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Studies have shown that carbon tetrachloride (CCl4) induces hepatic and renal damage arising from oxidative stress. The present study was undertaken to examine the effect of omega-3 fatty acids and/or soya isoflavones on CCl4 induced toxicity in male albino rat liver and kidney. For this purpose, 42 rats were divided as follows: group 1, rats serves as the control without any treatment; group 2, rats were administered a single dose of CCl4 intraperitoneally (1 mg/kg b. wt.); group 3, rats were supplemented daily with omega-300 orally (400 mg/kg b. wt.); group 4, rats were supplemented daily with pro-S orally (50 mg/kg b. wt.); group 5, rats were supplemented daily with omega-300 orally for four weeks, then after 24 hours treated with a single dose of CCl4 at the same tested doses. group 6, rats were supplemented daily with pro- S orally for four weeks, then after 24 hours treated with a single dose of CCl4 at the same tested doses; group 7, rats were supplemented daily with an oral combination of omega-300 and pro-S orally for four weeks, then after 24 hours treated with a single dose of CCl4 at the same tested doses. Results showed that CCl4 administration induces hepatic damage indicated by a significant increase in the activities of alkaline phosphatase (ALP), aspartate aminotransferase (AST) and Aalanine aminotransferase (ALT) enzymes and glucose level, with a significant increase in malondialdehyde (MDA) and nitric oxide (NO) levels and a significant decrease of reduced glutathione (GSH) level in liver tissue. Also, CCl4 toxicity induce renal damage manifested in a significant increase in serum urea, creatinine, uric acid, and oxidative stress of kidney tissue reflected by increase of MDA, NO and the decrease of GSH levels. The pre-treatment with omega-3 fatty acids and/or soya isoflavones revealed ameliorative effect against deleterious effects of CCl4 toxicity on hepatic and renal tissues and all tested parameters. Results of the current study revealed also that the pre-treatment with omega-3 fatty acids and/or soya isoflavones to rats improved liver and kidney function and produced high antioxidant activity. Resumo Estudos demonstram que o tetracloreto de carbono (CCl4) induz danos hepáticos e renais decorrentes do estresse oxidativo. O presente estudo almejou examinar o efeito de ácidos graxos ômega-3 e/ou isoflavonas de soja na toxicidade induzida por CCl4 no fígado e no rim de ratos albinos machos. Para tanto, 42 ratos foram divididos da seguinte forma: grupo 1, indivíduos que servem como controle sem nenhum tratamento; grupo 2, indivíduos que receberam uma dose única de CCl4 intraperitonealmente (1 ml/kg do peso corporal); grupo 3, indivíduos que foram suplementados diariamente com ômega-300 por via oral (400 mg/kg do peso corporal); grupo 4, indivíduos que foram foram suplementados diariamente com pró-S por via oral (50 mg/kg do peso corporal); grupo 5, indivíduos que foram suplementados diariamente com ômega-300 por via oral por quatro semanas, depois de tratados por 24 horas com uma dose única de CCl4 nas mesmas doses testadas; grupo 6, os indivíduos foram suplementados diariamente com pro-S por via oral por quatro semanas, depois de tratados por 24 horas com uma dose única de CCl4 com as mesmas doses testadas; grupo 7, os indivíduos foram suplementados diariamente com uma combinação oral de ômega-300 e pró-S por via oral por quatro semanas, depois de tratados por 24 horas com uma dose única de CCl4 com as mesmas doses testadas. Os resultados mostraram que a administração de CCl4 induz dano hepático, indicado por um aumento significativo nas atividades das enzimas fosfatase alcalina (ALP), aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) e nível de glicose, com aumento significativo de malondialdeído (MDA) e nítrico, e dos níveis de óxido (NO), além da diminuição significativa do nível de glutationa reduzida (GSH) no tecido hepático. Além disso, a toxicidade do CCl4 induz dano renal manifestado em um aumento significativo da ureia sérica, creatinina, ácido úrico e estresse oxidativo do tecido renal, refletindo no aumento de MDA, NO e diminuição dos níveis de GSH. O pré-tratamento com ácidos graxos como ômega-3 e/ou isoflavonas de soja revelou efeito melhorador contra os efeitos deletérios da toxicidade do CCl4 nos tecidos hepático e renal e em todos os parâmetros testados. Os resultados do presente estudo demonstraram também que o pré-tratamento com ácidos graxos ômega-3 e/ou isoflavonas de soja em ratos melhorou a função hepática e renal e produziu alta atividade antioxidante.

Objective: This study aims to evaluate the effects of omega-3-rich fish oil supplementation with or without physical activity on anti-inflammatory and insulin resistance parameters in obese and type 2 diabetic individuals.Methods: Randomized, double-blind intervention study of omega-3. Adults with obesity and type 2 diabetes mellitus on exclusive use of metformin as a drug to control blood glucose will be included. The Protocol will be based on clinical and nutritional follow-up (supplementation with omega-3) and remote physical activity for eight weeks. Individuals selected for the study will be randomly assigned to one of the following groups: i) omega-3; ii) omega-3 + physical activity; iii) physical activity + placebo; iv) placebo. To analyze the results, biochemical parameters (fasting glucose and insulin, glycosylated hemoglobin, liver enzymes, urea, creatinine, total cholesterol and fractions, triglycerides, CRP, and ferritin) and inflammatory parameters (TNF alpha, IL-1 beta, IL- 6 and IL-10). At the end of the study, it is expected that the intervention associated with omega-3 in the physical activity protocol will promote a reduction in parameters related to insulin resistance, levels of inflammatory cytokines, and anthropometric parameters. Objetivo: O objetivo deste estudo será avaliar os efeitos de uma suplementação com óleo de peixe rico em ômega-3 associada ou não à atividade física sobre parâmetros anti-inflamatórios e de resistência à insulina em indivíduos obesos e diabéticos tipo 2.Métodos: Estudo randomizado, duplamente cegado para intervenção de ômega-3. Serão incluídos indivíduos adultos com obesidade, portadores de diabetes mellitus tipo 2 em uso exclusivo de metformina, como medicamento para controle da glicemia. O Protocolo será baseado em acompanhamento clínico, nutricional (suplementação com ômega-3) e atividade física remota por período de oito semanas. Os indivíduos selecionados para o estudo serão aleatoriamente encaminhados para um dos grupos: i) ômega-3; ii) ômega-3 + atividade física; iii) atividade física + placebo; iv) placebo. Para a análise dos resultados serão avaliados parâmetros bioquímicos (glicemia e insulina de jejum, hemoglobina glicosilada, enzimas hepáticas, ureia, creatinina, colesterol total e frações, triglicerídeos, PCR e ferritina) e inflamatórios (TNF alfa, IL-1 beta, IL-6 e IL-10). Ao final do estudo, espera-se que a intervenção associada de ômega-3 ao protocolo de atividade física promova redução de parâmetros relacionados à resistência insulínica, aos níveis de citocinas inflamatórias e aos parâmetros antropométricos.

COVID-19 doença causada pelo coronavírus SARS-COV-2, já infectou cerca de 400 milhões de pessoas em todo mundo desde sua descoberta no final de 2019 e cerca de 5,89 milhões de mortes. Mesmo com o avanço da vacinação, as pessoas ainda se contaminam e não há um tratamento específico para a doença. Deste modo, avaliar o uso de alimentos e suplementos alimentares que podem auxiliar no tratamento e ou prevenção desta doença é de extrema importância. Ácidos graxos poli-insaturados ômega 3 possuem características de metabolismo e são precursores de mediadores lipídicos que estão intimamente relacionados com processos inflamatórios, além, de agirem no sistema imune, demonstrando ser potencialmente benéfico para o tratamento de pacientes com COVID-19. Poucos são os desfechos publicados dos estudos com a suplementação destes ácidos graxos, muitos estão em andamento, e, portanto em pouco tempo haverá mais respostas práticas para o que na teórica demonstra ser promissor.

Since the Paleolithic Era, humanity has already presented different eating behaviors and health habits, however, the prevalence of counterproductive attitudes of the populations has never reached such alarming proportions as at the present time, providing, as a consequence of this lifestyle adopted individually and collectively, , significant cases of obesity, dyslipidemia, cardiovascular diseases, among other Chronic Non-Communicable Diseases (NCDs), which entered the list of risk for the health of the organism. In view of this, the present research refers to the effects of early intake of omega 3 in the prevention of obesity and cardiovascular diseases, addressing the relevant mechanisms of action of these n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) in body cells. human, its interaction with other metabolic reactions of the body and the association of the consumption of these essential fats with the prevention of pro-inflammatory disorders and as an auxiliary factor for the improvement of clinical cases of heart disease, especially coronary artery disease, and obesity. It consists of a literature review, based on the cognitive approach of scientific analysis, using about 29 studies, including scientific articles and textbooks, capable of supporting the metabolic processes of omega-3, using the terms: omega-3, chronic diseases non-communicable diseases, inflammation, obesity and cardiovascular disease. In view of the results found, it is possible to establish a correlation between the beneficial effects of omega-3 consumption with the improvement of hypertriglyceridemic modulation, which led to the perception that the etiology, which we have control over, for such pathologies mentioned is strongly linked to the history individual and collective lifestyle. Desde la Era Paleolítica, la humanidad ya ha presentado diferentes conductas alimentarias y hábitos de salud, sin embargo, la prevalencia de actitudes contraproducentes de las poblaciones nunca ha alcanzado proporciones tan alarmantes como en la actualidad, brindando como resultado de este estilo de vida adoptado de forma individual y en conjunto, casos significativos de obesidad, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares, entre otras Enfermedades Crónicas No Transmisibles (ENT), que ingresaron a la lista de riesgo para la salud del organismo. Ante ello, la presente investigación se refiere a los efectos de la ingesta temprana de omega 3 en la prevención de la obesidad y las enfermedades cardiovasculares, abordando los mecanismos de acción relevantes de estos ácidos grasos poliinsaturados n-3 (n-3 PUFA) en las células del organismo. .humana, su interacción con otras reacciones metabólicas del organismo y la asociación del consumo de estas grasas esenciales con la prevención de trastornos proinflamatorios y como factor auxiliar para la mejora de cuadros clínicos de enfermedades del corazón, especialmente enfermedad arterial coronaria, y obesidad Consiste en una revisión bibliográfica, basada en el enfoque cognitivo del análisis científico, utilizando alrededor de 29 estudios, entre artículos científicos y libros de texto, capaces de sustentar los procesos metabólicos de los omega-3, utilizando los términos: omega-3, enfermedades crónicas no enfermedades transmisibles, inflamación, obesidad y enfermedades cardiovasculares. A la vista de los resultados encontrados, es posible establecer una correlación entre los efectos beneficiosos del consumo de omega-3 con la mejora de la modulación hipertrigliceridémica, lo que llevó a la percepción de que la etiología, sobre la que tenemos control, para dichas patologías mencionadas es fuertemente ligada a la historia individual y al estilo de vida colectivo. Desde a Era Paleolítica, a humanidade já apresentava comportamentos alimentares e hábitos de saúde diversos, porém, a prevalência de posturas contraproducentes das populações nunca atingiu proporções tão alarmantes como no momento atual, propiciando, por consequência desse estilo de vida adotado individual e coletivamente, significativos quadros de obesidade, dislipidemia, doenças cardiovasculares, entre outras Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNTs), os quais entraram no rol de risco para a saúde do organismo. À vista disso, a presente pesquisa refere-se aos efeitos da ingestão precoce do ômega 3 na prevenção da obesidade e de doenças cardiovasculares, abordando os relevantes mecanismos de ação desses ácidos graxos poliinsaturados n-3 (n-3 PUFAs) nas células do corpo humano, a sua interação com outras reações metabólicas do organismo e a associação do consumo dessas gorduras essenciais com a prevenção de distúrbios pró-inflamatórios e como fator auxiliar para a melhora de casos clínicos de cardiopatia, em especial da doença arterial coronariana, e de obesidade. Consiste em uma revisão da literatura, pautada na abordagem cognitiva de análises científicas, utilizando cerca de 29 estudos, entre eles artigos científicos e livros didáticos, capazes de respaldar os processos metabólicos do ômega-3, utilizando os termos: ômega-3, doenças crônicas não transmissíveis, inflamação, obesidade e doenças cardiovasculares. Diante dos resultados encontrados, é possível estabelecer correlação entre os efeitos benéficos do consumo de ômega-3 com a melhora da modulação hipertrigliceridêmica, o que levou à percepção de que a etiologia, a qual temos controle, para tais patologias mencionadas está fortemente ligada ao histórico do estilo de vida individual e coletivo.

INTRODUÇÃO: A obesidade e a depressão são doenças multifatoriais de alta prevalência e que se correlacionam aos transtornos alimentares, distúrbios de imagem e a qualidade da dieta. Essa correlação aponta a importância da avaliação dos padrões dietéticos da população bem como a intervenção a partir de mudanças de hábitos alimentares e a suplementação e ou adequação de nutrientes específicos relacionados com a saúde mental. O uso de estratégias nutricionais é apontado como alternativa eficaz tanto na prevenção quanto no tratamento de doenças mentais, além de ser de baixo custo e de grande disseminação na população fazendo uso de educação nutricional como alicerce para um caminho promissor na saúde pública. OBJETIVO: Revisar a literatura para melhor compreensão do papel que a alimentação pode desempenhar na prevenção e no tratamento da depressão e analisar os nutrientes correlacionados a saúde mental. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, com busca nas bases de dados SCIELO, PUBMED e MEDLINE. Foram selecionados 5 artigos científicos originais de meta-análises, testes aleatórios controlados e revisões sistemáticas, publicados na integra no período de 2016 a 2021 nos idiomas português e inglês. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Um ensaio clinico evidenciou que a suplementação do Ácido graxo ômega 3, adjuvante a terapia medicamentosa, melhorou os sintomas de depressão, de ansiedade, de distúrbios do sono e o controle emocional de pacientes ambulatoriais com Transtorno Depressivo Maior (TDM). A vitamina D tem sido alvo de pesquisas no âmbito da saúde mental tendo como embasamento a associação dos baixos níveis de 25-hidroxivitamina D a um maior risco de depressão, porém um ensaio clínico a longo prazo não mostrou evidencias significativas na prevenção da depressão. A dieta mediterrânea que é baseada no consumo de alimentos vegetais, frutas, legumes, peixes e azeite de oliva foi aplicada durante 3 meses em um grupo de pacientes depressivos mostrou melhoras significativas e apoiou a abordagem como estratégia de redução da depressão. A co-suplementação de probióticos e selênio apresentou efeitos benéficos na escala de depressão, ansiedade e estresse em mulheres com Síndrome de Ovários Policísticos (SOP) suplementadas por um período de 12 semanas, o que corrobora a diversidade de estudos que investigam a correlação do eixo intestino-cérebro. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A alimentação atua de forma direta tanto na prevenção quanto no tratamento da depressão e das diversas doenças mentais, os resultados desse estudo indicam que uma dieta saudável com baixo consumo de produtos industrializados, como a dieta do mediterrâneo que é rica em vitaminas e minerais associados a melhora da saúde mental, bem como a utilização da suplementação de nutrientes específicos como o ômega 3, vitamina D, selênio e probióticos, habitualmente escassos na alimentação da população. Tais achados direcionam uma intervenção multinutriente aliada a melhora da saúde intestinal como estratégias eficazes e seguras do ponto de vista que não mostraram nenhum efeito adverso sendo, portanto, estratégias aplicáveis na busca do melhor controle da depressão e da saúde mental como um todo.

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Introdução: Os ácidos graxos ômega-3 (ω-3) têm efeitos anti-inflamatórios e podem aumentar indiretamente a síntese de proteína muscular, tornando o músculo mais sensível à absorção de aminoácidos; entretanto, a associação entre plasma ω-3 e massa muscular em indivíduos mais jovens não é bem conhecida. Além disso, têm-se discutido a influência da ingestão de proteína na síntese proteica muscular estimulada pelo ω-3. Objetivos: Avaliar a associação entre os ácidos graxos ω-3 plasmáticos e o índice de massa muscular apendicular (IMMA) em indivíduos jovens e de meia-idade e de acordo com o sexo; e avaliar a associação entre os ácidos graxos ω-3 plasmáticos e o IMMA de acordo com a ingestão de proteína diária (

This study aimed to verify the association between the consumption of omega-3-rich (n-3) fish and depressive symptoms in older adults living in Southern Brazil. This is a cross-sectional analysis with data from the second wave of the EpiFloripa Aging cohort study (2013/2014) including 1,130 individuals aged 60 years or older. The presence of depressive symptoms was measured by the 15-items Geriatric Depression Scale (GDS-15), and the consumption of n-3-rich fish by a question of weekly frequency. The minimum set of variables for adjustment was defined using directed acyclic graph (DAG). Poisson regression with robust error variance was applied (adjusted by Model 1: demographic and socioeconomic variables, Model 2: added behavioral variables, Model 3: added health variables). We identified the prevalence of depressive symptoms in 19% of older adults and 51.8% reported eating n-3-rich fish once a week. Models 1 and 3 showed an inverse association between n-3-rich fish and depressive symptoms. However, the association was reduced when behavioral factors (leisure-time physical activity) were included in Model 2. These findings suggest that n-3-rich fish intake tends to be associated with depressive symptoms in older adults. However, other factors, such as physical exercise, are as pivotal as n-3 fatty acids in preventing the development of depressive symptoms. Este estudo buscou verificar a associação entre o consumo de peixes ricos em ômega-3 (n-3) e sintomas depressivos em idosos residindo no Sul do Brasil. Esta é uma análise transversal com dados da segunda onda do estudo de coorte EpiFloripa Idoso (2013/2014) e incluiu 1.130 indivíduos com 60 anos ou mais. A presença de sintomas depressivos foi medida pela Escala de Depressão Geriátrica de 15 itens (GDS-15) e pela frequência semanal de consumo de peixes ricos em n-3. O conjunto mínimo de variáveis para ajuste foi definido utilizando-se um gráfico acíclico dirigido (GAD). Foi aplicada a regressão de Poisson com variância robusta de erros (ajustada pelo Modelo 1: variáveis demográficas e socioeconômicas, Modelo 2: variáveis comportamentais adicionadas e Modelo 3: variáveis de saúde). Identificamos a prevalência de sintomas depressivos em 19% dos idosos e 51,8% relataram comer peixes ricos em n-3 uma vez por semana. Os Modelos 1 e 3 apresentaram uma associação inversa entre peixes ricos em n-3 e sintomas depressivos. No entanto, a associação foi reduzida quando fatores comportamentais (atividade física de lazer) foram incluídos no Modelo 2. Esses achados sugerem que a ingestão de peixes ricos em n-3 tende a estar associada a sintomas depressivos em idosos. No entanto, outros fatores como o exercício físico são tão cruciais quanto os ácidos graxos n-3 em prevenir o desenvolvimento de sintomas depressivos. El objetivo de este estudio fue verificar la asociación entre el consumo de pescado rico en omega-3 (n-3) y los síntomas depresivos en adultos mayores que viven en el Sur de Brasil. Análisis transversal con datos de la segunda oleada del estudio de cohortes EpiFloripa Anciano (2013/2014) que incluyó a 1.130 individuos de 60 años o más. La presencia de síntomas depresivos se midió mediante la Escala de Depresión Geriátrica de 15 ítems (GDS-15), y el consumo de pescado rico en n-3 mediante una pregunta sobre la frecuencia semanal. El conjunto mínimo de variables para el ajuste se definió mediante un gráfico acíclico dirigido (GAD). Se aplicó la regresión de Poisson con varianza de error robusta (ajustada por el Modelo 1: variables demográficas y socioeconómicas, Modelo 2: variables de comportamiento añadidas, Modelo 3: variables de salud añadidas). Se identificó la prevalencia de síntomas depresivos en el 19% de los adultos mayores y el 51,8% informó de que comía pescado rico en n-3 una vez a la semana. Los Modelos 1 y 3 mostraron una asociación inversa entre el pescado rico en n-3 y los síntomas depresivos. Sin embargo, la asociación se redujo cuando se incluyeron los factores conductuales (actividad física en tiempo libre) en el Modelo 2. Estos resultados sugieren que la ingesta de pescado rico en n-3 tiende a asociarse con los síntomas depresivos en los adultos mayores. Sin embargo, otros factores como el ejercicio físico son tan fundamentales como los ácidos grasos n-3 para prevenir el desarrollo de síntomas depresivos.

Orientadores: Sidney Figueroba Raimundo, Francisco Carlos Groppo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba Resumo: O desenvolvimento de osteoartrite (OA) leva a degeneração articular, e o da artrite reumatoide (AR) pode causar destruição da superfície articular. Alguns estudos demonstraram os efeitos benéficos dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 ('omega'3), no processo inflamatório da articulação temporomandibular (ATM). O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do 'omega'3 na ATM de ratos com OA e AR. A OA foi induzida com CFA+colágeno bovino tipo II (CII) injetados diretamente na ATM e a AR injetado diretamente na ATM e na base da cauda dos ratos. Foram tratados 36 ratos adultos por gavagem e divididos aleatoriamente em 6 grupos. Ensaio 1 - G1: Controle – Injeção de 50 µL de NaCl 0,9% na base da cauda e em cada ATM, tratado com NaCl; G2: OA – Injeção de 50 µL de CFA+CII em cada ATM, tratado com NaCl; G3: OA+AR – Injeção de 100 µL de CFA+CII na base da cauda e de 50 µL de CFA+CII em cada ATM, tratado com NaCl... O resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital Abstract: The development of osteoarthritis (OA) leads to joint degeneration, and that of rheumatoid arthritis (RA) leads to destruction of the joint surface. Some studies have demonstrated the beneficial effects of omega 3 polyunsaturated fatty acids ('omega'3) on the TMJ inflammatory process. The aim of this study was to evaluate the effect of 'omega'3 on the TMJ of rats with OA and RA. OA was induced with FCA and bovine collagen type II (CII) injected directly into the TMJ and RA injected directly into the TMJ and base of the tail. 36 adult rats were treated by gavage and randomly divided into 6 groups. Test 1- G1: Control – Injection of 50 µL of 0.89% NaCl at the base of the tail and in each TMJ, treated with NaCl; G2: OA – Injection of 50 µL of CFA + CII in each TMJ, treated with NaCl; G3: OA+RA – Injection of 100 µL of CFA + CII at the base of the tail and 50 µL of CFA+CII in each TMJ, treated with NaCl... The abstract is available with the full electronic document Mestrado Farmacologia, Anestesiologia e Terapêutica Mestra em Odontologia CNPQ 400957/2016-7

Orientador: Rejane Maira Góes Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: A reprogramação metabólica ao longo do processo carcinogênico confere suporte à alta demanda anabólica e energética. Este ajuste também é observado no câncer de próstata (CaP), em especial a desregulação mitocondrial e da lipogênese, vulnerabilidades exploradas como estratégias terapêuticas. O ácido docosahexaenóico (DHA) é um ácido graxo poli-insaturado ômega-3 com propriedade antiproliferativa em diferentes tipos tumorais, inclusive na próstata, cujos mecanismos ainda não estão esclarecidos, mas parecem envolver o metabolismo celular. Este trabalho avaliou a propriedade antitumoral do DHA em diferentes contextos androgênicos do CaP e os mecanismos subjacentes, associados à modulação do metabolismo tumoral. Primeiramente, avaliamos o potencial do DHA em reduzir o crescimento celular associado à regulação da via androgênica, de sensores metabólicos que co-regulam morte e proliferação celular, como também a mitocondrial. Para isso, foram utilizadas células epiteliais prostáticas humanas pré-maligna (PNT1A, AR-positiva) e tumorais resistentes à castração (CRPC) 22rv1 (AR-positiva) e PC3 (AR-negativa). O DHA (100µM, 48h) modulou o crescimento celular diferentemente, reduzindo a fase S e induzindo morte celular nas AR-positivas, enquanto provocou parada do ciclo em G2/M na AR-negativa. Nestas linhagens, este ômega-3 induziu estresse oxidativo, acúmulo lipídico e disfunção mitocondrial. A PNT1A mostrou-se mais responsiva quanto à regulação de genes envolvidos com o metabolismo, resposta a hormônios, estresse, como também na fisiologia mitocondrial. Apesar de menor quantidade, o DHA desregulou genes nas células malignas que estão frequentemente alterados de forma oposta no CaP. Na PNT1A, o ômega-3 ainda prejudicou a biogênese mitocondrial e provocou a fragmentação da sua rede. Em seguida, nas mesmas condições experimentais, foi avaliado o metabolismo lipídico em células tumorais malignas AR-positivas LNCaP, andrógeno-responsiva, C4-2 e 22rv1, ambas CRPC. O DHA induziu parada do ciclo celular em todas as linhagens, sendo incorporado em triacilgliceróis e ésteres de colesterol, como também em fosfolipídios com consequente aumento da insaturação na membrana celular, o que sensibiliza células a danos oxidativos. Tal incorporação foi acompanhada de menor regulação da via lipogênica, lipogênese a partir de glicose e redução proteica de FASN. Além disso, o DHA estimulou a oxidação de ácidos graxos, sendo que a linhagem 22rv1 apresentou preferência pelo ômega-3. A redução da lipogênese não ocorreu devido à regulação da via androgênica, mesmo com redução da expressão proteica de AR-FL e AR-V7. Tendo em vista os desafios terapêuticos do CRPC, avaliamos o efeito do DHA sobre o crescimento de organoides MSK-PCa3 e em modelo xenográfico com a linhagem 22rv1 (DHA 10mg/kg/dia/28 dias), o qual teve seu diâmetro reduzido e o crescimento tumoral inibido, respectivamente. Por fim, testamos o efeito simultâneo do DHA e inibidores da lipogênese (FASNi/ACCi-100nM/28 dias) e observamos potencialização na redução do diâmetro dos organoides. A administração de FASNi (100mg/mL/28 dias) e DHA reduziu o crescimento do tumor em mais de 80%. Em conclusão, o DHA é um agente antitumoral multialvo em diferentes contextos androgênicos por vias que culminam na parada do ciclo ou indução de morte celular, associadas ao metabolismo, sendo a mitocondrial prevalente em estágio inicial e o metabolismo lipídico em estágios avançados do CaP Abstract: Metabolic reprogramming during carcinogenesis supports the increased anabolic and energetic demand in proliferating cells. Such adjustment is also observed in the prostate cancer (PCa), mainly the dysregulation of mitochondria and lipogenesis, both vulnerabilities often explored as therapeutic strategies. Docosahexaenoic acid (DHA) is an omega-3 polyunsaturated fatty acid with antiproliferative property in different cancers, including prostate, but the mechanisms are not elucidated yet and seem to be related with cell metabolism regulation. This study evaluated the DHA antitumoral property on distinct androgenic contexts of PCa and the underlying mechanisms, associated with tumor metabolism. Firstly, we tested the DHA potential in decrease cell growth due to regulation of the androgenic pathway, metabolic sensors that also co-regulate death and proliferative pathways, in addition to induce mitochondria dysfunction. For this purpose, we incubated with DHA at 100µM for 48h human epithelial prostate cells from pre-malignant, (PNT1A, AR-positive) and castrated-resistant stage (CRPC) 22rv1 (AR-positive) and PC3 (AR-negative). DHA differently modulated the cell growth by reducing S-phase and inducing cell death in AR-positive while led AR-negative to cell cycle arrest in G2/M. In these cell lines, the omega-3 raised oxidative stress, lipid accumulation and mitochondrial dysfunction. PNT1A was more responsive regarding to regulation of genes related with metabolism, response to hormones and stress as well as mitochondrial physiology. In 22rv1 and PC3, DHA regulated less genes compared to PNT1A, but they are often altered in PCa samples. In PNT1A, the omega-3 also impaired mitochondrial biogenesis and led to its network fragmentation. Secondly, under same experimental conditions, we evaluated the lipid metabolism in AR-positive malignant cells LNCaP (androgen-responsive), C4-2 and 22rv1, both CRPC. DHA induced cell cycle arrest on these cell lines, being incorporated into triacylglycerol and cholesterol esters as well as phospholipids, which showed increase in unsaturation status hence in the cell membrane, turning cells prone to oxidative damage. Such incorporation was followed by downregulation of the lipogenic pathway, lipogenesis from glucose and reduction of FASN protein levels. Moreover, DHA stimulated fatty acids oxidation, being 22rv1 the cell line with preference for the omega-3 itself. Lipogenesis impairment was not due to androgenic pathway regulation, even though DHA decreased AR-FL and AR-V7 protein levels. Considering the therapeutic challenges of the CRPC stage, we evaluated the DHA effect on MSK-PCa3 organoids growth and 22rv1 xenografts (DHA 10mg/kg/day/28 days). It decreased the organoids diameter and suppressed tumor growth, respectively. Lastly, we tested the concomitant administration of DHA with lipogenesis inhibitors (FASNi/ACCi-100nM/28 days) and observed an enhancement in the reduction of organoids diameters. The FASNi (100mg/mL/28 days) and DHA administration reduced tumor growth in at least 80%. In conclusion, DHA is an antitumor agent at different androgenic contexts and has several targets that culminate in cell cycle arrest and cell death induction. The involved pathways are associated with the metabolism, being mitochondria the major one at early stages and the lipid metabolism in the advanced PCa Doutorado Biologia Celular Doutor em Biologia Celular e Estrutural CAPES 001 FAPESP 2018/21891-4

Orientadores: Sidney Figueroba Raimundo, Francisco Carlos Groppo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba Resumo: Os efeitos benéficos dos ácidos graxos poli-insaturados, especialmente o eicosapentaenoico do tipo 3 (ômega 3 ou ?-3), no processo inflamatório, doenças cardiovasculares e artrite reumatoide (AR) são amplamente aceitos, no entanto o seu impacto sobre a ATM em mulheres na menopausa com AR não tem sido foco na maioria dos estudos clínicos ou em modelo animal. Objetivo é avaliar o efeito do ácido graxo poliinsaturado ômega-3 (?3) na articulação temporomandibular (ATM) de ratas ovariectomizadas (OVX) com artrite reumatoide. A artrite reumatoide (AR) foi induzida com adjuvante completo de Freund e colágeno bovino tipo II injetado na base da cauda. Vinte e quatro ratas adultas foram tratadas por gavagem e divididas em quatro grupos: G1: Sham, tratado com NaCl a 0,9%; G2: OVX, tratado com NaCl a 0,9%; G3: OVX + AR tratado com NaCl a 0,9%; G4: OVX + AR + ?3 tratados com ?3 (300 mg / kg / dia). A indução da artrite reumatoide nos grupos G3 e G4 foi realizada 21 dias após a OVX, os tratamentos foram iniciados 15 dias após a indução da artrite reumatoide, mantidos por 7 dias e sacrificados. Uma das ATM foi submetida à maceração e centrifugação em tampão de extração celular (tris-HCL 50mM, pH 7,5) e, submetida ao imunoensaio (ELISA), para avaliação das citocinas pró-inflamatórias (IL1-?, IL-6 e TNF-?) e anti-inflamatória (IL-10). A outra ATM foi preservada por fixação em solução de paraformaldeído a 10% em tampão fosfato 0,1M (pH 7,4), a 4oC, e parâmetros morfométricos da cabeça da mandíbula foram analisados por micro-TC. Os resultados foram avaliados por ANOVA ou Kruskal-Wallis, na dependência da distribuição dos dados e da homocedasticidade das variâncias. O nível de significância foi estabelecido em 5% (p < 0,05). O grupo OVX+AR aumentou a concentração das citocinas TNF-?, IL-1?, IL-6 e diminuição de IL-10 (p

Introduction: The aging process is a risk factor for neurological diseases such as Alzheimer's disease. Omega 3 is a fatty acid present in neuronal membranes and plays a fundamental role in the metabolism of nervous tissue. Objective: to describe the effects of using omega 3 in the treatment of patients with Alzheimer's Disease. Method: this is an integrative review developed in LILACS, MEDLINE AND EMBASE databases using the descriptors: Alzheimer Disease, Omega-3 Fatty Acids, Therapeutics and Disease Prevention. 483 articles were found, but 476 did not meet the eligibility criteria and were excluded. A comparative analysis of the data extracted from the articles selected for the final sample was carried out. Results: The sample consisted of seven articles. There was a prevalence of the use of capsules containing 800 mg of docosahexaenoic acid and 225 mg of eicosapentaenoic acid. Fatty acids have been shown to have the potential to reduce the accumulation of beta amyloid proteins in cortical regions of the brain or even prevent formation, in addition to increasing cortical thickness. Conclusion: Supplementation with omega 3 has beneficial effects in the treatment of patients with Alzheimer's, as it has neuroprotective characteristics in combating morphophysiological changes that normally occur in the pathological environment. Introducción: El proceso de envejecimiento es un factor de riesgo de enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer. El Omega 3 es un ácido graso presente en las membranas neuronales y juega un papel fundamental en el metabolismo del tejido nervioso. Objetivo: describir los efectos del uso de omega 3 en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Método: se trata de una revisión integradora desarrollada en las bases de datos LILACS, MEDLINE Y EMBASE utilizando los descriptores: Enfermedad de Alzheimer, Ácidos Grasos Omega-3, Terapéutica y Prevención de Enfermedades. Se encontraron 483 artículos, pero 476 no cumplieron con los criterios de elegibilidad y fueron excluidos. Se realizó un análisis comparativo de los datos extraídos de los artículos seleccionados para la muestra final. Resultados: La muestra estuvo conformada por siete artículos. Prevaleció el uso de cápsulas que contenían 800 mg de ácido docosahexaenoico y 225 mg de ácido eicosapentaenoico. Se ha demostrado que los ácidos grasos tienen el potencial de reducir la acumulación de proteínas beta amiloides en las regiones corticales del cerebro o incluso prevenir la formación, además de aumentar el grosor cortical. Conclusión: La suplementación con omega 3 tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de pacientes con Alzheimer, ya que posee características neuroprotectoras para combatir los cambios morfofisiológicos que normalmente ocurren en el entorno patológico. Introdução: O processo de envelhecimento é um fator de risco para doenças neurológicas, como a doença de Alzheimer. O ômega 3 é um ácido graxo presente nas membranas neuronais e desempenha um papel fundamental no metabolismo do tecido nervoso. Objetivo: descrever os efeitos do uso do ômega 3 no tratamento de pacientes com Doença de Alzheimer. Método: trata-se de uma revisão integrativa desenvolvida nas bases de dados da LILACS, MEDLINE E EMBASE por meio dos descritores: Alzheimer Disease, Omega-3 Fatty Acids, Therapeutics e Disease Prevention . Foram localizados 483 artigos, mas 476 não atenderam aos critérios de elegibilidade e foram excluídos. Realizou-se uma análise comparativa dos dados extraídos dos artigos selecionados para a amostra final. Resultados: A amostra foi composta por sete artigos. Houve prevalência do uso de cápsulas contendo 800 mg de ácido docosa-hexaenóico e 225 mg de ácido eicosapentaenóico. Os ácidos graxos demonstraram ter potencial de reduzir o acúmulo de proteínas beta amilóide em regiões corticais do cérebro ou até a prevenção de formação, além de aumentar a espessura cortical. Conclusão: A suplementação com ômega 3 possui efeitos benéficos no tratamento de pacientes com alzheimer ao possuir características neuroprotetoras no combate a alterações morfofisiológicas que normalmente ocorrem no ambiente patológico.

Orientador: Fernando Antonio Cabral Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos Resumo: Os ácidos graxos polinsaturados ômega-3 (EPA, DHA) são compostos com propriedades terapêuticas no tratamento e prevenção de doenças coronárias, hipertensão, arteriosclerose e artrite, além de serem essenciais para o desenvolvimento e manutenção das funções do sistema nervoso central. Os óleos de peixes de origem marinha são as fontes mais ricas em ômega-3 e por isso têm sido usados com freqüência para a obtenção de concentrados destes ácidos graxos. A deficiência de ômega-3 na dieta da população causada pela baixa ingestão destes ácidos graxos, através do consumo de peixes, toma interessante o enriquecimento de alimentos mais populares como a margarina, pães e produtos lácteos com esses ácidos graxos. A extração com fluido supercrítico é um processo de separação relativamente novo que traz vantagens em relação às técnicas convencionais. Para alimentos, o dióxido de carbono tem sido o solvente mais empregado, por ser inerte, relativamente barato e não inflamável e por possuir pressão e temperatura crítica moderadas (304,15 K, 7,38 MPa), evitando problemas de degradação térmica. Neste trabalho, estudou se o fracionamento com dióxido de carbono supercrítico do óleo de peixe em diferentes condições de temperatura e pressão. Os experimentos foram realizados de 14,7 a 29,4 Mpa e de 301,15 a 323,15 K. O procedimento experimental consistiu em promover o contato entre o óleo de peixe aderido à esferas de vidro e o CO2 supercrítico, em um processo dinâmico, de forma a promover o equilíbrio de fases. O corpo do sistema permanecia imerso dentro de um banho termostatizado. O extrato do óleo de peixe (amostra da fase leve) foi coletado no final do extrator em condições de equilíbrio com a fa_e pesada e a sua composição em ácidos graxos foi determinada através de cromatografia em fase gasosa. A altas pressões (14,7 a 29,4 MPa), o extrato apresentou pouca diferença na sua composição em ácidos graxos em relação a fase pesada. A 7,8 MPa e 301,15 K um pequeno fracionamento foi obtido para o ácido docosahexaenóico (DHA). O ácido eicosapentaenóico (EPA) foi o ácido graxo que mostrou maior resistência ao fracionamento em todas as condições estudadas. Logo, neste estudo o dióxido de carbono supercrítico não se mostrou efetivo para o fracionamento do óleo de peixe rico em ácidos graxos polinsaturados. Estas dificuldades podem ser atribuídas à complexidade da composição do óleo de peixe em triacilgliceróis, os quais apresentam-se distribuídos em muitas frações com baixa porcentagem mássica no óleo e por serem formados por ácidos graxos de diferentes tamanhos de moléculas Abstract: The omega-3 (EPA and DHA) polyunsaturated fatty acids are compounds with therapeutic properties, that may play an important role in the prevention and treatment of cardiovascular disease, hypertension, atherosclerosi, and arthriti. Furthermore, they are essencial for development and maintaince of central nervous system. Because there is a gap between intake of n-3 fatty acids by fish consumption and the recommended amount, it would be useful to enrich ordinary foods as margarine, bread and dairy foods with this fatty acids. The marine fish oils are the richest source of n-3 and it has been used as raw material for preparation of this fatty acid concentrate. Supercritical fluid extraction is a relatively new separation process that may circumvent some of the problems associated with the use of conventional separation techniques. In foods processes, carbon dioxide is the most used solvent, because it is inert, inexpensive and non-flamable and it has moderate critical temperature and pressure (304,15 K, 7,38 MPa), which avoid problems of thermo degradation. In the present work, the fractionation of fish oil with supercritical carbon dioxide at different conditions of temperature and pressure: pressure ranged from from 14,7 to 29,4 MPa and temperature ranged from 301,15 to 323,15 K. A known amount of fish oil was mixed with glass spheres and put inside the column extraction. The supercritical carbon dioxide was contacted with the fish oil in a dynamic system and the oil present in the light phase was collected in the end columm, which was in equilibrium conditions with the heavy phase. All the experimental body system was immersed in water bath to ensure isothermal conditions. The oil present in the light phase was trapped in a flask and its fatty acids composition was determined by gas phase chromatography. At higher pressures the extract obtained (Iight phase) showed similar composition in poliunsatured fatty acids when compared with heavy phase, so no fractionation effect was observed at this conditions. At 7,8 MPa and 301,15 K a modest fractionation was obtained for docosahexaenoic acid (DHA). The eicosapentaenoic acid (EPA) was the most difficult one to fraction at the studied conditions. So, in the present work, the supercritical carbon dioxide didn't show effective in the fractionation of fish oil rich in polyunsaturated fatty acids. This difficult can be explained by the complex composition of fish oil in triacylglicerols with different chain length fatty acids ligants and by similar molecular mass Mestrado Mestre em Engenharia de Alimentos

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Objetivo: Avaliar o efeito da suplementação pré-natal de ômega-3 nos sintomas depressivos maternos, desenvolvimento e comportamento infantil até os seis meses de vida. Métodos: Ensaio clínico randomizado, placebo-controlado e duplo-cego conduzido com 60 gestantes de risco habitual, adultas, entre 22 e 24 semanas gestacionais. As participantes foram randomizadas em grupo controle (n=30) e intervenção (n=30) e submetidas à suplementação com placebo (óleo de oliva) ou ômega-3 (1440mg ácido docosahexaenoico + 260mg ácido ecosapentaenoico) até o final da gestação. Ambos os grupos foram avaliados mensalmente quanto à antropometria (peso e altura), consumo alimentar (recordatório de 24 horas) e sintomas depressivos (Edinburgh Postnatal Depression Scale). Após o parto, as mulheres e seus filhos foram avaliados via entrevista telefônica em 2 semanas, 1 mês, 4 meses e 6 meses. Para as mulheres foram avaliadas antropometria, consumo alimentar e sintomas depressivos, e para as crianças o desenvolvimento e comportamento infantil (The Survey of Well-being of Young Children). As Equações de Estimativas Generalizadas foram adotadas para análises de medidas repetidas considerando a interação grupo-tempo. Resultados: Na linha de base, gestantes com sintomas depressivos apresentaram maior percentual de ingestão excessiva de ácidos graxos totais, além de relação ômega-6/ômega-3 acima da recomendação, quando comparadas àquelas sem sintomas depressivos. Após a suplementação com ômega-3, não houve diferença entre os grupos no escore de depressão na gestação ou pós-parto. Ambos os grupos apresentaram redução no escore de depressão ao longo do tempo, sendo observada uma redução mais precoce no grupo ômega-3. Para o desenvolvimento infantil, a comparação entre os grupos não indicou diferenças significativas, contudo, quando comparado ao primeiro mês, o grupo ômega-3 teve um aumento na pontuação de marcos do desenvolvimento no quarto e no sexto mês de vida. Em relação ao comportamento infantil, não foram encontradas diferenças entre os grupos para os escores de irritabilidade e inflexibilidade, no entanto, escores mais elevados para dificuldade com a rotina foram observados no grupo placebo quando comparados ao ômega-3 até o sexto mês. Conclusão: A ingestão de ácidos graxos totais e a relação ômega-6/ômega-3 da dieta de gestantes se associou aos sintomas depressivos na linha de base. Após a intervenção, o ômega-3 favoreceu uma redução mais precoce do escore de depressão, embora sem diferenças significativas entre os grupos, além de menor dificuldade com a rotina entre filhos de mães suplementadas. Tais resultados podem indicar um impacto positivo da ingestão pré-natal de ômega-3, contudo, ainda não permitem estabelecer uma recomendação para a suplementação habitual desse nutriente na gestação direcionada à prevenção da depressão materna e promoção do desenvolvimento infantil.

Orientador: Maria Regina Bueno Franco Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos Resumo: Os ácidos graxos poliinsaturados (AGPls) de pescado estão associados com a produção de eicosanóides, diretamente ligados a fatores bioquímicos associados a doenças cardiovasculares e imuno-inflamatórias, além de atuarem diretamente no processo de crescimento e desenvolvimento humano. Pouco se conhece da composição em ácidos graxos de peixes brasileiros, apesar do potencial pesqueiro nacional, refletido pela extensa costa litorânea e pelas diversas bacias hidrográficas em seu território. Neste trabalho, foram determinadas as composições em ácidos graxos de três espécies de peixes amazônicos, no tecido muscular e na gordura da cavidade orbital do globo ocular do tucunaré (Cichla ocelaris), mapará (Hypophthalmus sp.) e curimatã (Prochilodus nigricans). Procedeu-se ainda, no mapará e no tucunaré, a quantificação (mg/g) dos AGPls 003 EPA (ácido eicosapentaenóico) e DHA (ácido docosahexaenóico), importantes na formulação de dietas terapêuticas. Amostras liofilizadas de pescado foram transportadas para Campinas e submetidas à extração de lipídios totais, e a seguir fracionados a lipídios neutros e fosfolipídios em coluna clássica. As frações foram esterificadas e analisadas através de cromatografia gasosa, em coluna capilar de sílica fundida DB-WAX-20M, de 30m x 0,25 mm x 0,25 Jlm, mantida à 170°C por 16 minutos, programada à 2°C por minuto até 210°C mantida por 25 minutos, com injetor à 250°C e detetor à 280°C, utilizando hidrogênio como gás de arraste a 1 mL/min. Para a quantificação de EPA e DHA, o éster metílico do ácido tricosanóico foi utilizado como padrão interno. Abstract: The polyunsaturated fatty acids (PUFAs) of fish are associated with the production of eicosanoids, wich in their turn are directly related to biochemical factors associated with cardiovascular diseases and autoimmune and inflammatory disorders, as well as acting directly in the growth process and human development. Little is known about the fatty acid composition of the many species of Brazilian fish despite the national fishing potential, resulting from the extensive coastline of the country and the several hydrographic basins within its territory. In this study the fatty acid compositions of three species of Amazonian fish, were determined in the muscle tissue and in the fat of the orbital cavity of the ocular globe of the tucunaré (Cichla ocelaris), mapará (Hypophthalmus sp.) and curimatã (Prochilodus nigricans). The quantification (mg/g of oil) of the two ro3 PUFAs, EPA (eicosapentaenoic acid) and DHA (docosahexaenoic acid), was carried out since they are important fatty acids in the formulation of therapeutic diets. Freeze-dried fish samples were transported to Campinas and submitted to a total lipid extraction and the neutral lipids and phospholipids then separated in a classic column. The fractions were esterified and analyzed by gas liquid chromatography, using a fused silica capillary column DB-WAX-20M (30m x 0.25mm x 0.25 um). The column temperature was maintained at 170°C for 16 minutes, then programmed to 210°C at 2°C per minute, and held at this temperature for 25 minutes. The injector and detector temperatures were 250°C and 280°C, respectively. Hydrogen was used as the carrier gas, at 1 mLlmin. For the quantification of EPA and DHA, the methyl ester of the tricosanoic acid was used as an internal standard. Doutorado Doutor em Ciência de Alimentos

Orientador : Admar Costa de Oliveira Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos Resumo: O objetivo, deste trabalho, foi estudar o possível efeito protetor da vitamina E sobre a oxidação lipídica no sangue e no fígado de ratos Wistar, alimentados conforme dietas AIN93-G e suplementados por gavagem com ácidos graxos poliinsaturados ômega-3. Para o primeiro ensaio biológico, foram utilizados 60 ratos machos albinos, recém-desmamados, distribuídos aleatoriamente em 6 grupos experimentais, no qual foram divididos, de acordo com a quantidade de suplemento e marca, com e sem vitamina E: GRUPO 1 - Controle -Suplementação com 2 g/dia de óleo de soja; GRUPO 2 - Suplementação com 2 g/dia de ácidos graxos ômega-3 da marca A com vitamina E (120 mg/dia); GRUPO 3 - Suplementação com 2 g/dia de ácidos graxos ômega-3 da marca B, sem vitamina E; GRUPO 4 - Suplementação com 1 g/dia de ácidos graxos ômega-3 da marca A, com vitamina E (60 mg/dia); GRUPO 5 - Suplementação com 1 g/dia de ácidos graxos ômega-3 da marca B, sem vitamina E; GRUPO 6 - -Suplementação com 2 g/dia de ácidos graxos ômega-3 da marca B, sem vitamina E, por um período de 30 dias e, posteriormente, durante 15 dias, suplementação com vitamina E (marca C - 400 mg de acetato de DL-?--tocoferol). Nesse grupo, não houve sacrificio de animais no Tempo 1. Foram realizadas análises em três tempos: T0 - valor de referência após 3 dias em adaptação com dieta basal (sacrificados 12 animais, n=12); T1, com 30 dias de suplementação (sacrificados 4 animais por grupo, n=8), e T2, aos 45 dias de suplementação (sacrificados 4 animais por grupo, n=4). Para o segundo ensaio biológico, foram utilizados 80 ratos machos albinos, da linhagem Wistar, recém--desmamados. Inicialmente os 80 animais foram pesados e submetidos a um período de aclimatação ao ambiente, em gaiolas de crescimento individuais, durante 8 dias, em dieta não purificada de fórmula fechada Nuvital® para ganho de peso; em seguida, foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos experimentais, com 16 animais por grupo; os mesmos permaneceram por 4 dias em adaptação recebendo dieta basal e, ao final desse período, era feito o alinhamento do peso, retirando 4 animais por grupo, que foram sacrificados para análise lipídica do sangue e fígado; essa análise foi considerada "valor de referência" e denominada "Tempo 0". Permaneceram 64 animais (16 animais por grupo) dos quais, após 30 dias de experimento foram retirados 8 animais por grupo, para análise de sangue e fígado, denominado "Tempo 1", e, após 15 dias, foi feita mais uma análise, denominada "Tempo 2", nos animais restantes por grupo, para as avaliações dos perfis lipídicos sérico e hepático, dos lípides totais, ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 e dosagem de vitamina E, como também a ação antioxidante da vitamina E. Os animais foram suplementados por gavagem, durante 45 dias consecutivos, por via oral. Os grupos experimentais, em estudo, foram divididos de acordo com a quantidade de suplemento com e sem vitamina E: GRUPO 1 - Controle - suplementação com 2 g/dia de óleo de soja; GRUPO 2 - Suplementação com 2 g/dia de ácidos graxos ômega-3 da marca A, com vitamina E (120 mg/dia); GRUPO 3 - Suplementação com 2 g/dia de ácidos graxos ômega-3 da marca B, sem vitamina E; GRUPO 4 - -Suplementação com 2 g/dia de ácidos graxos ômega-3 da marca B, sem vitamina E, por um período de 30 dias e posteriormente durante 15 dias, suplementação com vitamina E (marca C - 400 mg de acetato de DL-?- tocoferol). Nesse grupo, não houve sacrifício de animais no Tempo 1. No que diz respeito ao efeito antioxidante da vitamina E, nos teores de índice de peróxido (IP) e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), observou- se que, nos grupos experimentais que receberam suplementação de AGPI ?-3 sem vitamina E, os teores de índice de peróxido e também os teores de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico apresentaram valores muito superiores do que nos grupos experimentais que receberam suplementos de AGPI (?-3 com vitamina E. Assim, verificou-se que a vitamina E mostrou uma proteção efetiva contra a oxidação lipídica, em ratos Wistar, suplementados com produtos à base de ácidos graxos poliinsaturados (AGPI) ômega-3 (? - 3). Observou-se que não houve diferença significativa (p>0,05), nas médias no consumo de dieta (g) e do ganho de peso (g), entre os grupos em estudo, mostrando que as suplementações à base de ácidos graxos poliinsaturados ?-3, com e sem vitamina E, não interferiram nessas variáveis; que o tempo de suplementação com ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 não foi capaz de melhorar o perfil lipídico sérico dos ratos, observando-se apenas uma redução dos teores de LDL-colesterol sérico dos ratos. A suplementação com ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 não reduziu os teores hepáticos do colesterol total e triacilgliceróis dos ratos. Com relação à variação dos teores no sangue e no figado dos ácidos graxos saturados, monoinsaturados e poliinsaturados, observou-se que, ao longo da suplementação de 45 dias com AGPI ?-3, houve um aumento nos teores de ácidos graxos saturados palmítico, esteárico e dos insaturados, ácido oléico, ?-linolênico e DHA. A adição da vitamina E não interferiu nos teores encontrados. Tendo em vista os resultados encontrados, fica a recomendação de que, ao fazer uso de suplementação com ácidos graxos poliinsaturados ômega-3, sob forma concentrada em cápsulas gelatinosas, a mesma deve estar associada com vitamina E, para evitar os riscos de oxidação ao nível celular e, com isso, causar efeitos danosos a saúde Abstract: The objective of this research was to study a possible protective effect of vitamin E against lipid oxidation in the blood and liver of Wistar rats fed on a AIN93-G diet supplemented by gavagem with polyunsaturated omega-3 fatty acids. For the first biological assay, 60 albino recent1y weaned male Wistar rats were used, distributed at random into 6 experimental groups. The experimental groups under study were divided according to the amount and brand of supplement, with and without vitamin E: GROUP 1 - Control - supplementation with 2 g/day soybean oil; GROUP 2 - supplementation with 2 g/day brand A omega-3 fatty acids with vitamin E (120 mg/day); GROUP 3 - supplementation with 2 g/day brand B omega-3 fatty acids without vitamin E; GROUP 4 -supplementation with 1 g/day brand A omega-3 fatty acids with vitamin E (60 mg/day); GROUP 5 - supplementation with 1 g/day brand B omega-3 fatty acids without vitamin E; GROUP 6 ¿ supplementation with 2 g/day brand B omega-3 fatty acids without vitamin E for a period of 30 days and subsequent1y for 15 days with vitamin E (brand C - 400 mg DL-?-tocopherol). In this group no animals were sacrificed at Time 1. In the second biological assay, 80 albino recently weaned male Wistar rats were used. Analyses were carried out at 3 points in time: TO - reference value after 3 days of adaptation on the basal diet (12 animals sacrificed, n=12); T1 after 30 days of supplementation (4 animals sacrificed per group, n=8) and T2 after 45 days of supplementation (4 animals sacrificed per group, n=4). The 80 animals were first weighed and submitted to an eight day period of acclimatization to the environment in individual growth cages, fed on a non-purified closed formula Nuvital® diet in order to gain weight. They were then distributed at random into four experimental groups, 16 animals per group, and fed for a further 4 days of adaptation on the basal diet before carrying out a weight alignment, when 4 animals per group were removed and sacrificed for a lipid analysis of their blood and liver. This analysis was considered as the "reference value" and denominated "Time O". Sixty-four animals thus remained (16 animals per group) of which, after 30 days of the experiment, 8 animals per group were removed for blood and liver analyses, denominated "Time 1", and after a further 15 days, another analysis, denominated "Time 2" was carried out on the remaining animals to evaluate the serum and hepatic lipid profiles, total lipids, omega-3 polyunsaturated fatty acids and the vitamin E content, as well as the anti-oxidant activity of the vitamin E. The animals were supplemented by gavagem for 45 consecutive days, via oral. The experimental groups under study were divided according to the amount and brand of supplement, with and without vitamin E: GROUP 1 - Control - supplementation with 2 g/day soybean oil; GROUP 2 - supplementation with 2 g/day brand A omega-3 fatty acids with vitamin E (120 mg/day); GROUP 3 -supplementation with 2 g/day brand B omega-3 fatty acids without vitamin E; GROUP 4 - supplementation with 2 g/day brand B omega-3 fatty acids without vitamin E; GROUP 5 - supplementation with 2 g/day brand B omega-3 fatty acids without vitamin E for a period of 30 days and subsequent1y for 15 days with vitamin E (brand C - 400 mg DL-?-tocopherol). In this group no animals were sacrificed at Time 1. With respect to the anti-oxidant effect of vitamin E on the peroxide index (PI) values and on the thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), it was observed that in the experimental groups receiving ?-3 PUFA without vitamin E, the values for PI and for TBARS were much higher than for the experimental groups supplemented with ? -3 PUFA with vitamin E. Thus it was shown that vitamin E had a protective effect against lipid oxidation at the cellular level in Wistar rates supplemented with products based on ?-3 PUFA. No significant difference (p>0,05) was observed between the means for diet consumption (g) and weight gain (g), showing that supplementation with ?-3 PUFA, with and without vitamin E, did not interfere with these variables, and that the time of supplementation with ?-3 PUFA was not capable of improving the serum lipid profile of the rats, just a reduction in the levels of serum LDL-cholesterol being observed. Supplementation with ?-3 PUF A did not reduce the levels of total cholesterol or triglycerides in the rat livers. With respect to the variation of the levels of saturated, mono-unsaturated and poly-unsaturated fatty acids in the blood and liver, it was observed that during the 45 days of supplementation with ?-3 PUF A, there was an increase in the levels of the saturated fatty acids palmitic and stearic acids, oleic acid, ?-linolenic acid and DHA. The addition of vitamin E did not interfere with the values found. Considering the results obtained it can be recommended that, if using supplementation with ?-3 PUFA in a concentrated form in soft gels, it should be associated with vitamin E to avoid risks of oxidation at the cellular level, thus causing damage to the health Doutorado Doutor em Ciência de Alimentos

Orientador: Lício Augusto Velloso Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Em modelos experimentais de obesidade induzida por dieta rica em gordura há desenvolvimento de resistência hipotalâmica à leptina decorrente da ativação de uma resposta inflamatória específica no hipotálamo. Estudos recentes revelaram que além da indução da inflamação, a dieta rica em gordura ativa também vias de sinalização apoptóticas que culminam com a morte de neurônios em regiões hipotalâmicas envolvidas com o controle da fome e do gasto energético. Acredita-se que a perda de sub-populações específicas de neurônios no hipotálamo acarrete em dano dos mecanismos de controle do balanço entre consumo calórico e gasto energético, resultando no desenvolvimento ou perpetuação da obesidade. A composição de ácidos graxos da dieta tem papel central na resposta inflamatória hipotalâmica, sendo os ácidos graxos saturados de cadeia longa os mais lesivos. Por outro lado, em outras regiões do cérebro, alguns ácidos graxos insaturados podem desempenhar papel anti-inflamatório e induzir reparo funcional através da neurogênese. Neste trabalho, nós avaliamos os efeitos dos ácidos graxos poliinsaturados ?-linolênico (ALA C18:3-n3), e docosaexaenoico (DHA 22:6-n3) sobre a indução de neurogênese no hipotálamo de animais com obesidade induzida por dieta rica em gordura (HFD). Nossos resultados mostram que ácidos graxos ômega-3 administrados tanto na dieta ou diretamente no cérebro, são capazes de modular a neurogênese no hipotálamo de camundongos obesos, favorecendo a proliferação de neurônios anorexigênicos POMC, mas sem redução da ingestão alimentar. Embora esses animais não comam menos, eles se movimentam mais e exibem um discreto aumento do gasto energético. A suplementação com ômega-3 em HFD reduz a inflamação e a apoptose no hipotálamo, além de melhorar o metabolismo glicêmico e proteger os animais do ganho de peso. Aparentemente, os neurônios recém-formados surgem a partir da proliferação de células com características de células progenitoras, presentes na parede do terceiro ventrículo. Nesse processo, o receptor de ácidos graxos livres, GPR40, e o fator neurotrófico derivado do cérebro, BDNF, desempenham papel fundamental, mas a participação dessas proteínas em tais eventos parece ser dependente do estado nutricional e metabólico do animal Abstract: In experimental models of high-fat diet (HFD)-induced obesity there is a development of hypothalamic leptin resistance due to the activation of a specific inflammatory responsein the hypothalamus. Recent studies have revealed that besides the induction of inflammation, a fat-rich diet can also activate apoptotic signaling pathways that culminate in neuronal death in hypothalamic areas responsible for the control of feeding and energy expenditure. It is believed that the loss of specific hypothalamic neuronal subpopulations deteriorates mechanisms involved in the control of caloric intake and energy expenditure, resulting in the development and perpetuation of obesity. The fatty acid composition of diet, particularly the saturated fatty acid content, can modulate immune activity in the hypothalamus, inducing an inflammatory response. However, in other regions of the brain, some unsaturated fatty acids can acts as anti-inflammatory agents and induce functional repair through neurogenesis. In this study we evaluated the effects of polyunsaturated fatty acids ?-linolenic (ALA C18:3-n3) and docosahexaenoic (DHA 22:6-n3) on the induction of hypothalamic neurogenesis in HFD-induced obese animals. Our results show that omega-3 fatty acids administered either in the diet or directly into the brain are able to modulate neurogenesis in the hypothalamus of obese mice, leading to the proliferation of anorexigenic POMC neurons. This effect is not accompanied by changes in food intake, but increase unstimulated physical activity resulting in a discrete increase in energy expenditure. In addition, omega-3 supplemented HFD reduces inflammation and apoptosis in the hypothalamus, improve glucose metabolism and protect the mice against body mass gain. Apparently, these newly formed neurons arise from progenitor cell proliferation present in the wall of the third ventricle. In this process, free fatty acid receptor, GPR40, and brain-derived neurotrophic factor, BDNF, play a key role; however, the involvement of these proteins in such events appears to be dependent on the nutritional and metabolic status of the animal Doutorado Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento Doutor em Ciências

Objective: Anxiety disorders are highly prevalent and the efficacy of the available anxiolytic drugs is less than desired. Adverse effects also compromise patient quality of life and adherence to treatment. Accumulating evidence shows that the pathophysiology of anxiety and related disorders is multifactorial, involving oxidative stress, neuroinflammation, and glutamatergic dysfunction. The aim of this review was to evaluate data from animal studies and clinical trials showing the anxiolytic effects of agents whose mechanisms of action target these multiple domains. Methods: The PubMed database was searched for multitarget agents that had been evaluated in animal models of anxiety, as well as randomized double-blind placebo-controlled clinical trials of anxiety and/or anxiety related disorders. Results: The main multitarget agents that have shown consistent anxiolytic effects in various animal models of anxiety, as well in clinical trials, are agomelatine, N-acetylcysteine (NAC), and omega-3 fatty acids. Data from clinical trials are preliminary at best, but reveal good safety profiles and tolerance to adverse effects. Conclusion: Agomelatine, NAC and omega-3 fatty acids show beneficial effects in clinical conditions where mainstream treatments are ineffective. These three multitarget agents are considered promising candidates for innovative, effective, and better-tolerated anxiolytics.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Suplementos alimentares de ômega-3 são especificados de acordo com a quantidade de ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA). A principal matéria-prima usada é o óleo de peixe. Devido aos efeitos benéficos para a saúde associados ao consumo de ômega-3, existe um grande número de marcas de suplementação. Portanto, faz-se necessário um controle da qualidade desses suplementos. Neste sentido, este trabalho visa utilizar um espectrofotômetro de infravermelho próximo portátil e de baixo custo para avaliar a qualidade de suplementos alimentares de ômega-3. O espectrofotômetro NanoNIR (Texas Instruments Inc., Dallas, Texas, EUA), que possui um custo aproximado de US$ 1000, foi empregado, operando na faixa espectral de 900 – 1700 nm, para obter os espectros de absorção de 83 suplementos de ômega-3, adquiridos nas farmácias e lojas de Minas Gerais e São Paulo – Brasil. Além disso, 43 amostras de óleos vegetais também foram medidas. Os dados espectrais foram pré-tratados, usando-se o método da 2ª derivada (Savitzky-Golay, 15 pontos, polinômio de 2º grau) e submetidos a análise das componentes principais, usando o software quimiométrico Unscrambler 10.5.1 (CAMO - Noruega). Em seguida, uma maneira não convencional de construir modelos de regressão multivariada, com base em regressão de mínimos quadrados parciais, foi proposta para determinar o conteúdo de ômega-3 nos suplementos, na qual poucos valores de referência foram utilizados e o conjunto de dados foi completado com os valores do teor de ômega-3 informados nos rótulos. Os resultados mostraram que a abordagem simples, rápida e econômica proposta pode fornecer informações relevantes relacionadas à qualidade dos suplementos in situ, como triagem do conteúdo dos componentes ativos e identificação de fraudes e/ou não conformidades. Palavras-chave: Espectroscopia de infravermelho próximo. Análise multivariada. Ácidos graxos ômega-3. Suplementos alimentares – Modelos matemáticos. Omega-3 dietary supplements are specified according to the amount of eicosapentaenoic acid, EPA, and docosahexaenoic acid, DHA. The principal raw material used in these supplements is fish oil. A number of trading brands is commercially available due to its benefic effects to health associated with the protection against all sorts of diseases. Therefore, a fast and acting at the point-of- interest quality control of these supplements is necessary. In this sense, this work aims to use a low cost, portable near infrared spectrophotometer to evaluate the quality of commercial omega-3 dietary supplements. The NanoNIR spectrophotometer (Texas Instruments Inc., Dallas, Texas, USA), which costs, approximately, US$ 1,000.00, was used, operating in the spectral range of 900 – 1700 nm, to obtain the absorption spectra of 83 omega-3 supplements samples, purchased at pharmacies and supplement stores in the states of Minas Gerais and São Paulo - Brazil. In addition, 43 samples of vegetable edible oils were also measured. The spectral data set was pretreated using the second derivative (Savitzky-Golay, 15 points, 2nd degree polynomial) and submitted to a principal component analysis, using the chemometric software Unscrambler 10.5.1 (CAMO - Norway). Then, an unconventional way of building multivariate regression models based on partial least squares regression was proposed to evaluate the content of omega-3 in the supplements, in which few reference values were used and the data set was completed with the values of omega- 3 content informed on the selected labels. The results showed that the simple, fast and economical approach proposed can provide in situ relevant information related to the quality of supplements, such as identification of several raw materials used in their manufacture, screening of the content of active components, identification of fraud/non-conformities and reports on dishonest marketing practices. Keywords: Near infrared spectroscopy. Multivariable analysis. Omega-3 fatty acids. Food supplements – Mathematical models.

Orientador: Hosana Gomes Rodrigues Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas Resumo: A cicatrização de feridas cutâneas é um processo fisiológico essencial à sobrevivência de todo organismo vivo. Este processo é composto por três fases sequenciais e sobrepostas: inflamação, formação do tecido de granulação e remodelamento da matriz extracelular (MEC). Alteração em qualquer uma destas fases influencia o reparo tecidual final... O resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital Abstract: The cutaneous wound healing is a physiological process essential for the survival of every living organism. This process consists of three sequential and overlapping phases: inflammation, formation of granulation tissue and remodelling of the extracellular matrix (ECM). Alteration in any of these phases influences the tissue repair... Abstract is available with the full The electronic document Doutorado Nutrição Doutora em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo FAPESP 2017/26366-2 CAPES CNPQ

Orientador: Prof. Dr. Carlos Ricardo Soccol Coorientador: Prof. Dr. Gilberto Vinícius de Melo Pereira Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Tecnologia, Programa de Pós-Graduação em Engenharia de Bioprocessos e Biotecnologia. Defesa : Curitiba, 16/06/2021 Inclui referências: p. 126-156 Resumo: O Brasil apresenta potencial biotecnológico para a desenvolvimento de novos produtos para atender a grande demanda da indústria de alimentos e farmacêutica, os quais aportem benefícios à saúde humana e animal. O consumo de alimentos ricos em lipídeos de alto valor como os ácidos graxos essenciais ômega-3 tem ganho grande destaque, tendo como principal fonte a extração a partir do óleo de pescados. Porém, alguns problemas relacionados à produção de ácidos graxos a partir de pescados incluem (i) a diminuição dos estoques de peixes devido à pesca predatória extrativista, (ii) a poluição dos mares tem causado graves problemas ambientais e (ii) a baixa disponibilidade de fontes alternativas para consumidores alérgicos ou com dieta vegana. Para tal se faz necessário a busca de alternativas biotecnológicas para produção desses biocompostos. Desta forma, os traustoquitrídeos aparecem como uma solução sustentável, eco-amigável e renovável de fontes microbianas de lipídeos de alto valor como o ômega-3, principalmente o DHA (ácido docosahexaenóico). Traustoquitrídeos são protistas ou microalgas heterotróficas que habitam o ecossistema de mangues e águas costeiras oceânicas. Nesta tese, um estudo sobre o uso de traustoquitrídeos e microalgas como fontes de lipídeos microbianos foi realizado. Diferentes abordagens sobre técnicas de isolamento, manutenção e cultivo celular foram discutidas. Uma análise do desenvolvimento destes protistas em biorreatores, estratégias para promover o acúmulo de lipídeos, técnicas de moleculares de melhoramento e inovações visando a produção em larga escala foram estudadas. Da mesma forma, uma revisão aprofundada sobre os traustoquitrídeos como fonte sustentável de ômega- 3, tendencias, avanços tecnológicos e mapeamento de patentes foi realizado. Seguidamente, uma abordagem integrando metagenômica e cultivo em microescala junto com espectroscopia de fluorescência foi usada na bioprospecção de traustoquitrídeos acumuladores de lipídeos a partir de amostras de manguezal e água do mar costeira no sul do Brasil. Estas estratégias permitiram isolar eficientemente traustoquitrídeos, dos quais vinte isolados foram cultivados em fermentação submersa e seus perfis lipídicos foram caracterizados. O isolado B36 foi identificado como Aurantiochytrium sp. pelo sequenciamento do rRNA 18s e obteve uma alta produção de biomassa (25.60 g/l) e lipídeos (17.12 g/l) com 44.37% de AGPI-CL e 34.6% de DHA. Paralelamente, estudos de melhoramento do traustoquitrídeo Aurantiochytrium limacinum SR21 por técnicas de mutação UV e otimização de bioprocessos utilizando subprodutos agroindustriais de baixo custo foram realizados. Assim, modelos de regressão matemáticos e superfícies de resposta foram gerados a fim de obter as melhores condições de cultivo. O traustoquitrídeo otimizado foi escalonado em biorreator de tanque agitado de 10L utilizando melaço de cana, milhocina e creme de levedura. Estudos cinéticos fermentativos foram realizados nos cultivos em shaker e biorreator. A maior produção obtida no biorreator em batelada foi 39.29 g/l de biomassa e 14.98 g/l de lipídeos com um rendimento (YP/X) de 0.45 g de lipídeos/g de biomassa. Os resultados obtidos tanto dos isolados como da cepa SR21 otimizada foram promissórios visando ao aumento em escala de bancada e piloto. Portanto, a biomassa de traustoquitrídeos rica em lipídeos de alto valor poderia ser usada como uma alternativa sustentável na alimentação humana e animal. Abstract: Brazil has biotechnological potential for the development of new products to meet the great demand of the food and pharmaceutical industry, which bring benefits to human and animal health. The consumption of foods rich in high-value lipids such as omega-3 essential fatty acids has gained great prominence, where the main source is fish oil. However, some problems related to the production of fatty acids from fish include (i) the decrease in fish stocks due to overfishing, (ii) the pollution of the seas has caused serious environmental problems and (ii) the low availability of alternative sources for allergic or vegan consumers. Thus, the search for biotechnological alternatives for the production of these biocompounds is necessary. Thus, thraustochytrids appear as a sustainable, eco-friendly and renewable solution of high-value microbial sources of lipids such as omega-3, mainly DHA (docosahexaenoic acid). Thraustochytrids are protists or heterotrophic microalgae that inhabit the ecosystem of mangroves and oceanic coastal waters. In this thesis, a study on the use of thraustochytrids and microalgae as sources of microbial lipids was carried out. Different approaches to cell isolation, maintenance and culture techniques were discussed. An analysis of the development of these protists in bioreactors, strategies to promote lipid accumulation, molecular improvement techniques and innovations aimed at large-scale production were studied. Likewise, an in-depth review of thraustochytrid as a sustainable source of omega-3, trends, technological advances and patent mapping was performed. Next, an approach integrating metagenetics and microscale cultivation with fluorescence spectroscopy was used in the bioprospection of lipid accumulating thraustochytrid from mangrove and coastal seawater samples in southern Brazil. These strategies allowed the efficient isolation of thraustochytrids, where twenty isolates were cultivated in submerged fermentation and their lipid profiles were characterized. Isolate B36 was identified as Aurantiochytrium sp. by sequencing 18s rRNA and obtained a high production of biomass (25.60 g/l) and lipids (17.12 g/l) with 44.37% LC-PUFAs and 34.6% DHA. In parallel, studies on the improvement of the thraustochytrid Aurantiochytrium limacinum SR21 by UV mutation techniques and optimization of bioprocesses using low-cost agro-industrial byproducts were carried out. Thus, mathematical regression models and response surfaces were generated in order to obtain the best growing conditions. The optimized thraustochytrid was scale-up in a 10L stirred tank bioreactor using sugarcane molasses, corn steep liquor and residual yeast cream. Fermentation kinetic studies were carried out in shaker and bioreactor cultures. The highest production obtained in the batch bioreactor was 39.29 g/l of biomass and 14.98 g/l of lipids with a yield (YP/X) of 0.45 g of lipids/g of biomass. The results obtained from the isolates and the optimized SR21 strain were promising, aiming at increasing bench and pilot scale. Therefore, high-value lipid-rich thraustochytrid biomass could be used as a sustainable alternative in human and animal feed.

Orientadora: Prof. Dra. Katya Naliwaiko Coorientador: Prof. Dr. Luiz Claudio Fernandes Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular. Defesa : Curitiba, 02/07/2021 Inclui referências: p. 115-133 Resumo: A Organização Mundial da Saúde reportou em 2019 que a população mundial de pessoas com idade superior a 65 anos era superior a 700 milhões. Estima-se que esta parcela da população tenha crescido de 6% em 1990 para 9% em 2019 e que possa chegar a 16% da população mundial em 2050. O processo de envelhecimento provoca alterações morfofuncionais em vários tecidos, entretanto seus efeitos sobre a musculatura esquelética são perceptíveis, pois se refletem em perda da massa e função muscular. Na busca por melhorar a qualidade de vida da população idosa, assim como sua autonomia, diversas estratégias têm sido empregadas para minimizar o declínio muscular esquelético. Neste sentido estratégias não farmacológicas como o treinamento resistido e a suplementação com ácido graxo ômega-3 têm sido utilizadas para prevenir ou controlar as alterações na musculatura esquelética decorrentes do envelhecimento. Neste trabalho investigamos como o envelhecimento afeta os parâmetros bioquímicos, celulares dos músculos sóleo e extensor digital longo (EDL) e suas relações com a função muscular, em ratos Wistar de 9, 13 e 17 meses. Avaliamos o efeito de 8 semanas de exercício resistido (ER), 8 semanas de suplementação com óleo de peixe, rico em omega-3 (OP) e a associação de ambos sobre estes parâmetros. Os animais foram distribuídos em quatro grupos experimentais: grupo sedentário (S), grupo suplementado (OP), grupo exercitado (EX) e, grupo exercitado suplementado com OP (EOP). O treinamento resistido foi realizado 3 vezes por semana e a suplementação diária com 1,0 g/kg de OP. Após estes procedimentos, estes grupos foram eutanasiados e foram determinados os marcadores bioquímicos de danos celulares, parâmetros morfofuncionais pelo emprego de citoquímica e microscopia de luz, da massa e comprimento muscular, massa corporal e força de resistência máxima. Os resultados mostram que durante o envelhecimento, no grupo sedentário houve aumento das concentrações de marcadores de danos celulares, que se refletiram em alterações bioquímicas e metabólicas nos músculos estudados, bem como na redução da força de resistência máxima. Nos grupos EX, OP e EOP encontramos que o exercício e a suplementação foram capazes de melhorar a força de resistência máxima, entretanto seus efeitos, em nível celular, são diferentes. Nenhuma das estratégias foi capaz de gerar hipertrofia, mas foi capaz de recuperar a força dos animais. No grupo EX encontramos aumento de danos celulares e modificação das características metabólicas das fibras do EDL. No grupo OP houve redução de danos bioquímicos e preservação das características metabólicas das fibras. A associação das duas estratégias (EOP) permitiu identificar efeitos semelhantes, entretanto o comportamento das variáveis manteve-se mais próximo do grupo OP. Os resultados sugerem que exercício resistido e suplementação atuam por mecanismo distintos no controle do processo de envelhecimento musculoesquelético. Abstract: World Health Organization reported in 2019 that 700 million people worldwide were 65 years old. In 1990 grew from 6% to 9% e it has been estimated will be 16% in 2050. Ageing process causes morpho functional alterations in several tissues, however its effects on skeletal muscle are more pronounced due to muscle mass loss and function. Seeking better improvement in quality of life some strategies have been used to delay skeletal muscle decline. To do so non-pharmacological strategies such as resistance training (RT) and n-3 omega fatty acids have been used to prevent or control alterations in the skeletal muscle in ageing. Here we investigate the effect of ageing on biochemical parameters, cell and function of soleus and EDL muscles and their relations with loss of functionality in rats 9, 13 and 17 months old. We investigate the effect of 8 weeks of RT, 8 weeks under fish oil (FO) supplementation and both strategies associated on these parameters. The animals were set into 4 groups named sedentary (S), FO supplemented (FO), exercised (EX) and exercised and FO supplemented (EFO). RT was done 3 times per week; FO supplementation daily with 1.0 g/day. At the end of 8 weeks the animals were killed and we determined biochemical markers of cell damage, morpho functional parameters by using cytochemical and optical microscopy, muscle length and mass, body weight and maximal resistance force (MRF). In the S group we found increase in the concentration of damage cell biomarkers leading to biochemical and metabolic alterations in both muscles studied, as well as reduction in the MRF. In the EX, OP and EOP groups we found that exercise and FO improved MRF, however their effects, at cellular level, are quite different. None of strategies cause hypertrophy but were able to restore force in both groups. In the EX group there were increase in the cellular damages and modification in the metabolic characteristic of EDL fibers. In the OP group there was a reduction in the biochemical damages and the metabolic characteristics of EDL fibers were preserved. Association of both strategies (EOP) caused similar effects of those isolated however they were more similar to OP supplementation. The results suggest that resistance exercise and supplementation act by different mechanisms to control the musculoskeletal aging process.

Orientador: Dennys Esper Cintra Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas Resumo: Introdução: A obesidade é um dos principais fatores indutores da inflamação e da resistência à insulina. A perpetuação destas alterações moleculares tem sido associada à déficits cognitivos e surgimento de doenças neurodegenerativas, como a Doença de Alzheimer (DA). Objetivo: Avaliar se o consumo de fontes alimentares de ômega 3 seria capaz de controlar o processo inflamatório no hipocampo de camundongos obesos e resistentes à insulina por meio da ação do receptor GPR120 e assim melhorar a cognição e reduzir os marcadores que precedem a DA. Materiais e métodos: Camundongos Swiss foram induzidos à obesidade e posteriormente tratados com dieta hiperlipídica com substituição de ? da gordura suína por óleo de linhaça. Durante o experimento os animais foram submetidos aos testes de tolerância à glicose e sensibilidade à insulina, assim como teste cognitivo de Morris Water Maze. Ao final do experimento, o hipocampo foi extraído para análises histológicas de microscopia de fluorescência e eletrônica; cromatografia gasosa espectrométrica; immunobloting e RT-qPCR. Em cultura de células do tipo N2a foi testado o mecanismo que envolve o receptor GPR120 como agente catalisador dos efeitos do ômega-3. Resultados: O grupo obeso apresentou maior ganho de peso, intolerância à glicose e resistência à insulina, assim como prejuízo cognitivo em comparação ao grupo controle. O processo obesogênico foi capaz de induzir a resistência à insulina em concomitância a marcadores inflamatórios, de estresse de retículo endoplasmático e apoptose, além da redução do processo autofágico no hipocampo dos animais. Também evidenciou-se elevação na concentração de amiloide (?A) e hiperfosforilação da proteína tau, junto à neurodegeneração no hipocampo dos animais, demonstrando o envolvimento da obesidade como agente predisponente à DA. Contudo, os animais que receberam a dieta fonte de ômega-3 apresentaram maior incorporação desses ácidos graxos no hipocampo, redução da neuroinflamação e restabelecimento da sensibilidade sistêmica à insulina e atenuação do processo neurodegenerativo devido à redução dos marcadores predisponentes à DA. Assim, foi notado melhora cognitiva dos animais tratados quando comparados ao grupo obeso. O grupo tratado também apresentou aumento no conteúdo proteico do GPR120 e redução da p-TAK1, o que implica na atividade deste receptor na desarticulação da neuroinflamação. Esta hipótese foi parcialmente comprovada ao desafiar as células N2a com palmitato e posteriormente tratá-las com ômega-3 purificado. Ao silenciar o GPR120, ocorreu redução na potência da resposta anti-inflamatória. Conclusão: A simples substituição de parte da gordura animal por alimentos fontes de ácidos graxos ômega-3 foi capaz de atenuar as alterações moleculares desencadeadas pela obesidade que aceleram o declínio cognitivo e predispõe o surgimento da DA. A atividade do GPR120 se mostrou importante para a mediação dos fenômenos coordenados pelo ômega-3 Abstract: Introduction: Obesity is one of the main factors that induces inflammation and insulin resistance. The perpetuation of these molecular alterations has been associated to cognitive impairments and the onset of neurodegenerative diseases, such as the Alzheimer¿s Disease (AD). Objective: Evaluate if the consumption of omega-3 rich sources would be able to regulate the inflammatory process in the hippocampus of obese and insulin resistance mice through the GPR120 receptor, which could improve cognition and reduce the risk of developing AD. Materials and Methods: Swiss mice were induced to obesity and received a high fat diet with one third of the lard content replaced by flaxseed oil. During the experiments, animals were submitted to glucose and insulin tolerance tests, as well as the Morris Water Maze. At the end of the experiments, hippocampus was extracted to histological analysis by fluorescence and electronic microscopy, gas chromatography mass spectrometry; immunoblotting and RT-qPCR. Cell culture lines of N2a were used to investigate the mechanism of action of the GPR120 receptor as a catalyst of the omega-3 effects. Results: Obese group demonstrated higher weight gain, reduced glucose tolerance and insulin sensitivity, as wells as a cognitive impairment when compared to the control group. Obesogenic process was able to induce insulin resistance in association with inflammation, endoplasmic reticulum stress and apoptosis markers, while simultaneously reduced the autophagic process on the hippocampus of these animals. Also, it was found elevated levels of ?A and hyperphosphorylation of tau-protein, associated with a neurodegeneration in the hippocampus, demonstrating the obesity role in the onset of AD. However, animals that were fed with the flax seed oil omega-3 rich diet were able to incorporate these fatty acids into their hippocampus, reduced neuroinflammation, reestablishment of systemic insulin sensitivity, along with a reduced neurodegenerative process as shown by decreased biomarkers of AD. Thus, these alterations reflected in the improvement of the cognitive behavior of these animals when compared with the obesity only group. Flax seed oil-treated group also shown increased GPR120 protein content and a reduction in p-TAK1 content, which indicates the activity of this receptor and its involvement in the discontinuity of the neuroinflammation. This hypothesis was partially proved when N2a cells lines were defied with palmitate, following treatment with purified omega-3. When GPR120 was silenced, there was a decrease in the magnitude of the anti-inflammatory response. Conclusion: The simple replacement of some animal fat content with rich sources of omega-3, such as the flaxseed oil, were able to attenuate molecular alterations induced by obesity, which are responsible for a decline in cognition and the onset of AD. GPR120 activity shown to be an important mediator of the omega-3 effects Doutorado Nutrição Doutora em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo CAPES

Orientadores: Maria Julia Marques, Samara Camaçari de Carvalho Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia hereditária que atinge um a cada 3300 meninos nascidos vivos. Assim como seu modelo experimental, o camundongo mdx, a DMD é caracterizada pela ausência de distrofina e degeneração muscular progressiva. Além da degeneração, são características da DMD, a inflamação crônica e deposição de fibrose, que acarreta perda da função muscular e insuficiência cardiorrespiratória. A autofagia que é diminuída nos músculos distróficos parece contribuir da progressão da doença. No presente estudo, utilizamos o camundongo mdx, para verificar os efeitos do corticóide deflazacorte associado ou não ao ômega-3 (do 5º ao 8º mês de vida), sobre marcadores de autofagia (FOXO3a, LC3, Akt, mTOR) em músculos distróficos mais afetados (diafragma e coração) e menos afetados (quadríceps e bíceps). Observamos que o LC3, principal marcador de autofagia, não estava alterado na maioria dos músculos distróficos estudados, nesta fase tardia da doença (8 meses de idade). Deflazacorte e/ou ômega 3 aumentaram os níveis de FOXO3a em quase todos os músculos estudados. Também estudamos receptores específicos para ácidos graxos livres ligados à proteína G (GPR40 e GPR120), nos músculos diafragma e coração (3º ao 4º mês de vida). Os níveis desses receptores não foram afetados pela falta de distrofina. O efeito anti-inflamatório do ômega-3 nos músculos distróficos, demonstrado pela diminuição das citocinas pró-inflamatórias TNF-alfa e NF-kb, foi inibido por bloqueadores específicos dos receptores GPR40 e GPR120. Os resultados sugerem que marcadores da autofagia não se modificam em função da intensidade da distrofinopatia e o corticóide combinado com ômega-3 melhorou alguns marcadores de autofagia. Além disso, o presente estudo sugeriu que o ômega-3 atua através dos receptores GPR40 e GPR120 no diafragma e coração distróficos. Fármacos sintéticos que atuem sobre esses receptores, atualmente em testes clínicos para doenças metabólicas humanas, podem ser uma terapia alternativa potencial à DMD, merecendo estudos pré-clínicos e clínicos Abstract: Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a muscle disease characterized by the lack of dystrophin due to a mutation in the dystrophin gene. While gene therapies for DMD are under development, corticoids are still the therapy of choice. The primary event in dystrophy is the absence of dystrophin, with sarcolemma instability, increased influx of calcium and muscle degeneration. The secondary events, a chronic inflammatory reaction and fibrosis deposition, further contribute to the progression of the disease, leading to loss of muscle function and cardiorespiratory failure. Autophagy is decreased in dystrophic muscles and had been suggested to contribute to dystrophy progression. By using the mdx mice model of DMD, in the present study we focused on the effects of the corticoid deflazacort associated or not with the anti-inflammatory omega-3, over autophagy markers (FOXO3a, LC3, Akt, mTOR) in dystrophic muscles that are differently affected by the lack of dystrophin (diaphragm and heart more affected than quadriceps and biceps). We observed that LC3, the main autophagy marker, was not altered in most of the dystrophic muscles, at this later stage of the disease (8 months of age). Deflazacort and/or omega 3 increased the levels of FOXO3a in almost all muscles studied. We also studied specific receptors for free fatty acids linked to G-protein, GPR40 and GPR120, in the mdx diaphragm and cardiac muscles. The levels of these receptors were not affected by the lack of dystrophin. The anti-inflammatory effect of omega-3 in mdx muscles, as demonstrated by a decrease in the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and NF-kb, was inhibited by specific blockers of omega-3 receptors. Overall, the present study suggested that autophagy markers in distinct dystrophic muscles are similarly regulated independent of disease severity and that corticoid and omega-3 may improve some autophagy markers. Furthermore, the present study suggested that omega-3 acted through GPR40 and GPR120 in mdx diaphragm and cardiac muscles. Synthetic drugs that act on these receptors, which are currently under clinical trials for human metabolic diseases, may be of relevance as potential alternative therapy to DMD deserving preclinical and clinical studies Doutorado Anatomia Doutor em Biologia Celular e Estrutural FAPESP 2017/24051-4 CAPES

The expression head and neck cancer (HNC) refers to a group of neoplasms that may be present in the oral cavity, pharynx, larynx, nasal cavity, paranasal sinuses, thyroid and salivary glands that include a variety of histopathological tumors. Among the treatment options, there are surgery, radiation and / or chemotherapy, with surgery being the main one. However, depending on the tumor site and the disease stage, surgical resection can compromise important functions; thus, radiotherapy and chemotherapy appear as alternatives in the treatment. Malnourished patients have a worse prognosis and impaired immune function. Regarding the immune function, it has gained a significant role in cancer and this importance has given rise to a research field, which included the study of specific nutrients, capable of modulating the actions of the immune system and of influencing clinical outcome, known as immunonutrition. The triad glutamine, arginine and omega 3 has received a great focus in surgical patients, being related to a lower number of postoperative complications, increased survival, and body weight recovery. However, studies during chemoradiotherapy are still limited in this population. In order to contribute to the problem discussion, this dissertation is divided into two topics: The first one is a literature review, adressing the main points related to the HNC, the role of the immune system in cancer and aspects related to immunonutrition, focusing on the immunonutrients arginine, glutamine and omega 3. The second topic refers to a systematic review with meta-analysis that assessed the effects of glutamine, arginine and omega 3 supplementation on treatment tolerance, nutritional status and immune function in HNC during chemoradiotherapy. It was shown that glutamine can act on the severity of mucositis during chemoradiotherapy and that omega 3 can be promising in recovering nutritional status. However, results for immune function were limited. These results must be interpreted with care, given the differences between the supplementation regimen and the lack of methodological rigor in an important portion of the studies. Investigations focused on elucidating the contribution of each immunonutrient during chemoradiotherapy deserve further investigation. FAPEAL - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Alagoas O termo câncer de cabeça e pescoço (CCP) refere-se a um conjunto de neoplasias que podem se apresentar na cavidade oral, faringe, laringe, cavidade nasal, seios paranasais, tireoide e glândulas salivares que incluem uma variedade de tumores histopatológicos. Entres a opções de tratamento existem a cirurgia, radiação e/ou quimioterapia, sendo a cirurgia a principal opção de tratamento. Porém, dependendo da localização e estadiamento da doença, a ressecção cirúrgica pode comprometer funções importantes, assim radioterapia e quimioterapia surgem como alternativas. Contudo, assim como na cirurgia, estes tratamentos também estão associados a efeitos adversos importantes, que favorecem o surgimento da desnutrição. Pacientes desnutridos apresentam pior prognóstico e deficiência na função imune. Por sua vez, a função imune vem ganhado um papel significativo no câncer, dando origem a um campo de pesquisas, que inclui o estudo de nutrientes específicos, capazes de modular a ações do sistema imunológico e influenciar resultado clínico, conhecido como imunonutrição. Imunonutrientes como glutamina, arginina e ômega 3 tem recebido grande enfoque em pacientes cirúrgicos estando relacionados a um menor número de complicações pós-operatórias, aumento de sobrevida e recuperação do peso. Entretanto, estudos durante a quimiorradioterapia ainda são limitados nessa população. Visando contribuir com a discussão do problema, esta dissertação está dividida em dois tópicos: uma revisão da literatura, tratando dos principais pontos relacionados ao CCP, ao papel do sistema imune no câncer e aspectos relacionados a imunonutrição, com enfoque nos imunonutrientes arginina, glutamina e ômega 3. O segundo tópico refere-se a uma metanálise que avaliou os efeitos da suplementação de glutamina, arginina e ômega 3 na tolerância ao tratamento, estado nutricional e função imune no CCP durante a quimiorradioterapia. Foi evidenciado que a glutamina pode atuar na gravidade da mucosite durante a quimiorradioterapia e que o ômega 3 pode ser promissor na melhora do estado nutricional. No entanto, os resultados para função imune foram limitados. Esses resultados devem ser interpretados com cuidado dadas as diferenças entre os tipos de suplementação ofertada e a falta de rigor metodológico em parcela importante dos estudos. Investigações focadas em elucidar a contribuição de cada imunonutriente durante a quimiorradioterapia merecem ser aprofundadas.

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with abnormalities in the immune system, metabolism and behavioral functions. Over the past 15 years, great interest has been given to the potential role of Omega-3 polyunsaturated fatty acids to understand the pathogenesis of some diseases and to treat neurodevelopmental and psychiatric disorders. In the present study, mixtures of omega 3, 6, and 9 oils with different types of Omega-3 were used according to their structural characteristics: Mix-1 (linolenic fatty acid – ALA), Mix-2 (ALA – 35%) + eicosapentaenoic fatty acid (EPA – 39%) + fatty acid docosahexaenoic acid (DHA – 26%) and Mix-3 (ALA – 84%; DHA – 16%) to evaluate their neuroinflammatory and antioxidant effects in the animals’ behavior, as well as the gene expression in male and female Wistar rats submitted to ASD induction with a single dose of valproic acid (VPA) sc 400mg/kg on the 14th day after birth. The oil mixes were administered by gavage for 25 days continuously starting on the 15th day of birth; water and ration were made available ad libitum. Then, behavioral tests were performed - open field; tail immersion; swimming performance and rotarod. On the 55th day after birth, four brain areas (hippocampus, prefrontal cortex, amygdalae and cerebellum) were dissected to determine the degree of lipid peroxidation, nitrite concentration and glutathione reductase levels. Additionally, the hippocampus gene expression of the control 0.9% saline, VPA, Mix-3 and Mix-3 + VPA groups was evaluated using the Dnmt3a and Achd2 genes. Both in male and female groups VPA showed a significant increase in latency compared to saline, improving their pain response after treatment with Mix-1, Mix 2 and Mix-3 in the VPA groups. Deficit in motor skills integration was noted in swimming performance in VPA groups of both sexes. In locomotor activity, only the females of the VPA group suffered a significant reduction, where once again the mixes rich in Omega-3 (Mix-1 and Mix-2) were able to restore their locomotor activity. A significant increase in oxidative stress occurred in the hippocampus and prefrontal cortex in males, being reduced with the action of Mix-2 and Mix -3 in the VPA groups. No antioxidant response from glutathione reductase was observed in this study. A high production of NO nitric oxide was noted in the cerebellum of the VPA group of male animals, which may represent a consequence of inflammatory process. Treatment with VPA in males did not represent a significant increase in gene expression for the hippocampal area of the Dnmt3a and Achd2 genes. Our findings suggest that the mixture of oils rich in omega- 3 was favorable to the reduction of oxidative stress (Mix-2 and Mix-3) and effects in reducing behavioral alterations of ASD in rats. Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma desordem do desenvolvimento neurológico, com anormalidades no sistema imunológico, nas funções metabólicas e comportamentais. Nos últimos 15 anos, um grande interesse tem sido dado ao potencial papel dos ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 na compreensão da patogênese e tratamento de distúrbios do neurodesenvolvimento e psiquiátricos. No presente estudo misturas de óleos ômega 3, 6 e 9, com diferentes fontes de ômega-3 foram usadas conforme suas características estruturais: Mix-1 (ácido graxo linolênico–ALA), Mix-2 (ALA (35%) + ácido graxo eicosapentaenoico (EPA–39%) + ácido graxo docosahexaenóico (DHA–26%) e Mix-3 (ALA-84% + DHA-16%) com objetivo de avaliar seus efeitos neuroinflamatórios, anti-oxidantes e comportamentais, bem como a expressão gênica em ratos wistar macho e fêmea submetidos a indução de autismo com uma única dose de ácido valpróico (AVP), 400mg/kg, via sub cutânea, no 14ª dia após nascimento. Os mixs de óleos foram administrados por gavagem durante 25 dias contínuo a partir do 15ª dia de nascidos. Durante este período foram realizados os testes comportamentais – campo aberto; imersão em cauda; performance da natação e por último o teste do rota rod. No 55ª dia pós-nascimento foram dissecadas quatro áreas cerebrais (hipocampo, córtex pré-frontal, amígdalas e cerebelo) para determinar o grau de peroxidação lipídica, concentração de nitrito e glutationa redutase. Adicionalmente, foi avaliada a expressão gênica do hipocampo no grupo tratado que apresentou melhores resultados (Mix-3) utilizando os genes Dnmt3a e Achd2. Os resultados mostraram que tanto em animais machos como fêmeas, o grupo AVP demonstrou um aumento significante no tempo de latência a sensibilidade nociceptiva comparado com o salina. Os grupos Mix-1, Mix-2 e Mix-3 com indução de TEA por AVP diminuiram esta resposta nociceptiva. Regressão nas habilidades motoras foram avaliadas na performance da natação nos grupos AVP de ambos os sexos, mas não foi revertido por nenhum tratamento administrado. Na atividade locomotora, apenas as fêmeas do grupo AVP sofreram uma redução significante, onde mais uma vez os mix ricos em ômega-3 (Mix-1 e Mix-2) melhoraram sua coordenação motora. Aumento expressivo do estresse oxidativo se deu nas áreas hipocampo e córtex pré-frontal nos machos, sendo reduzido com ação dos Mix-2 e Mix-3 dos grupos AVP. A alta produção de óxido nítrico (NO) foi presenciada na área cerebelar do grupo AVP dos animais machos, podendo representar um tipo de processo inflamatório. O tratamento com AVP nos machos não representou aumento significante da expressão gênica para área hipocampo dos genes Dnmt3a e Achd2. Os achados deste estudo sugerem que a mistura dos óleos ricos em ômega-3 foi favorável à redução do estresse oxidativo (Mix-2 e Mix-3) e efeitos na redução de sintomas do TEA.

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with abnormalities in the immune system, metabolism and behavioral functions. Over the past 15 years, great interest has been given to the potential role of Omega-3 polyunsaturated fatty acids to understand the pathogenesis of some diseases and to treat neurodevelopmental and psychiatric disorders. In the present study, mixtures of omega 3, 6, and 9 oils with different types of Omega-3 were used according to their structural characteristics: Mix-1 (linolenic fatty acid – ALA), Mix-2 (ALA – 35%) + eicosapentaenoic fatty acid (EPA – 39%) + fatty acid docosahexaenoic acid (DHA – 26%) and Mix-3 (ALA – 84%; DHA – 16%) to evaluate their neuroinflammatory and antioxidant effects in the animals’ behavior, as well as the gene expression in male and female Wistar rats submitted to ASD induction with a single dose of valproic acid (VPA) sc 400mg/kg on the 14th day after birth. The oil mixes were administered by gavage for 25 days continuously starting on the 15th day of birth; water and ration were made available ad libitum. Then, behavioral tests were performed - open field; tail immersion; swimming performance and rotarod. On the 55th day after birth, four brain areas (hippocampus, prefrontal cortex, amygdalae and cerebellum) were dissected to determine the degree of lipid peroxidation, nitrite concentration and glutathione reductase levels. Additionally, the hippocampus gene expression of the control 0.9% saline, VPA, Mix-3 and Mix-3 + VPA groups was evaluated using the Dnmt3a and Achd2 genes. Both in male and female groups VPA showed a significant increase in latency compared to saline, improving their pain response after treatment with Mix-1, Mix 2 and Mix-3 in the VPA groups. Deficit in motor skills integration was noted in swimming performance in VPA groups of both sexes. In locomotor activity, only the females of the VPA group suffered a significant reduction, where once again the mixes rich in Omega-3 (Mix-1 and Mix-2) were able to restore their locomotor activity. A significant increase in oxidative stress occurred in the hippocampus and prefrontal cortex in males, being reduced with the action of Mix-2 and Mix -3 in the VPA groups. No antioxidant response from glutathione reductase was observed in this study. A high production of NO nitric oxide was noted in the cerebellum of the VPA group of male animals, which may represent a consequence of inflammatory process. Treatment with VPA in males did not represent a significant increase in gene expression for the hippocampal area of the Dnmt3a and Achd2 genes. Our findings suggest that the mixture of oils rich in omega- 3 was favorable to the reduction of oxidative stress (Mix-2 and Mix-3) and effects in reducing behavioral alterations of ASD in rats. O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma desordem do desenvolvimento neurológico, com anormalidades no sistema imunológico, nas funções metabólicas e comportamentais. Nos últimos 15 anos, um grande interesse tem sido dado ao potencial papel dos ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 na compreensão da patogênese e tratamento de distúrbios do neurodesenvolvimento e psiquiátricos. No presente estudo misturas de óleos ômega 3, 6 e 9, com diferentes fontes de ômega-3 foram usadas conforme suas características estruturais: Mix-1 (ácido graxo linolênico–ALA), Mix-2 (ALA (35%) + ácido graxo eicosapentaenoico (EPA–39%) + ácido graxo docosahexaenóico (DHA–26%) e Mix-3 (ALA-84% + DHA-16%) com objetivo de avaliar seus efeitos neuroinflamatórios, anti-oxidantes e comportamentais, bem como a expressão gênica em ratos wistar macho e fêmea submetidos a indução de autismo com uma única dose de ácido valpróico (AVP), 400mg/kg, via sub cutânea, no 14ª dia após nascimento. Os mixs de óleos foram administrados por gavagem durante 25 dias contínuo a partir do 15ª dia de nascidos. Durante este período foram realizados os testes comportamentais – campo aberto; imersão em cauda; performance da natação e por último o teste do rota rod. No 55ª dia pós-nascimento foram dissecadas quatro áreas cerebrais (hipocampo, córtex pré-frontal, amígdalas e cerebelo) para determinar o grau de peroxidação lipídica, concentração de nitrito e glutationa redutase. Adicionalmente, foi avaliada a expressão gênica do hipocampo no grupo tratado que apresentou melhores resultados (Mix-3) utilizando os genes Dnmt3a e Achd2. Os resultados mostraram que tanto em animais machos como fêmeas, o grupo AVP demonstrou um aumento significante no tempo de latência a sensibilidade nociceptiva comparado com o salina. Os grupos Mix-1, Mix-2 e Mix-3 com indução de TEA por AVP diminuiram esta resposta nociceptiva. Regressão nas habilidades motoras foram avaliadas na performance da natação nos grupos AVP de ambos os sexos, mas não foi revertido por nenhum tratamento administrado. Na atividade locomotora, apenas as fêmeas do grupo AVP sofreram uma redução significante, onde mais uma vez os mix ricos em ômega-3 (Mix-1 e Mix-2) melhoraram sua coordenação motora. Aumento expressivo do estresse oxidativo se deu nas áreas hipocampo e córtex pré-frontal nos machos, sendo reduzido com ação dos Mix-2 e Mix-3 dos grupos AVP. A alta produção de óxido nítrico (NO) foi presenciada na área cerebelar do grupo AVP dos animais machos, podendo representar um tipo de processo inflamatório. O tratamento com AVP nos machos não representou aumento significante da expressão gênica para área hipocampo dos genes Dnmt3a e Achd2. Os achados deste estudo sugerem que a mistura dos óleos ricos em ômega-3 foi favorável à redução do estresse oxidativo (Mix-2 e Mix-3) e efeitos na redução de sintomas do TEA.

Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-04-03T19:14:03Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório.pdf: 3130642 bytes, checksum: 8a3ebd58c45f3b4c678c8577929927c1 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-04-03T19:14:03Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório.pdf: 3130642 bytes, checksum: 8a3ebd58c45f3b4c678c8577929927c1 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-04-03T19:14:03Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório.pdf: 3130642 bytes, checksum: 8a3ebd58c45f3b4c678c8577929927c1 (MD5) Rejected by LUCIANE ANTONIA PASSONI null (luciane@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 - A paginação deve ser seqüencial, iniciando a contagem na folha de rosto e mostrando o número a partir da introdução, a ficha catalográfica ficará após a folha de rosto e não deverá ser contada. 02 - Resumos: a correta grafia é Keywords, iniciar cada palavra-chave (português e inglês) com maiúscula e separá-las com ponto; 03 - Solicitamos adequar o Sumário conforme as normas ABNT NBR 6027 e 6024, obedecendo a indicação de seções. Ex: O consumo de PUFAs n-3 atrasa a progressão tumoral na próstata ventral de camundongos TRAMP É uma seção e precisa ser numerada com as suas subdivisões. 04 – Ilustrações e tabelas: a norma orienta que devem ter a descrição da fonte abaixo delas, mesmo que seja produção do autor.(ABNT NBR 14724) 05 – Solicitamos corrigir no sumário e no texto, o correto é Referências e não Referências Bibliográficas. 06 – A folha com o termo de reprodução não deve ser numerada. 07 – A sua submissão tem embargo neste caso faremos a edição do arquivo parcial, porém a sua dissertação não apresenta uma conclusão geral do trabalho. on 2020-04-20T19:00:37Z (GMT) Rejected by LUCIANE ANTONIA PASSONI null (luciane@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 - A paginação deve ser seqüencial, iniciando a contagem na folha de rosto e mostrando o número a partir da introdução, a ficha catalográfica ficará após a folha de rosto e não deverá ser contada. 02 - Resumos: a correta grafia é Keywords, iniciar cada palavra-chave (português e inglês) com maiúscula e separá-las com ponto; 03 - Solicitamos adequar o Sumário conforme as normas ABNT NBR 6027 e 6024, obedecendo a indicação de seções. Ex: O consumo de PUFAs n-3 atrasa a progressão tumoral na próstata ventral de camundongos TRAMP É uma seção e precisa ser numerada com as suas subdivisões. 04 – Ilustrações e tabelas: a norma orienta que devem ter a descrição da fonte abaixo delas, mesmo que seja produção do autor.(ABNT NBR 14724) 05 – Solicitamos corrigir no sumário e no texto, o correto é Referências e não Referências Bibliográficas. 06 – A folha com o termo de reprodução não deve ser numerada. 07 – A sua submissão tem embargo neste caso faremos a edição do arquivo parcial, porém a sua dissertação não apresenta uma conclusão geral do trabalho. on 2020-04-20T19:00:37Z (GMT) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-01T13:55:39Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3205553 bytes, checksum: c38bf1e54e00cf8162a3c41a4f567fc5 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-01T13:55:39Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3205553 bytes, checksum: c38bf1e54e00cf8162a3c41a4f567fc5 (MD5) Rejected by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 – Solicitamos corrigir, o correto é SUMÁRIO no lugar de ÍNDICE. 02 – A seção 6 Manuscrito deve trazer o título. 03 – Segundo a norma ABNT NBR 14724, as ilustrações e tabelas devem ser citadas no texto e inseridas o mais próximo possível do trecho a que se refere. Sugerimos que siga as orientações do template para as correções. https://www.ibilce.unesp.br/#!/biblioteca/servicos-oferecidos/normalizacao/estrutura-do-trabalho-academico/ Agradecemos a compreensão on 2020-05-05T18:06:30Z (GMT) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-04-03T19:14:03Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório.pdf: 3130642 bytes, checksum: 8a3ebd58c45f3b4c678c8577929927c1 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-01T13:55:39Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3205553 bytes, checksum: c38bf1e54e00cf8162a3c41a4f567fc5 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-01T13:55:39Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3205553 bytes, checksum: c38bf1e54e00cf8162a3c41a4f567fc5 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-01T13:55:39Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3205553 bytes, checksum: c38bf1e54e00cf8162a3c41a4f567fc5 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-12T15:41:46Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3200370 bytes, checksum: 867d178760948e83b756cc334c895c1d (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-12T15:41:46Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3200370 bytes, checksum: 867d178760948e83b756cc334c895c1d (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-01T13:55:39Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3205553 bytes, checksum: c38bf1e54e00cf8162a3c41a4f567fc5 (MD5) Rejected by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 – Solicitamos corrigir, o correto é SUMÁRIO no lugar de ÍNDICE. 02 – A seção 6 Manuscrito deve trazer o título. 03 – Segundo a norma ABNT NBR 14724, as ilustrações e tabelas devem ser citadas no texto e inseridas o mais próximo possível do trecho a que se refere. Sugerimos que siga as orientações do template para as correções. https://www.ibilce.unesp.br/#!/biblioteca/servicos-oferecidos/normalizacao/estrutura-do-trabalho-academico/ Agradecemos a compreensão on 2020-05-05T18:06:30Z (GMT) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Made available in DSpace on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Made available in DSpace on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Rejected by LUCIANE ANTONIA PASSONI null (luciane@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 - A paginação deve ser seqüencial, iniciando a contagem na folha de rosto e mostrando o número a partir da introdução, a ficha catalográfica ficará após a folha de rosto e não deverá ser contada. 02 - Resumos: a correta grafia é Keywords, iniciar cada palavra-chave (português e inglês) com maiúscula e separá-las com ponto; 03 - Solicitamos adequar o Sumário conforme as normas ABNT NBR 6027 e 6024, obedecendo a indicação de seções. Ex: O consumo de PUFAs n-3 atrasa a progressão tumoral na próstata ventral de camundongos TRAMP É uma seção e precisa ser numerada com as suas subdivisões. 04 – Ilustrações e tabelas: a norma orienta que devem ter a descrição da fonte abaixo delas, mesmo que seja produção do autor.(ABNT NBR 14724) 05 – Solicitamos corrigir no sumário e no texto, o correto é Referências e não Referências Bibliográficas. 06 – A folha com o termo de reprodução não deve ser numerada. 07 – A sua submissão tem embargo neste caso faremos a edição do arquivo parcial, porém a sua dissertação não apresenta uma conclusão geral do trabalho. on 2020-04-20T19:00:37Z (GMT) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-12T15:41:46Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3200370 bytes, checksum: 867d178760948e83b756cc334c895c1d (MD5) Rejected by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 – Solicitamos corrigir, o correto é SUMÁRIO no lugar de ÍNDICE. 02 – A seção 6 Manuscrito deve trazer o título. 03 – Segundo a norma ABNT NBR 14724, as ilustrações e tabelas devem ser citadas no texto e inseridas o mais próximo possível do trecho a que se refere. Sugerimos que siga as orientações do template para as correções. https://www.ibilce.unesp.br/#!/biblioteca/servicos-oferecidos/normalizacao/estrutura-do-trabalho-academico/ Agradecemos a compreensão on 2020-05-05T18:06:30Z (GMT) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-12T15:41:46Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3200370 bytes, checksum: 867d178760948e83b756cc334c895c1d (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-01T13:55:39Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3205553 bytes, checksum: c38bf1e54e00cf8162a3c41a4f567fc5 (MD5) Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-12T15:41:46Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3200370 bytes, checksum: 867d178760948e83b756cc334c895c1d (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Made available in DSpace on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-01T13:55:39Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3205553 bytes, checksum: c38bf1e54e00cf8162a3c41a4f567fc5 (MD5) Made available in DSpace on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-12T15:41:46Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3200370 bytes, checksum: 867d178760948e83b756cc334c895c1d (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Rejected by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 – Solicitamos corrigir, o correto é SUMÁRIO no lugar de ÍNDICE. 02 – A seção 6 Manuscrito deve trazer o título. 03 – Segundo a norma ABNT NBR 14724, as ilustrações e tabelas devem ser citadas no texto e inseridas o mais próximo possível do trecho a que se refere. Sugerimos que siga as orientações do template para as correções. https://www.ibilce.unesp.br/#!/biblioteca/servicos-oferecidos/normalizacao/estrutura-do-trabalho-academico/ Agradecemos a compreensão on 2020-05-05T18:06:30Z (GMT) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Made available in DSpace on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-12T15:41:46Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3200370 bytes, checksum: 867d178760948e83b756cc334c895c1d (MD5) Made available in DSpace on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Submitted by Gustavo Matheus Amaro (gustavo.amaro@unesp.br) on 2020-05-12T15:41:46Z No. of bitstreams: 1 Gustavo Matheus Amaro - Dissertação Mestrado, versão repositório2.pdf: 3200370 bytes, checksum: 867d178760948e83b756cc334c895c1d (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Made available in DSpace on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Made available in DSpace on 2020-06-04T19:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 amaro_gm_me_sjrp_par.pdf: 1096559 bytes, checksum: 684e4bca48ae6f9243684f0fae1ef863 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) O câncer de próstata (CaP) é um dos tipos mais recorrentes de câncer em homens e o consumo excessivo de lipídeos saturados favorece o seu desenvolvimento. Ao contrário, dietas ricas em ácidos graxos poli-insaturados (PUFA) tipo ômega-3 (n-3) tem sido associadas com menor incidência do CaP. O presente trabalho avaliou as repercussões do consumo de ácidos graxos PUFAs n-3 da série marinha, ácido docosahexaenoico (DHA) e ácido eicosapentaenoico (EPA), sobre a progressão tumoral na próstata ventral de camundongos transgênicos para o adenocarcinoma de próstata (TRAMP). Camundongos TRAMP foram alimentados com dieta padrão e eutanasiados com 8 (C8), 12 (C12) e 20 (C20) semanas de vida ou então alimentados com uma dieta rica em óleo de peixe (10% óleo de peixe) a partir da oitava semana de vida e então eutanasiados com 12 (T12) ou 20 semanas (T20). Os resultados adquiridos demonstraram o aumento na proliferação celular bem como na expressão tecidual do receptor de andrógeno (AR) e glicocorticoide (GR) e no número de linfócitos T na próstata dos grupos controles conforme o aumento da idade e da agressividade das lesões. A intervenção dietética com PUFAs n-3 proporcionou a preservação do microambiente glandular levando a uma menor frequência de lesões proliferativas, indicando um atraso na progressão tumoral, onde foi observado níveis de proliferação celular, da expressão tecidual de AR e GR e de linfócitos T inferiores que seus controles de mesma idade. Ainda, o consumo de DHA/EPA promoveu uma melhora no perfil metabólico dos animais que apresentaram uma redução nos níveis de triglicerídeos e colesterol. Assim, concluímos que a incorporação de DHA/EPA na dieta é capaz de reduzir a severidade da doença, levando ao atraso da progressão tumoral, destacando que a intervenção dietética é um mecanismo eficaz de modular a progressão tumoral, podendo ser utilizada em novas abordagens terapêuticas para o CaP. Prostate cancer (PCa) is one of the most frequent cancers among male individual and saturated lipid intake is linked to its development. However, diets rich in omega-3 (n-3) polyunsaturated fatty acid (PUFA) have been associated to lower PCa development risk. The present study assessed the outcome of the marine n-3 PUFA intake, docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA), upon tumor progression at the transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP). TRAMP mice were chow-fed and euthanized at 8 (C8), 12 (C12) and 20th (C20) week of age or fed with a fish oil-enriched diet from 8 to 12 (T12) or 20th (T20) week of age and then euthanized. The results indicated an increase in proliferation rate, tissue expression of androgen receptor (AR) and glucocorticoid receptor (GR) and the number of T-cells at the prostate of the control groups according to the increase of age and aggressiveness of the lesions. Dietary intervention with n-3 PUFA led to the maintenance of the glandular microenvironment, highlighted by a reduction of the frequency of proliferative lesions, indicating a delay in PCa progression whereas the levels of cell proliferation, tissue expression of AR and GR and the number of T-cells were lower than the control groups of the same age. Also, DHA/EPA intake promoted a lowering effect of serum triglycerides and cholesterol, improving the metabolic profile of these animals. Thereby incorporation o DHA/EPA on diet is capable of decrease the severity of PCa by delaying the disease progression, highlighting that dietary interventions are effective mechanisms to modulate tumor progression and may be used in new therapeutic approaches in PCa. CNPq: 130964/2018-2 FAPESP: 2018/21891-4

FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior O ômega 3 é um ácido graxo poliinsaturado utilizado como agente terapêutico no tratamento de diversas doenças. Evidências sugerem efeito anti-inflamatório com sua utilização. A escolha do tratamento eficiente que minimize os efeitos adversos do tratamento oncológico tem sido desafiadora para a prática clínica. Dessa forma, ele seria interessante na prevenção e / ou tratamento da mucosite, uma inflamação que acomete as mucosas da boca ao ânus, decorrente da utilização de quimioterápico e radioterápico. As consequências deste agravo vão desde a perda de peso, anorexia e odinofagia, ao aumento do risco de translocação bacteriana, em virtude do aumento da permeabilidade intestinal (PI). Tais complicações podem levar à interrupção do tratamento quimioterápico até que o paciente se restabeleça. Trabalhos anteriores do nosso grupos de pesquisa demonstraram que o ômega 3 foi capaz de atenuar a perda de peso e reduzir a PI pela regulação da apoptose de células intestinais. Entretanto, possíveis efeitos da suplementação do ômega 3 no tumor não foram investigados. O presente estudo avaliou o efeito deste composto na mucosite induzida por quimioterápico em modelo de tumor de mama murino. Para tanto, camundongos Balb/c foram divididos nos grupos controle (CTL), controle tumor (CTLTU), tumor ômega 3 (TUW3), tumor 5-fluouracil (TU5FU) e tumor 5-fluouracil ômega 3 (TU5FUW3). Nos animais dos grupos com tumor foi realizada a inoculação das células tumorais (dia 1) e, uma vez que os tumores já se encontravam palpáveis (dia10), os grupos TUW3 e TU5FUW3 iniciaram a suplementação com ômega 3 pela ração por 10 dias, enquanto os demais animais receberam ração controle. Ao final desse período, os animais dos grupos TU5FU e TU5FUW3 receberam injeção intraperitoneal de 5-FU (300mg/kg) para indução da mucosite, enquanto os demais animais receberam a injeção de solução salina. Após 72 horas, os animais foram eutanasiados para coleta de dados. A suplementação com ômega 3 não foi capaz de prevenir a perda de peso em decorrência da mucosite. Entretanto, os animais do grupo TU5FUW3 apresentaram redução da PI por meio da recuperação das junções firmes ZO-1 e ocludina, além da preservação da arquitetura dos vilos. Os animais do grupo CTLTU também apresentaram aumento da PI e redução da expressão das proteínas de junção, provavelmente pela liberação de citocinas TNF-α e IL-1β, conforme dosagem destas no baço. Nos animais suplementados com ômega 3 foi observado redução do tamanho do tumor e do número de metástases tumorais, além de redução da proliferação de células tumorais e aumento da afinidade das células tumorais ao quimioterápico, levando à apoptose destas. Este processo de citotoxicidade seletiva foi observado pela redução da toxicidade hepática. Diante desses resultados, pode-se concluir que a suplementação de ômega 3, por período de dez dias, foi capaz de atenuar os efeitos da mucosite induzida por quimioterápico, sem causar prejuízo à sua atividade antitumoral. Omega 3 is a polyunsaturated fatty acid used as a therapeutic agent in the treatment of various diseases. It is widely accepted that its use can exert an anti-inflammatory effect. Thus, it would be interesting in the prevention and treatment of mucositis, which is described as an inflammation that affects mucosal membranes from the mouth to the anus, due to the use of chemotherapy and radiotherapy. Patients who suffer from this outcome, usually presents weight loss, anorexia and odynophagia,also there is an increased risk of bacterial translocation, due to the increase of the intestinal permeability (IP). Such complications can lead to the interruption of chemotherapy treatment until the patient is recovered. Previous work has shown that omega 3 was able to reduce weight loss and reduce IP by reducing intestinal cell apoptosis. However, the effects of omega 3 supplementation from the diet on the tumor remains unknown. This study aimed to investigate the effect of this compound on chemotherapy-induced mucositis in the murine breast tumor model. For that, BALB/ c mice were divided into the control (CTL), tumor control (CTLTU), omega 3 tumor (TUW3), 5-fluouracil tumor (TU5FU) and 5-fluouracil omega 3 tumor (TU5FUW3) groups. Tumor cells were inoculated (day 1) and, since they were already palpable (day 10), groups TUW3 and TU5FUW3 started receiving the chow supplemented with omega 3 for 10 days, while the other animals received control chow. At the end of this period, animals from groups TU5FU and TU5FUW3 received an intraperitoneal injection of 5-FU (300mg / kg) to induce mucositis, while the other animals received an injection of saline. After 72 hours, all animals were euthanized for data collection. Omega 3 supplementation was not able to prevent weight loss due to mucositis. However, animals from TU5FUW3 group showed a reduction in IP by recovering the tight-junctions ZO-1 and occludin, and by preventing the mucosal damage. Animals from CTLTU group also showed increased PI and reduced expression of tight-junction proteins, probably due to the release of cytokines TNF-α and IL-1β, according to their dosage in the spleen. In addition, our results have demonstrated that animals supplemented with omega 3, have shown a reduction in the size of the tumor and the number of metastasis in lungs. We have found that the reduction was mediated through a reduction in the proliferation of tumor cells and also by an increased affinity of tumor cells to the chemotherapeutic drug, leading to their apoptosis. This selective cytotoxicity process leads to the reduction of liver toxicity. Given these results, we can conclude that omega 3 supplementation, for ten days, was able to attenuate the effects of chemotherapy-induced mucositis, without causing damage to its antitumor activity.