabolism, Breast Neoplasms, Anxiety, Cohort Studies, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Breast cancer, Risk Factors, Internal medicine, Medicine, Humans, Prospective Studies, Prospective cohort study, Intestinal barrier, Carcinogen, 030109 nutrition & dietetics, Nutrition and Dietetics, Proportional hazards model, business.industry, Cancer, medicine.disease, 3. Good health, Diet, Meat Products, Red Meat, Heme iron, Cohort, Female, medicine.symptom, business, [SDV.AEN]Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition
Abstract

International audience; Purpose Red and processed meats are recognized by the International Agency for Research on Cancer as probably carcinogenic and carcinogenic to humans, respectively. Heme iron has been proposed as a central factor responsible for this effect. Furthermore, anxiety affects the intestinal barrier function by increasing intestinal permeability. The objective of this work was to assess how anxiety modifies the association between red and processed meat consumption and cancer risk in the NutriNet-Santé prospective cohort (2009–2019).Methods Using multi-adjusted Cox models in a sample of 101,269 subjects, we studied the associations between the consumption of red and processed meat, the amount of heme iron coming from these meats and overall, colorectal, prostate, and breast cancer risks, overall and separately among participants with and without anxiety.Results An increase in red and processed meat consumption was associated with an increased risk of developing colorectal cancer in the total population (HR for an increase of 50 g/day = 1.18 (1.01–1.37), p = 0.03). After stratification on anxiety, the HR 50 g/day was 1.42 (1.03–1.94, p = 0.03) in anxious participants and 1.12 (0.94–1.33, p = 0.20) in other participants. Similar trends were observed for overall cancer risk. Analyses conducted with heme iron also provided similar results. Conclusions Our results strengthen the existing body of evidence supporting that red and processed meat consumption and heme iron intake are associated with an increased risk of overall and more specifically colorectal cancer, and suggest that anxiety modifies these associations, with an increased risk in anxious participants.

Published
2021

2. Opuntia cladode powders inhibit adipogenesis in 3 T3-F442A adipocytes and a high-fat-diet rat model by modifying metabolic parameters and favouring faecal fat excretion

Author

Ana Paulina Barba de la Rosa, María del Socorro Santos-Díaz, Florence Blas-Y-Estrada, Cécile Héliès-Toussaint, Nathalie Naud, Edwin Fouché, Françoise Guéraud, Anne Nègre-Salvayre, Héliès-Toussaint, Cécile, Prévention et promotion de la cancérogénèse par les aliments (ToxAlim-PPCA), ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Plateforme Ezop (Ezop), Universidad Autonoma de San Luis Potosi [México] (UASLP), Instituto Potosino de Investigacion Cientifica y Tecnologica (IPICYT), Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología [Mexico] (CONACYT), Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), bilateral French/Mexican ANR (French National Research Agency)/CONACYT (National Council of Science and Technology of Mexico) project BIOPUNTIA (ANR-2010-INTB-1702), ANR-10-INTB-1702,BIOPUNTIA,Opuntia spp comme source de nouveaux composés à visée pharmaceutique. Caractérisation de composés bioactifs et de leur évolution lors de la domestication.(2010), ProdInra, Migration, and Programme Blanc International édition 2010 - Opuntia spp comme source de nouveaux composés à visée pharmaceutique. Caractérisation de composés bioactifs et de leur évolution lors de la domestication. - - BIOPUNTIA2010 - ANR-10-INTB-1702 - Blanc international 2010 - VALID

Subjects
Male, 0301 basic medicine, medicine.medical_treatment, Toxicology, Opuntia, anti-obesity, 3T3-F442A adipocytes, rat high-fat diet, faecal fat excretion, Rats, Sprague-Dawley, Feces, chemistry.chemical_compound, Adipocyte, Adipocytes, 2. Zero hunger, Adipogenesis, Cell Differentiation, lcsh:Other systems of medicine, Faecal fat excretion, 3. Good health, [SDV.TOX] Life Sciences [q-bio]/Toxicology, [SDV.TOX]Life Sciences [q-bio]/Toxicology, Alimentation et Nutrition, Powders, Research Article, medicine.medical_specialty, Context (language use), Biology, Diet, High-Fat, Excretion, 03 medical and health sciences, Nutraceutical, Internal medicine, medicine, Animals, Food and Nutrition, Obesity, Mexico, Triglycerides, Toxicologie, 030109 nutrition & dietetics, Triglyceride, Insulin, Body Weight, medicine.disease, lcsh:RZ201-999, Rats, [SDV.AEN] Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition, Glucose, 030104 developmental biology, Endocrinology, Complementary and alternative medicine, chemistry, Dietary Supplements, Rat high-fat diet, Anti-obesity, [SDV.AEN]Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition
Abstract

Background Obesity is a major public health concern worldwide. A sedentary life and a nutritional transition to processed foods and high-calorie diets are contributing factors to obesity. The demand for nutraceutical foods, such as herbal weight-loss products, which offer the potential to counteract obesity, has consequently increased. We hypothesised that Opuntia cladodes consumption could assist weight management in an obesity prevention context. Methods This study was designed to explore the anti-adipogenic effects of lyophilised Opuntia cladode powders (OCP) in an in vitro cellular model for adipocyte differentiation and an in vivo high-fat-diet (HFD)-induced obesity rat model. Two OCP were tested, one from wild species O. streptacantha and the second from the most known species O. ficus-indica. Results Pre-adipocytes 3 T3-F442A were treated by OCP during the differentiation process by insulin. OCP treatment impaired the differentiation in adipocytes, as supported by the decreased triglyceride content and a low glucose uptake, which remained comparable to that observed in undifferentiated controls, suggesting that an anti-adipogenic effect was exerted by OCP. Sprague–Dawley rats were fed with a normal or HFD, supplemented or not with OCP for 8 weeks. OCP treatment slightly reduced body weight gain, liver and abdominal fat weights, improved some obesity-related metabolic parameters and increased triglyceride excretion in the faeces. Taken together, these results showed that OCP might contribute to reduce adipogenesis and fat storage in a HFD context, notably by promoting the faecal excretion of fats. Conclusions Opuntia cladodes may be used as a dietary supplement or potential therapeutic agent in diet-based therapies for weight management to prevent obesity. Graphical abstract

Published
2020

3. Hepatocyte-specific deletion of Pparα promotes NASH in the context of obesity

Author

Arnaud Polizzi, Marie Tremblay-Franco, Frédéric Lasserre, Anne Fougerat, Hervé Guillou, Aurélie Batut, Catherine Postic, Justine Bertrand-Michel, Marion Régnier, Walter Wahli, Edwin Fouché, Nicolas Loiseau, Yannick Lippi, Claire Naylies, Céline Lukowicz, Talal Al Saati, Sandrine Ellero-Simatos, Alexandra Montagner, Dominique Langin, Valentin Barquissau, Cécile Canlet, Sarra Smati, Etienne Mouisel, and Colette Bétoulières

Subjects
chemistry.chemical_classification, medicine.medical_specialty, business.industry, nutritional and metabolic diseases, Fatty acid, Peroxisome proliferator-activated receptor, Inflammation, medicine.disease, Endocrinology, medicine.anatomical_structure, chemistry, Lipid oxidation, Fibrosis, Internal medicine, Hepatocyte, Medicine, Steatohepatitis, medicine.symptom, Steatosis, business
Abstract

ObjectivesPeroxisome proliferator activated receptor α (PPARα) acts as a fatty acid sensor to orchestrate the transcription of genes coding for rate-limiting enzymes required for lipid oxidation in hepatocytes. Mice only lacking Pparα in hepatocytes spontaneously develop steatosis without obesity in aging. Altough steatosis is a benign condition it can develop into non alcoholic steatohepatitis (NASH), which may progress to irreversible damage, such as fibrosis and hepatocarcinoma. While NASH appears as a major public health concern worldwide, it remains an unmet medical need. Several drugs are being tested in clinical trials, including pharmacological agonists for the different PPAR isotypes. In current study, we investigated the role of hepatocyte PPARα in a preclinical model of steatosis.Methods/ResultsWe have investigated the role of hepatocyte PPARα in a preclinical model of steatosis using High Fat Diet (HFD) feeding as a model of obesity in C57BL/6J male Wild-Type mice (WT), in whole-body (Pparα-/-) mice and in mice lacking Pparα in hepatocyte (Pparαhep-/-). We provide evidence that Pparα deletion in hepatocytes promotes NASH in mice fed an HFD. This enhanced NASH susceptibility occurs without development of glucose intolerance. Moreover, our data reveal that non-hepatocytic PPARα activity predominantly contributes to the metabolic response to HFD.ConclusionTaken together, our data support hepatocyte PPARα as being essential to the prevention of steatosis progression to NASH and that extra-hepatocyte PPARα activity contributes to whole-body lipid homeostasis.HighlightsPparα deletion in hepatocytes promotes steatosis and inflammation in HFD-induced obesityHepatocyte-specific deletion of Pparα dissociates NAFLD from glucose intolerance in HFD-induced obesity obesityExtrahepatic PPARα activity contributes to the metabolic response to HFD-induced obesity

Published
2018

5. A Specific ChREBP and PPARα Cross-Talk Is Required for the Glucose-Mediated FGF21 Response

Author

Anne-Françoise Burnol, Arnaud Polizzi, Marcio Do-Cruzeiro, Hervé Guillou, Emilie Tournier, Alison Iroz, Céline Lukowicz, Walter Wahli, Edwin Fouché, Solenne Marmier, Jean Girard, Renaud Dentin, Catherine Postic, Elodie Anthony, Fadila Benhamed, Françoise Levavasseur, Marion Régnier, Martine Daujat-Chavanieu, Yannick Lippi, Sandra Guilmeau, Véronique Fauveau, Sabine Gerbal-Chalouin, Michele Cauzac, Alexandra Montagner, Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Institut Cochin (UMR_S567 / UMR 8104), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Dentin, Renaud, Guillou, Hervé, Postic, Catherine, Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Prévention et promotion de la cancérogénèse par les aliments (ToxAlim-PPCA), Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), H. Guillou's lab (TIM, ToxAlim) is supported by grants from Region Occitanie. W.W. was supported by a start-up grant from Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University. C. Postic's lab (U1016-Institut Cochin) is supported by grants from ChroME Network (Marie Curie Sklodowska Action H2020-MSCA-ITN-2015-675610), the Foundation for the Medical Research (FRM) (DEQ20150331744), and the European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD) Novonordisk. H. Guillou's and C. Postic's labs are also supported by grants from the National Agency for Research (ANR) (ANR- 12BSV1-0025-ObeLiP and ANR -15-CE14-0026-Hepatokind). R. Dentin's lab (U1016-Institut Cochin) is supported by the European Research Council (ERC-2013-StG-336629) and the city of Paris (Projet Emergences-2011), Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Plateforme Génome & Transcriptome (GET)

Subjects
Male, 0301 basic medicine, medicine.medical_specialty, FGF21, ChREBP, [SDV]Life Sciences [q-bio], sucrose preference, toxicologie alimentaire, 030209 endocrinology & metabolism, Context (language use), Biology, Carbohydrate metabolism, Response Elements, Toxicology, PPARα, Toxicology and food chain, Article, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Internal medicine, Animals, Cells, Cultured, Female, Fibroblast Growth Factors/genetics, Fibroblast Growth Factors/metabolism, Glucose/metabolism, Hepatocytes/metabolism, Mice, Inbred C57BL, Nuclear Proteins/genetics, Nuclear Proteins/metabolism, PPAR alpha/genetics, PPAR alpha/metabolism, Transcription Factors/genetics, Transcription Factors/metabolism, glucose intake, medicine, PPAR alpha, Receptor, Carbohydrate-responsive element-binding protein, Transcription factor, lcsh:QH301-705.5, Toxicologie, Toxicologie et chaîne alimentaire, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Basic Helix-Loop-Helix Leucine Zipper Transcription Factors, Nuclear Proteins, Fibroblast Growth Factors, Glucose, 030104 developmental biology, Endocrinology, Nuclear receptor, lcsh:Biology (General), Knockout mouse, Hepatocytes, Transcription Factors
Abstract

Summary While the physiological benefits of the fibroblast growth factor 21 (FGF21) hepatokine are documented in response to fasting, little information is available on Fgf21 regulation in a glucose-overload context. We report that peroxisome-proliferator-activated receptor α (PPARα), a nuclear receptor of the fasting response, is required with the carbohydrate-sensitive transcription factor carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP) to balance FGF21 glucose response. Microarray analysis indicated that only a few hepatic genes respond to fasting and glucose similarly to Fgf21. Glucose-challenged Chrebp−/− mice exhibit a marked reduction in FGF21 production, a decrease that was rescued by re-expression of an active ChREBP isoform in the liver of Chrebp−/− mice. Unexpectedly, carbohydrate challenge of hepatic Pparα knockout mice also demonstrated a PPARα-dependent glucose response for Fgf21 that was associated with an increased sucrose preference. This blunted response was due to decreased Fgf21 promoter accessibility and diminished ChREBP binding onto Fgf21 carbohydrate-responsive element (ChoRE) in hepatocytes lacking PPARα. Our study reports that PPARα is required for the ChREBP-induced glucose response of FGF21., Graphical Abstract, Highlights • Fgf21 is a unique hepatic gene inducible by both catabolic and anabolic signals • The ChREBP-mediated induction of Fgf21 in hepatocytes requires PPARα • Loss of PPARα impairs Fgf21 promoter accessibility at the ChoRE • PPARα is required for the control of sucrose preference in vivo, FGF21 is a hepatokine with beneficial metabolic effects, including control of sucrose preference. Iroz et al. demonstrate that Fgf21 is a unique hepatic gene inducible by both fasting and glucose signals and that the transcription factors PPARα and ChREBP both regulate the endocrine control of sugar intake by hepatic FGF21.

Published
2017

6. Insights into the role of hepatocyte PPARα activity in response to fasting

Author

Frédéric Lasserre, Arnaud Polizzi, Géraldine Michel, Justine Bertrand-Michel, Catherine Postic, Hervé Guillou, Fanny Viars, Walter Wahli, Alain Marrot, Sarra Smati, Edwin Fouché, Céline Lukowicz, Nicolas Loiseau, Claire Naylies, Marion Régnier, Yannick Lippi, Alexandra Montagner, Aurélie Batut, ToxAlim (ToxAlim), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Prévention et promotion de la cancérogénèse par les aliments (ToxAlim-PPCA), Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Plateau MetaToul-LIPIDOMIQUE = MetaToul-Lipidomics, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-MetaToul-MetaboHUB, Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Cochin (UMR_S567 / UMR 8104), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University (NTU), Center for Integrative Genomics - Institute of Bioinformatics, Génopode (CIG), Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne] (SIB), Université de Lausanne (UNIL)-Université de Lausanne (UNIL), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institute of Metabolic and Cardiovascular Diseases, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institute of Metabolic and Cardiovascular Disease, Metatoul-Lipidomic Facility, MetaboHUB, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Nanyang Technological University [Singapour], Center for Integrative Genomics, Université de Lausanne, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-MetaToul-MetaboHUB, ToxAlim ( ToxAlim ), Institut National Polytechnique [Toulouse] ( INP ) -Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université Toulouse III - Paul Sabatier ( UPS ), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse ( ENVT ), Institut National Polytechnique de Toulouse ( INPT ) -Institut National Polytechnique de Toulouse ( INPT ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Institut Cochin ( UMR_S567 / UMR 8104 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), and Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine)

Subjects
0301 basic medicine, PPARalpha, [SDV]Life Sciences [q-bio], Peroxisome proliferator-activated receptor, Biochemistry, PPARα, Transcriptome, chemistry.chemical_compound, Endocrinology, FGF21, Transcriptional regulation, steatosis, Homeostasis, nuclear receptor, Regulation of gene expression, chemistry.chemical_classification, Fatty liver, NASH, Fasting, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Liver, Hepatocyte, medicine.medical_specialty, Biology, 03 medical and health sciences, Internal medicine, NAFLD, medicine, Animals, Medicine [Science], PPAR alpha, Molecular Biology, Fatty acid metabolism, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], Gene Expression Profiling, Lipid metabolism, medicine.disease, Lipid Metabolism, Mice, Inbred C57BL, 030104 developmental biology, chemistry, Gene Expression Regulation, ketone bodies, lipolysis, Hepatocytes, Nuclear Receptor, Glycolipids
Abstract

The liver plays a central role in the regulation of fatty acid metabolism. Hepatocytes are highly sensitive to nutrients and hormones that drive extensive transcriptional responses. Nuclear hormone receptors are key transcription factors involved in this process. Among these factors, PPARα is a critical regulator of hepatic lipid catabolism during fasting. This study aimed to analyse the wide array of hepatic PPARα-dependent transcriptional responses during fasting. We compared gene expression in male mice with a hepatocyte specific deletion of PPARα and their wild-type littermates in the fed (ad libitum) and 24-h fasted states. Liver samples were acquired, and transcriptome and lipidome analyses were performed. Our data extended and confirmed the critical role of hepatocyte PPARα as a central for regulator of gene expression during starvation. Interestingly, we identified novel PPARα-sensitive genes, including Cxcl-10, Rab30, and Krt23. We also found that liver phospholipid remodelling was a novel fasting-sensitive pathway regulated by PPARα. These results may contribute to investigations on transcriptional control in hepatic physiology and underscore the clinical relevance of drugs that target PPARα in liver pathologies, such as non-alcoholic fatty liver disease.

Published
2017

7. Rôle de PPARα hépatocytaire dans le contrôle central de la préférence au sucre par FGF21

Author

W. Wahli, Catherine Postic, Edwin Fouché, Céline Lukowicz, Alexandra Montagner, H. Guillou, Alison Iroz, E. Anthony, Fadila Benhamed, Marion Régnier, Yannick Lippi, and Arnaud Polizzi

Subjects
Nutrition and Dietetics, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine
Abstract

Introduction et but de l’etude Des etudes recentes ont mis en evidence le role du « Fibroblast Growth Factor 21 » (FGF21), une hormone principalement produite par les hepatocytes, dans le controle central de la preference aux sucres et a l’alcool. Cette regulation met en jeu le facteur de transcription « Carbohydrate Response Element Binding Protein » (ChREBP) active en reponse a une consommation de sucre. De facon etonnante, FGF21 est aussi une hormone dont l’expression est fortement induite lors du jeune, cette regulation a jeun depend de l’isotype alpha des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxysome (PPARalpha). Dans ce travail nous avons voulu savoir s’il existe une co-regulation specifique par ChREBP et par PPARalpha de FGF21 et analyser l’importance de PPARalpha dans la reponse a une consommation de sucres. Materiel et methodes Nous avons utilise une approche de biologie des systemes afin d’analyser les reponses transcriptionelles aux sucres (glucose ou fructose apporte par l’eau de boisson pendant 24 h) et au jeune (24 h) afin d’identifier les marqueurs specifiques de chacune de ces conditions nutritionnelles chez la souris. Puis nous avons analyse les consequences d’une invalidation hepatocytaire de PPARalpha sur ces reponses in vivo et en particulier sur l’expression de FGF21 (mRNA, proteine). Enfin, nous avons realise des tests de preference au saccharose chez differents modeles murins. Resultats et analyse statistique Nos resultats montrent que FGF21 est une des tres rares proteines induites par une regulation transcriptionnelle hepatique en reponse a des stimuli anaboliques (glucose, fructose) ainsi que par un stimulus catabolique (jeune de 24 h). En condition nourrie comme lors du jeune, PPARalpha hepatocytaire est necessaire a l’expression de FGF21 chez les souris. De facon remarquable, l’induction de ChREBP par une consommation de sucre n’est pas suffisante pour induire FGF21 en absence de PPARalpha. PPARalpha est donc un facteur de transcription requis pour l’induction de FGF21 quel que soit l’etat nutritionnel. Au niveau moleculaire, PPARalpha est necessaire a l’accessibilite de ChREBP au promoteur de FGF21. Au niveau fonctionnel, l’absence de PPARalpha hepatocytaire se traduit par un defaut de production de FGF21 et par une nette augmentation de la preference au saccharose in vivo. Conclusion Nos resultats mettent en evidence le caractere exceptionnel de FGF21, une proteine hepatique induite par des situations nutritionnelles contrastees (consommation de sucre et jeune) et le role essentiel de PPARalpha hepatocytaire dans le controle de FGF21 dans ces deux situations. PPARalpha hepatocytaire influe sur l’accessibilite de ChREBP au promoteur de FGF21 controlant ainsi la production de l’hormone et son effet central sur la preference au sucre. PPARalpha est la cible de nombreux stimuli hormonaux et nutritionnels qui pourraient modifier son activite hepatique et la production de FGF21, influant ainsi sur le comportement alimentaire.

Published
2018

8. Liver PPARα is crucial for whole-body fatty acid homeostasis and is protective against NAFLD

Author

Thierry Pineau, Talal Al Saati, Frédéric Lasserre, Edwin Fouché, Justine Bertrand-Michel, Laila Mselli-Lakhal, Alexandra Montagner, Dominique Langin, Fadila Benhamed, Hervé Guillou, Sandrine Lagarrigue, Simon Ducheix, Catherine Postic, Nicolas Loiseau, Céline Lukowicz, Valentin Barquissau, Patricia Cano, Gilles Mithieux, Alison Iroz, Walter Wahli, Marion Régnier, Yannick Lippi, Fabienne Rajas, Arnaud Polizzi, ToxAlim (ToxAlim), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Prévention et promotion de la cancérogénèse par les aliments (ToxAlim-PPCA), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE), Exposition, Perturbation Endocrino-métabolique et Reproduction (ToxAlim-EXPER), U855, Nutrition et cerveau, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Physiologie, Environnement et Génétique pour l'Animal et les Systèmes d'Elevage [Rennes] (PEGASE), AGROCAMPUS OUEST-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Nanyang Technological University [Singapour], Université de Lausanne (UNIL), Di Carlo, Marie-Ange, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-AGROCAMPUS OUEST, Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UPS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, UMR 1048 Institute of Metabolic and Cardiovascular Diseases, UMR 1048, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UPS), US006/CREFRE, Centre Hospitalier Universitaire de Purpan (CHU Purpan), U855, Université de Lyon, Université de Brest (UBO), Laboratory of Clinical Biochemistry, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Lee Kong Chian School of Medicine, Center for Integrative Genomics, Université de Lausanne, ToxAlim ( ToxAlim ), Institut National Polytechnique [Toulouse] ( INP ) -Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université Toulouse III - Paul Sabatier ( UPS ), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse ( ENVT ), Institut National Polytechnique de Toulouse ( INPT ) -Institut National Polytechnique de Toulouse ( INPT ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Institut Cochin ( UM3 (UMR 8104 / U1016) ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), Université Toulouse III - Paul Sabatier ( UPS ), Centre Hospitalier Universitaire de Purpan ( CHU Purpan ), Université de Lyon (COMUE), Physiologie, Environnement et Génétique pour l'Animal et les Systèmes d'Elevage [Rennes] ( PEGASE ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -AGROCAMPUS OUEST, and Université de Brest ( UBO )

Subjects
Male, 0301 basic medicine, Aging, FGF21, [ SDV.TOX ] Life Sciences [q-bio]/Toxicology, Peroxisome proliferator-activated receptor, Hypothermia, métabolisme des lipides, [ SDV.BA ] Life Sciences [q-bio]/Animal biology, Toxicology, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Cytochrome P-450 Enzyme System, Fenofibrate, glyceride metabolism, liver steatosis, liver function tests, Non-alcoholic Fatty Liver Disease, Adipocyte, Adipocytes, Homeostasis, Fatty acid homeostasis, Hypolipidemic Agents, Mice, Knockout, Animal biology, LIPID METABOLISM, chemistry.chemical_classification, glyceride metabolism, NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS, [SDV.BA]Life Sciences [q-bio]/Animal biology, Fatty Acids, Fatty liver, Gastroenterology, Fasting, foie, Liver, [SDV.TOX]Life Sciences [q-bio]/Toxicology, 030220 oncology & carcinogenesis, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], expression des gènes, GENE EXPRESSION, medicine.medical_specialty, Lipolysis, Biology, liver steatosis, 03 medical and health sciences, métabolisme des lipides, expression des gènes, stéatose hépatique, foie, stéatose hépatique, Internal medicine, Biologie animale, medicine, Animals, Humans, PPAR alpha, Cytochrome P450 Family 4, RNA, Messenger, [SDV.NEU] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Triglycerides, Toxicologie, Hepatology, Gene Expression Profiling, Lipid metabolism, Overweight, medicine.disease, Hypoglycemia, Mice, Inbred C57BL, Fibroblast Growth Factors, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Endocrinology, chemistry, Hepatocytes, MESH: GENE EXPRESSION, liver function tests, Steatosis
Abstract

Supplementary Data : http://gut.bmj.com/content/early/2016/01/31/gutjnl-2015-310798/suppl/DC1; International audience; OBJECTIVE:Peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) is a nuclear receptor expressed in tissues with high oxidative activity that plays a central role in metabolism. In this work, we investigated the effect of hepatocyte PPARα on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).DESIGN:We constructed a novel hepatocyte-specific PPARα knockout (Pparα(hep-/-)) mouse model. Using this novel model, we performed transcriptomic analysis following fenofibrate treatment. Next, we investigated which physiological challenges impact on PPARα. Moreover, we measured the contribution of hepatocytic PPARα activity to whole-body metabolism and fibroblast growth factor 21 production during fasting. Finally, we determined the influence of hepatocyte-specific PPARα deficiency in different models of steatosis and during ageing.RESULTS:Hepatocyte PPARα deletion impaired fatty acid catabolism, resulting in hepatic lipid accumulation during fasting and in two preclinical models of steatosis. Fasting mice showed acute PPARα-dependent hepatocyte activity during early night, with correspondingly increased circulating free fatty acids, which could be further stimulated by adipocyte lipolysis. Fasting led to mild hypoglycaemia and hypothermia in Pparα(hep-/-) mice when compared with Pparα(-/-) mice implying a role of PPARα activity in non-hepatic tissues. In agreement with this observation, Pparα(-/-) mice became overweight during ageing while Pparα(hep-/-) remained lean. However, like Pparα(-/-) mice, Pparα(hep-/-) fed a standard diet developed hepatic steatosis in ageing.CONCLUSIONS:Altogether, these findings underscore the potential of hepatocyte PPARα as a drug target for NAFLD.

Published
2016

9. Hepatic fasting-induced PPAR alpha activity does not depend on essential fatty acids

Author

Arnaud Polizzi, Alexandra Montagner, A. Marmugi, Walter Wahli, Laila Mselli-Lakhal, Frédéric Lasserre, Edwin Fouché, Nicolas Loiseau, Simon Ducheix, Hervé Guillou, ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University [Singapour], Center for Integrative Genomics, Université de Lausanne, This work was funded by the Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore Start-Up Grant (to Walter Wahli), by ANRs 'Hepatokind' (to Herve Guillou). Alexandra Montagner, Walter Wahli, and Herve Guillou were supported by Région Midi-Pyrénées, Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), Guillou, Hervé, Montagner, Alexandra, Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Prévention et promotion de la cancérogénèse par les aliments (ToxAlim-PPCA), Exposition, Perturbation Endocrino-métabolique et Reproduction (ToxAlim-EXPER), Nanyang Technological University (NTU), Center for Integrative Genomics - Institute of Bioinformatics, Génopode (CIG), Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne] (SIB), and Université de Lausanne (UNIL)-Université de Lausanne (UNIL)

Subjects
Male, 0301 basic medicine, récepteur ppar, liver diseases, Peroxisome proliferator-activated receptor, nuclear receptors, human health, PPARα, lcsh:Chemistry, Mice, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, pparalpha, Cytochrome P-450 Enzyme System, steatosis, nuclear receptor, Receptor, lcsh:QH301-705.5, Spectroscopy, récepteur nucléaire, Mice, Knockout, chemistry.chemical_classification, biology, acide gras, dietary fatty acids, Alanine Transaminase, General Medicine, santé humaine, polyunsaturated fatty acid, Computer Science Applications, Cholesterol, Liver, fasting, polyunsaturated fatty acids, PPAR alpha, 030211 gastroenterology & hepatology, Polyunsaturated fatty acid, medicine.medical_specialty, Médecine humaine et pathologie, Article, Catalysis, Inorganic Chemistry, 03 medical and health sciences, acide gras polyinsaturé, Internal medicine, medicine, Animals, Aspartate Aminotransferases, Cytochrome P450 Family 4, RNA, Messenger, Alanine Transaminase/blood, Aspartate Aminotransferases/blood, Body Weight, Cholesterol/blood, Cytochrome P-450 Enzyme System/genetics, Cytochrome P450 Family 4/genetics, Dietary Fats, Fasting, Fatty Liver/metabolism, Fatty Liver/pathology, Fibroblast Growth Factors/genetics, Liver/metabolism, Liver/pathology, Mice, Inbred C57BL, PPAR alpha/genetics, PPAR alpha/metabolism, RNA, Messenger/metabolism, Triglycerides/blood, Physical and Theoretical Chemistry, adipocyte protein 2, Molecular Biology, Triglycerides, stéatose, Fatty acid metabolism, Organic Chemistry, Fatty acid, medicine.disease, Fatty Liver, Fibroblast Growth Factors, 030104 developmental biology, Endocrinology, lcsh:Biology (General), lcsh:QD1-999, chemistry, biology.protein, Human health and pathology, fatty acid, Steatosis, maladie du foie, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Hormone
Abstract

The liver plays a central role in the regulation of fatty acid metabolism, which is highly sensitive to transcriptional responses to nutrients and hormones. Transcription factors involved in this process include nuclear hormone receptors. One such receptor, PPARα, which is highly expressed in the liver and activated by a variety of fatty acids, is a critical regulator of hepatic fatty acid catabolism during fasting. The present study compared the influence of dietary fatty acids and fasting on hepatic PPARα-dependent responses. Pparα(-/-) male mice and their wild-type controls were fed diets containing different fatty acids for 10 weeks prior to being subjected to fasting or normal feeding. In line with the role of PPARα in sensing dietary fatty acids, changes in chronic dietary fat consumption influenced liver damage during fasting. The changes were particularly marked in mice fed diets lacking essential fatty acids. However, fasting, rather than specific dietary fatty acids, induced acute PPARα activity in the liver. Taken together, the data imply that the potent signalling involved in triggering PPARα activity during fasting does not rely on essential fatty acid-derived ligand. Published version

Published
2016

10. PPARβ hépatocytaire est un senseur circadien des acides gras alimentaires

Author

Claire Naylies, Marie Tremblay-Franco, A. Amiel, Edwin Fouché, Frédéric Lasserre, H. Guillou, W. Wahli, Arnaud Polizzi, Géraldine Michel, Alexandra Montagner, Laurent Debrauwer, Céline Lukowicz, Marion Régnier, Yannick Lippi, and Cécile Canlet

Subjects
Nutrition and Dietetics, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine
Abstract

Introduction et but de l’etude La regulation du metabolisme hepatique des acides gras obeit a de nombreux mecanismes transcriptionnels. Les recepteurs actives par les proliferateurs de peroxysomes (PPARs) dont il existe trois isotypes, sont des facteurs de transcription de la famille des recepteurs nucleaires actives par des acides gras et leurs derives. Ils coexistent dans les hepatocytes. PPARa controle l’expression d’enzymes impliquees dans le catabolisme des acides gras hepatiques en reponse au jeune notamment et PPARg est exprime dans les situations de surcharge des hepatocytes en lipides ce qui suggere un role dans l’etiologie des steatoses hepatiques. PPARb est l’isotype dont la fonction hepatique est la moins connue. Afin d’etudier son role dans les hepatocytes, nous avons cree un nouveau modele murin de deletion hepato-specifique du recepteur par le systeme Albumine-Cre/Lox (Pparbhep–/–) et une approche de biologie integrative in vivo. Materiel et methodes Nous avons tout d’abord determine l’activite circadienne du recepteur par une approche transcriptomique. Apres avoir defini la fenetre d’activite circadienne du recepteur, nous avons analyse sa reponse a un stimulus pharmacologique (traitement avec un agoniste specifique de PPARb), metabolique (regime obesogene), pathologique (injection de LPS, regime deficient en methionine et choline favorisant la steatohepatite) et nutritionnel (regimes apportant differents types d’acides gras de l’alimentation). Nous avons utilise des approches combinant exploration fonctionnelle in vivo (tolerance au glucose, sensibilite a l’insuline), biochimie (lipidomique et RMN), histologie et analyses du transcriptome. Resultats Nos resultats ont prouve que, dans les hepatocytes, PPARb obeit in vivo a une regulation circadienne dependante de la prise alimentaire. En outre, nous avons montre que l’activite du recepteur est uniquement detectable en fin de phase nocturne, coincidant avec la forte activite glycolytique et lipogenique du foie. Le recepteur controle l’expression de genes impliques dans l’homeostasie des acides gras en reponse a une activation pharmacologique. L’activite du recepteur est inhibee en reponse a une inflammation aigue (choc septique) et chronique (steatohepatite). Il est egalement inhibe lors de la steatose induite par un regime obesogene. Enfin, PPARb est inhibe par un regime riche en polyinsatures alimentaires (huile de poisson) mais active par un regime deficient en acides gras essentiels (huile de coco hydrogene). L’absence de PPARb dans les hepatocytes inhibe la capacite du foie a reguler la biosynthese des acides gras insatures via la voie des desaturases (Scd1, Fads2) et elongases (Elovl6, Elovl5) qui est stimulee lors d’une carence alimentaire. Conclusion En conclusion, notre etude permet de mieux connaitre les fonctions hepatocytaires de PPARb dans des conditions physiologiques et physiopathologiques. De plus, nos travaux identifient PPARb comme le premier recepteur aux acides gras agissant comme regulateur circadien de l’homeostasie des lipides en reponse aux variations qualitatives des apports alimentaires.

Published
2017

11. L’hépatokine FGF21 est unique dans sa réponse nutrionnelle au glucose et au jeûne dans le foie : interdépendence des facteurs de transcription ChREBP et PPARα

Author

Marion Régnier, Yannick Lippi, Sandra Guilmeau Walter Wahli, Alison Iroz, Hervé Guillou, Véronique Fauveau, Céline Lukowicz, Françoise Levavasseur, Catherine Postic, Elodie Antony, Arnaud Polizzi, Martine Daujat-Chavanieu, Alexandra Montagner, Fadila Benhamed, Edwin Fouché, Renaud Dentin, Anne-Françoise Burnol, and Sabine Gerbal-Chalouin

Subjects
Endocrinology, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine, General Medicine
Published
2017

12. L’activité de PPARalpha lors du jeûne ne dépend pas des acides gras essentiels

Author

A. Marmugi, Arnaud Polizzi, Nicolas Loiseau, W. Wahli, Edwin Fouché, Simon Ducheix, Laila Lakhal, Frédéric Lasserre, H. Guillou, and Alexandra Montagner

Subjects
Nutrition and Dietetics, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine
Abstract

Introduction et but de l’etude Lors du jeune, l’organisme tire en grande partie son energie de la lipolyse du tissu adipeux blanc. Les acides gras liberes sont metabolises par le foie ou la disponibilite des proteines necessaires a leur catabolisme passe par des regulations transcriptionnelles induites par des hormones et des nutriments. L’un des facteurs de transcription necessaires a ces regulations au niveau hepatique est le recepteur nucleaire PPARα, dont le domaine de liaison aux ligands presente une grande affinite pour de nombreux acides gras. Une fois activee, cette proteine induit la transcription de tres nombreux genes impliques dans le catabolisme des lipides hepatiques. Les travaux ici presentes testent l’hypothese selon laquelle la nature des acides gras apportes prealablement par l’alimentation influence l’activite hepatique du recepteur PPARα lors d’une periode de jeune. Materiel et methodes Des souris C57bl6/J deficientes ou non pour le recepteur PPARα au niveau systemique ont ete mises pendant 10 semaines sous des regimes a composition en acides gras variable (REF : reference, FISH : huile de poisson, EFAD : deficient en acides gras essentiels, FF : regime sans graisse, n = 6 a 8 par lot). En fin d’etude, les animaux ont ete mis a jeun ou non pendant 24 h et euthanasies a l’heure ou le recepteur est a son maximum d’activite dans le foie. Des analyses d’expression de genes par qPCR, de la composition en acides gras par GC-MS et des approches histologiques ont ete realisees sur le foie des souris. Divers parametres biochimiques plasmatiques (glycemie, HDL et LDL cholesterol, acides gras libres, ALAT et ASAT) ont ete mesures. Resultats Les profils d’acides gras hepatiques des souris sous regimes EFAD et FF indiquent des carences en acides gras polyinsatures des series n-3 et n-6, au contraire des souris sous regime REF et FISH, validant notre modele experimental. La mise a jeun provoque une hypoglycemie qui est plus importante en l’absence de PPARα. Les souris deficientes pour PPARα presentent une hausse des marqueurs de dommages hepatiques, particulierement marquee sous regime EFAD et FF, et ces resultats sont correles avec le score histologique de steatose. Le classement des profils d’expression de 32 genes impliques dans le metabolisme des acides gras separe les individus en deux grandes populations selon leur mise a jeun ou non, puis en fonction de leur genotype. Si l’enrichissement en acides gras essentiel semblait favoriser moderement l’activite du recepteur PPARα a l’etat nourri chez les souris sauvages C57bl6/J, il n’influencait pas l’activite du recepteur a jeun. Conclusion Ces resultats montrent que le jeune plus que la nature des acides gras apportes par l’alimentation induit une activite intense de PPARα dans le foie. Cela implique que la voie de signalisation preponderante pour l’activation de PPARα lors du jeune ne depend pas de la nature des acides gras tissulaires. En outre, il semble que la lipolyse induite par le jeune soit hepatotoxique pour le foie lorsque PPARα est inactif et que l’animal est carence en acides gras essentiels.

Published
2017

14. O29: Régulation circadienne et nutritionnelle de FGF21 par PPARalpha

Author

Nicolas Loiseau, Hervé Guillou, Alexandra Montagner, Simon Ducheix, Laila Lakhal, Arnaud Polizzi, Géraldine Michel, Edwin Fouché, W. Wahli, P. Cano, Frédéric Lasserre, and Yannick Lippi

Subjects
Nutrition and Dietetics, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine
Abstract

Introduction et but de l’etude Le « Fibroblast Growth Factor 21 » (FGF21) est une hepatokine qui exerce de nombreux effets endocriniens. Elle exerce des effets insulino-sensibilisateurs et des effets sur le brunissement des adipocytes qui en font une cible phar-macologique privilegiee pour le traitement des maladies metaboliques associees a l’obesite. Pendant longtemps le foie a ete considere comme la seule source de FGF21. Cependant, il est desormais clair que d’autres tissus comme le coeur, le pancreas et les tissus adipeux expriment FGF21. Dans ce projet nous avons etudie la regulation nutritionnelle de l’expression de FGF21 au niveau du foie et mesure la contribution de PPARalpha a ces regulations. Materiel et methodes Nous avons teste in vivo l’effet des acides gras polyinsatures alimentaires, de l’apport en lipides et du jeune sur l’expression de FGF21 hepatique et plasmatique. De plus, nous avons manipule la prise alimentaire pour reprogrammer l’horloge hepatique et etudier la regulation circadienne de l’expression de FGF21. Nous avons realise la deletion hepato-specifique de PPARalpha afin de mesurer son importance dans cette regulation de FGF21. Resultats et Analyse statistique Dans les conditions testees, seul le jeune exerce un effet marque sur l’expression de FGF21. Nous montrons que l’expression hepatique de PPARalpha regule l’expression de FGF21 hepatique et plasmatique en reponse au jeune. Nous montrons egalement que cette regulation est specifique de certaines periodes du cycle circadien et que le controle de cette rythmicite est central. Conclusion Ce travail valide pour la premiere fois l’hypothese que l’activite hepatique de PPARalpha exerce des effets endocriniens en controlant l’expression plasmatique de FGF21.

Published
2014

15. CO-73: Rôle de PPARalpha hépatocytaire dans la réponse à la lipolyse adipocytaire et dans le diabète de type II

Author

Marion Régnier, Yannick Lippi, Frédéric Lasserre, Walter Wahli, Edwin Fouché, Dominique Langin, Arnaud Polizzi, H. Guillou, Valentin Barquissau, Catherine Postic, Alexandra Montagner, Céline Lukowicz, Nicolas Loiseau, and Simon Ducheix

Subjects
Endocrinology, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine, General Medicine
Abstract

Introduction Le recepteur nucleaire PPARalpha est un facteur de transcription. Il est exprime dans le foie et les autres organes producteurs de glucose mais aussi dans les tissus adipeux et les muscles. De recents travaux indiquent un lien etroit entre la lipolyse adipocytaire et la neoglucogenese hepatique. Ainsi, la production d'acetyl-coA par la beta-oxydation hepatique des acides gras d'origine adipocytaire jouerait un role determinant dans l'insulino-resistance hepatique. Dans cette etude, nous avons teste l'hypothese que l'activite hepatocytaire de PPARalpha joue un role decisif dans l'utilisation des acides gras adipocytaires in vivo. Materiels et Methodes Pour cela nous avons cree et utilise un nouveau modele de souris transgenique presentant une deficience hepato-specifique du recepteur PPARalpha, puis nous avons : – identifie les genes specifiquement regules par PPARalpha dans les hepatocytes – etudie leur cinetique d'expression hepatique lors de la lipolyse adipocytaire – analyse la reponse hepatique a une activation pharmacologique de la lipolyse par le recepteur beta3-adrenergique – mesure l'importance de l'activite hepatique de PPARalpha lors du diabete de type II. Resultats Nos resultats montrent que PPARalpha est un regulateur autonome des genes impliques dans le catabolisme des acides gras et dans la fonction mitochondriale hepatocytaire. L'absence du recepteur dans le foie se traduit par une augmentation des acides gras libres circulants, une absence de FGF21, une baisse des corps cetoniques et une hypoglycemie lors du jeune. Les animaux presentant une deficience hepatique pour PPARalpha deviennent steatotiques, sans diabete ni obesite. De plus, nous avons mis en evidence que la cinetique d'induction de la lipolyse adipocytaire est tres fortement correlee a l'activite hepatique de PPARalpha. En outre, l'activation pharmacologique de la lipolyse adipocytaire se traduit par une augmentation de l'activite de PPARalpha dans les hepatocytes. Finalement, nos donnees montrent que l'absence de PPAR-alpha hepatocytaire protege du diabete associe a l'obesite. Conclusions PPARalpha est un effecteur majeur du dialogue entre le tissu adipeux et le foie. Son absence dans les hepatocytes protege des effets transcriptionnels de la lipolyse adipocytaire et de l'intolerance au glucose induite par l'obesite.

Published
2016

17. O20 Analyse des fonctions hépato-spécifiques de PPARalpha : rôle dans le métabolisme et le contrôle de FGF21

Author

Frédéric Lasserre, Yannick Lippi, Alexandra Montagner, Cécile Canlet, Marie Tremblay-Franco, Walter Wahli, Arnaud Polizzi, Edwin Fouché, Laila Lakhal, Nicolas Loiseau, Hervé Guillou, and Simon Ducheix

Subjects
Endocrinology, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine, General Medicine
Abstract

Introduction L'isoforme alpha des « Peroxysome Proliferator-Activated Receptors » (PPARalpha) est un recepteur nucleaire. Il est notamment exprime dans le foie, le tissu adipeux brun, le cœur, le muscle squelettique, le l'intestin et le rein. Il regule particulierement l'expression de genes impliques dans le metabolisme des lipides et represente une cible therapeutique des molecules de la famille des fibrates. Il participe aussi a la regulation du « Fibroblast Growth Factor 21 » (FGF21), une hepatokine insulino-sensibilisatrice. Materiels et methodes Nous avons realise la premiere deletion hepato-specifique de PPARalpha et analyse ses consequences fonctionnelles en reponse a un traitement pharmacologique (fenofibrate), lors d'une etude nutritionnelle (jeune/nourriture/re-nourriture avec un apport en glucose). Nous avons utilise une approche physiologique, histologique et biochimique completee des signatures metabolomiques (RMN) et des analyses completes du transcriptome hepatique. Resultats Lors du vieillissement, l'invalidation hepatocytaire se traduit par une steatose mais ne se traduit pas par l'obesite observee chez les souris presentant une deletion du recepteur dans l'ensemble de l'organisme. Nous montrons que l'absence de PPARalpha dans le foie a cependant une influence majeure sur les signatures genetiques ainsi que metaboliques en reponse a differents stimuli, dont le fenofibrate. De plus, ces signatures sont distinctes et specifiques du statut alimentaire. Enfin, nous montrons que l'expression hepatique de PPARalpha regule l'expression hepatique et plasmatique de FGF21 pendant certaines phases du cycle circadien, en reponse au jeune et au fenofibrate. Conclusion Cette etude precise pour la premiere fois les fonctions hepatospecifiques de PPARalpha, sa reponse autonome a un agoniste pharmacologique, ses fonctions specifiques du statut nutritionnel, son role dans le vieillissement et la part dependante du recepteur dans la regulation des taux circulants de FGF21.

Published
2014

18. Glucagon Like Peptide 2 (GLP2) Receptor Expression is Not Restricted to the Gastrointestinal Tract and is Modulated by Inflammation

Author

Laurent Dubuquoy, Laurence Gamet-Payrastre, Julien Chevalier, Caroline Dubuquoy, Edwin Fouché, Noura El-Jamal, Paul Hofman, Pierre Desreumaux, and Michel Neunlist

Subjects
medicine.medical_specialty, Gastrointestinal tract, Endocrinology, Hepatology, Chemistry, Receptor expression, Internal medicine, Gastroenterology, medicine, Inflammation, medicine.symptom, Glucagon-like peptide-2, Glucagon receptor family
Published
2011

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