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International audience; PURPOSE: After a huge campaign of information on the teratogenic risk of sodium valproate (VPA) having taken place in France we aimed to evaluate the trend of its prescriptions in young epileptic girls.METHOD: Using the French National Health Insurance Database we searched for patients aged 0-14 years being supplied an antiepileptic drug (AED) between 2010 and 2016.RESULTS: 113,362 children received at least one AED, 61,259 boys and 52,103 girls. Compared to 2010-2014 years, VPA was less prescribed in 2016 as first AED (29% vs 37.3% respectively). The difference between the two periods was greater for girls (-41%) than for boys (-12%).CONCLUSION: The changing trend of VPA as first AED prescribed, particularly in girls, reflects published evidence in terms of safety.

Immune checkpoint inhibitors and targeted therapies have profoundly altered the management of several cancers over the past decade. Metastatic melanoma has been at the forefront of these changes. We provide here a nationwide overview and an assessment of changes in survival in France. We included 10,936 patients receiving a systemic treatment for metastatic cutaneous melanoma between 2010 and 2017 using the French National Health Insurance database (Système National des Données de Santé). Over the study period, there was a doubling of the number of new patients receiving a systemic treatment. Cytotoxic chemotherapy was progressively replaced by targeted therapy and immune checkpoint inhibitors. Patients having initiated a first-line treatment since June 2015 gained 46% overall survival compared with those initiating treatment before 2012. Overall survival at 24 months rose from 21% to 44%. We provide real-world evidence for the improvement of overall survival in the past decade among patients with metastatic melanoma. Although the characteristics of the patients treated can vary across periods, this type of exhaustive real-world data provides evidence from broader populations than those included in clinical trials.

Background Isotretinoin is the only effective treatment for severe acne. An isotretinoin-related suicide risk is still debated and under scrutiny by regulatory agencies. Our objectives were: to assess the risk of suicide attempt before, during and after isotretinoin treatment; to detect any potential triggering effect of isotretinoin initiation on suicide attempt. Methods We implemented a cohort and nested case-time-control study of subjects treated with oral isotretinoin (course or initiation) aged 10–50 years, using the Nationwide French Health Insurance data (2009–2016). The main outcome was hospitalized suicide attempt. Standardized incidence ratios for hospitalized suicide attempts were calculated before, during and after isotretinoin treatment. The number of isotretinoin initiations was compared in risk and control periods of 2 months using a case-time-control analysis. Results In all, 443 814 patients (median age 20.0 years; interquartile range 17.0–27.0 years) were exposed to isotretinoin, amounting to 244 154 person-years, with a marked seasonality for treatment initiation. Compared with the French general population, the occurrence of suicide attempts under isotretinoin treatment was markedly lower, with a standardized incidence ratio of 0.6 [95% confidence interval (CI) = 0.53–0.67]; the same applied, to a lesser extent, before and after isotretinoin treatment. In the case-time-control analysis, among cases of suicide attempt, 108 and 127 isotretinoin initiations were observed in the risk and control periods respectively (i.e. 0–2 months and 2–4 months before the date of suicide attempt). The comparison with the 1199 and 1253 initiations observed among matched controls in the same two periods yielded a case-time-control odds ratio of 0.89 (95% CI = 0.68–1.16). A sensitivity analysis using three-month periods and a complementary analysis adding completed suicides for case definition showed consistent results. Conclusion Compared with the general population, a lower risk of suicide attempt was observed among patients exposed to isotretinoin and there was no evidence for a triggering effect of isotretinoin initiation on suicide attempt. A selection of patients at lower risk for suicidal behaviour and appropriate treatment management could explain these findings. Risk management plans should therefore be maintained.

OBJECTIVES: The safety of oral propranolol for infantile hemangioma has not yet been studied at population level since the pediatric use marketing authorization was obtained in Europe. METHODS: A survey of a nationwide, claim-based observational cohort of children RESULTS: In all, 1753 patients CONCLUSIONS: In this study on a large continuous nationwide claims database, we confirm the safety profile of oral propranolol in healthy children to be good.

Introduction L’isotretinoine orale a ete accusee d’induire un risque suicidaire, en particulier dans la phase initiale du traitement. Nous avons analyse le risque de tentative de suicide (TS) sous isotretinoine a partir des donnees nationales exhaustives de l’assurance maladie (SNIIRAM 2009–2016) qui couvrent 98 % de la population francaise. Materiel et methodes Tous les sujets ayant eu au moins une delivrance d’isotretinoine entre 10 et 50 ans sur la periode 2009–2016 ont ete selectionnes. Le risque de TS (defini par une hospitalisation codee TS) a ete analyse, par periodes de 2 mois : avant, pendant, et apres l’initiation de l’isotretinoine, en etablissant des ratios standardises d’incidence (SIR) par rapport a la population francaise, en tenant compte du sexe, de l’âge, de l’annee et du mois. Une seconde analyse a recherche un sur-risque de TS dans les 2 mois qui suivent l’initiation d’isotretinoine par une analyse case-time-control qui compare la frequence d’initiation d’isotretinoine dans la periode « a risque » des 2 mois precedant la TS, a celle, chez le meme sujet, de la periode temoin qui precede la periode a risque, et qui tient compte de l’eventuelle evolution naturelle des initiations entre les deux periodes, mesuree par l’observation faite chez des temoins n’ayant pas fait de TS (10 temoins apparies par cas). Le risque pour une periode de 3 mois post-initiation a ete etudie en analyse secondaire. Resultats Au total, 4533 TS chez 3561 sujets ont ete observees dans notre « population isotretinoine » de 447 396 sujets. Les ratios standardises d’incidence de TS etaient inferieurs a 1, avant mais aussi apres l’initiation du traitement ( Fig. 1 ). Parmi les 3954 TS de la seconde analyse, et leurs 39 540 temoins, le risque de TS dans les 2 mois apres l’initiation etait de OR = 0,87 (IC95 % : 0,66–1,14 ; p = 0,30), et dans les 3 mois de OR = 0,87 (IC95 % : 0,64–0,99 ; p = 0,042). Discussion Cette etude depasse de beaucoup en nombre d’evenements et donc en puissance statistique toutes les etudes prealablement menees sur cette question. Nous mettons en evidence un risque abaisse de TS chez les patients recevant de l’isotretinoine, notamment dans les 2 a 3 mois qui suivent l’initiation. Pour en rendre completement compte, nous proposons la conjonction de 2 effets : (1) un processus de selection des patients par les dermatologues consistant a ecarter de la prescription d’isotretinoine les sujets les plus a risque de faire une TS ; (2) une diminution de la part du risque de TS lie a l’acne elle-meme, dans les 2 a 3 premiers mois de traitement consequence de l’efficacite therapeutique rapide de l’isotreninoine. Conclusion Les prescripteurs semblent avoir adapte les decisions d’indication de l’isotretinoine selon un rapport benefice–risque particulierement pertinent pour la sante publique.

Introduction L’Hemangiol® (chlorhydrate de propranolol) a eu une AMM pediatrique en 2014 pour traiter les hemangiomes infantiles. Un plan de gestion des risques a identifie les evenements indesirables potentiels graves suivants : cardiovasculaires (CV) : troubles de conduction, bradycardie, hypotension ; respiratoires (RE) : bronchospasme/hyperactivite bronchique ; et metaboliques (MET) : hypoglycemie et hyperkaliemie. De plus, un risque d’accident vasculaire ischemique cerebral (AVCi) est a ete evoque au cours du syndrome PHACES. L’objectif de ce travail etait d’evaluer la tolerance de l’Hemangiol®, a partir de la base de donnees medico-administrative de remboursement de l’assurance maladie francaise (SNIIRAM, Systeme national inter-regime de l’assurance maladie). Materiel et methodes Cohorte retrospective issue du SNIIRAM de patients ≤ 3 ans, avec au moins un remboursement d’Hemangiol®, entre juillet 2014 et juin 2016. Etaient recherches une hospitalisation pour un evenement d’interet CV, RE ou MET. Une hospitalisation pour AVCi etait egalement recherchee. L’analyse des evenements hospitalises (EH) sous Hemangiol® etait comparee aux memes EH survenus dans la population generale ≤ 3 ans estimes a partir de l’EGB (echantillon generaliste des beneficiaires : echantillon aleatoire a 1 % du SNIIRAM) en reference. L’analyse etait stratifiee sur la presence d’une maladie chronique CV, RE ou MET et d’une prematurite. Le nombre d’EH chez les exposes et dans la population generale etait compare par une standardisation indirecte. Le ratio observe/attendu (Standardized Morbidity Ratio : SMR) etait donne avec un IC95 % pour chaque EH. Resultats Un total de 1753 patients ont eu plus d’un remboursement d’Hemangiol® (âge median [Q1–Q3] de 5 mois [3,7], 1266 filles) ; 8,7 % avaient une maladie CV, 7,9 % une maladie RE et 3,9 % une maladie MET ; 21,5 % etaient prematures. Les troubles de conduction etaient plus frequents chez les patients exposes avec une maladie chronique CV sous-jacente (SMR = 13,7 [4,2–23,3] IC95 %). Aucun signal d’alerte n’a ete observe pour les evenements RE ou MET ( Fig. 1 ). Aucun AVCi n’a ete observe. Discussion Les troubles de conduction observes sous Hemangiol® chez les patients avec une maladie chronique CV survenaient sur le meme sejour hospitalier, associe a un diagnostic principal de cardiopathie congenitale, en majorite une tetralogie de Fallot. L’Hemangiol® est probablement donne dans le cadre de cette maladie chronique CV. Conclusion Hemangiol® est bien tolere et notre etude n’identifie aucun signal alarmant. L’augmentation des troubles de conduction semble limitee a une population ayant une cardiopathie congenitale identifiee, et suggere une indication pour d’autres motifs que l’hemangiome infantile. Ces donnees « en vraie vie » sur une population exhaustive a l’echelle nationale, complete celles issues des dossiers d’ATU.

Introduction Le melanome metastatique a connu des avancees therapeutiques majeures depuis 2011, avec la mise sur le marche des immunotherapies et des therapies ciblees. Notre objectif etait de decrire, a partir du systeme national des donnees de sante de l’Assurance maladie (SNDS-SNIIRAM), l’evolution de la prise en charge du melanome metastatique sur la periode 2010–2016. Materiel et methodes Les cas incidents de melanome metastatique traites, en France entre 2010 et 2016, ont ete identifies. Nous avons compare les parcours et le devenir des patients initiant une premiere ligne de traitement systemique en 2011, 2013 ou 2015. Les sequences therapeutiques ont ete decrites avec des diagrammes de Sankey. La survie globale (date de point : 31 decembre 2017) a ete analysee par la methode de Kaplan–Meier. Resultats Parmi 8956 cas incidents de melanome metastatique, 3157 patients etaient traites par therapie ciblee, 2009 par ipilimumab et 3138 par anti-PD1. Le recours a la chimiotherapie diminuait de facon continue sur la periode, au fur et a mesure de la disponibilite des nouveaux traitements. La comparaison des parcours des patients initiant une prise en charge en 2011, 2013 ou 2015 objectivait des differences majeures. La survie globale etait amelioree pour les patients dont le traitement avait debute en 2015 (survie globale a 2 ans : 48 %, IC95 % [0,46 ; 0,50] versus 40 % [0,37 ; 0,43] pour les patients debutant une 1re ligne de traitement en 2011) ( Fig. 1 ). Discussion Les donnees de l’Assurance maladie permettent de decrire les evolutions en « vie reelle », de facon exhaustive a l’echelle nationale, et sans perdu de vue. Meme si les donnees cliniques ne sont pas disponibles (caracteristiques du melanome, rechute, etc.), les traitements le sont de facon detaillee ; les sequences therapeutiques et le deces permettent d’evaluer la prise en charge et le pronostic. Il n’existe pas de donnees equivalentes dans un autre pays. Cette etude est toutefois restreinte aux melanomes traites, population non parfaitement superposable a l’ensemble des stades IV. Par ailleurs, au sein d’un parcours individuel, les periodes d’essais cliniques ne sont pas facilement identifiables. Conclusion Ce travail objective les changements majeurs de la prise en charge du melanome metastatique et permet de quantifier l’amelioration de la survie globale, en « vie reelle », a l’echelle nationale.

Introduction Les anti-BRAF (vemurafenib et dabrafenib) font partie des traitements majeurs du melanome depuis 2011. Notre objectif etait de decrire les modalites d’utilisation des anti-BRAF entre 2011 et 2016 a partir des donnees du systeme d’information inter-regime de l’assurance maladie (SNIIRAM). Materiel et methodes Etude nationale observationnelle a partir des donnees de remboursement de l’assurance maladie. Tous les remboursements d’anti-BRAF pour un melanome entre 2011 et 2016 ont ete pris en compte. Resultats Au total, 4100 patients (hommes 56,4 %) ont ete traites avec un anti-BRAF pour un melanome metastatique entre avril 2011 et septembre 2016. L’âge median a l’initiation etait de 61 ans (IQR : 72–39). Le nombre d’initiation par trimestre a augmente de 125 (3e trimestre 2012) a 252 (3e trimestre 2016) (p = 0,0004 pour la tendance). A partir de 2014, la proportion de dabrafenib a varie entre 45 % et 54 % ( Fig. 1 ). Parmi les 4100 patients, 2398 (58 %) ont recu uniquement du vemurafenib, 1102 (26 %) du dabrafenib, et 600 (14 %) les deux. La duree mediane d’une « cure » etait de 131 jours (4,7 mois ; IQR : 58–244j) pour le vemurafenib et 151 jours (5,4 mois ; IQR : 65–287j) pour le dabrafenib. Chez les sujets traites avec une seule des molecules, la proportion de sujets ayant recu 1, 2, et ≥ 3 cures etait respectivement de 93 %, 6 %, et 1 % pour le vemurafenib, et 98 %, 1,9 % et 0,1 % pour le dabrafenib. Discussion Il s’agit des premieres donnees d’usage en « vraie vie » exhaustives a l’echelle nationale (le SNIIRAM couvre 97 % de la population francaise). La disponibilite de la totalite des traitements rembourses dans la base SNIIRAM rend possible l’analyse des disparites regionales (en cours) et la prise en compte des co-traitements (combo cobimetinib, trametinib ; en cours), et la prise en compte des differentes lignes de traitement (en cours). Conclusion L’analyse de la base de donnees nationale de l’assurance maladie devrait permettre de dresser une cartographie de l’utilisation des traitements du melanome metastatique en France.