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RESUMEN Objetivos: describir un caso de falla ovárica secundaria a una variante patogénica homocigota en el gen STAG3 no reportada previamente. Materiales y métodos: paciente de 16 años con amenorrea primaria y ausencia de características sexuales secundarias, en quien se documentó hipotiroidismo autoinmune, pobre desarrollo genital y cintilla gonadal, por lo cual se realizó secuenciación de exorna clínico. Se identificó una variante homocigota patogénica previamente no reportada en el gen STAG3, el cual ha sido relacionado con insuficiencia ovárica prematura (IOP). Conclusiones: en este caso, la realización de exorna clínico fue determinante para identificar una alteración del gen STAG, probablemente asociada a la IOP y el pronóstico a largo plazo de la paciente. Se establece una nueva variante patogénica c.2773delT; p.Ser925Profs*6 del gen STAG3 asociada a la IOP. ABSTRACT Objectives: To describe a case of ovarian failure secondary to a homozygous pathogenic variant in the STAG3 gene not previously reported. Material and methods: A 16-year-old patient with primary amenorrhea and absence of secondary sexual characteristics, with documented autoimmune hypothyroidism, poor genital and gonadal streak development which prompted the performance of clinical exorne sequencing. A homozygous pathogenic variant not previously reported in the STAG3 gene, which has been associated with premature ovarian insufficiency (POI), was identified. Conclusions: In this case, clinical exorne sequencing was key for identifying a STAG gene abnormality, probably associated with POI and long term prognosis for the patient. A new pathogenic variant c.2773delT; p.Ser925Profs*6 of the STAG3 gene associated with POI was established.

Orientadores: Andréa Trevas Maciel Guerra, Maricilda Palandi de Mello Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: As disgenesias gonadais parcial (DGP) e mista (DGM) caracterizam-se por ambiguidade genital e presença de gônada disgenética associada a testículo disgenético ou dois testículos disgenéticos. Na DGP o cariótipo é 46,XY; na DGM, há mosaico 45,X/46,XY ou suas variantes (mais de duas linhagens e (ou) anomalias estruturais do cromossomo Y). Esses mosaicos podem determinar, ainda, fenótipo feminino com síndrome de Turner (ST), distúrbio da diferenciação do sexo ovotesticular (DDS OT) e esterilidade em homens com genitais normais. Independentemente do fenótipo gonadal e genital, esses indivíduos apresentam outros sinais clínicos decorrentes da linhagem 45,X, como baixa estatura, dismorfismos, anomalias cardíacas e renais e diversas afecções adquiridas. Nos últimos anos surgiram evidências de ligação entre microdeleções do Y e o mosaicismo com linhagem 45,X. Há, ainda, indicações de que a instabilidade cromossômica trazida por essas deleções possa ser mais pronunciada nas gônadas. O objetivo deste trabalho foi investigar a presença de microdeleções do Y em indivíduos com DGP e naqueles com mosaico 45,X/46,XY ou suas variantes e diferentes fenótipos. A casuística constou de 15 indivíduos com DGP e 15 com mosaicismo, dos quais a maioria apresentava DGM (11 casos). Foram analisados 38 sequence tagged sites (STS) cobrindo a região específica masculina (MSY, male specific region) em Yp, centrômero e Yq por meio da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) multiplex e individual. Todos os STS investigados nos indivíduos com DGP tiveram amplificação positiva, porém havia STS de Yq ausentes em seis indivíduos com mosaicismo e DGM, dos quais dois sem alterações estruturais de Y evidentes ao cariótipo. Essas deleções se localizavam em regiões contendo genes relacionados à espermatogênese (AZFb e AZFc - azoospermia factor). A ausência de deleções nos indivíduos com DGP não confirma a hipótese de que a instabilidade desse cromossomo nas gônadas seja uma das causas dessa afecção. Por outro lado, as deleções encontradas no segundo grupo indicam, em alguns casos, associação entre alterações estruturais do Y detectáveis somente a nível molecular e o surgimento de mosaicismo. Caso sejam criados no sexo masculino e busquem procedimentos de fertilização in vitro, há risco de que esses indivíduos transmitam cromossomos Y instáveis na divisão celular Abstract: Partial and mixed gonadal dysgenesis (PGD and MGD) are characterized by genital ambiguity and the finding of either a streak gonad and a dysgenetic testis or two dysgenetic testes. In PGD there is a 46,XY karyotype, whereas in MGD there is a 45,X/46,XY mosaic or its variants (more than two lineages and/or structural abnormalities of the Y chromosome). These mosaics are also compatible with a female phenotype and Turner syndrome, ovotesticular disorder of sex development, and infertility in men with normal external genitalia. Regardless of the gonadal and genital phenotypes, these individuals present other clinical features associated with the 45,X cell line, including short stature, dysmorphisms, cardiovascular and renal anomalies and various acquired diseases. During the last few years, evidences of a link between Y microdeletions and 45,X mosaicism have been reported. There are also indications that the instability caused by such deletions might be more significant in germ cells. The aim of this work was to investigate the presence of Y chromosome microdeletions in individuals with PGD and in those with 45,X/46,XY mosaicism or its variants and variable phenotypes. Our sample comprised 15 individuals with PGD and 15 with mosaicism, most of them with a MGD phenotype (n=11). Thirty-eight sequence tagged sites (STS) spanning the male specific region (MSY) on the Y chromosome (Yp, centromere and Yq) where analyzed by multiplex PCR and some individual reactions. All STS showed positive amplifications in the PGD group. Conversely, in the group with mosaicism, six individuals with MGD had been identified with Yq microdeletions, two of them did not have structural abnormalities of the Y chromosome recognized by routine cytogenetic analysis. The deleted STSs were located within AZFb and AZFc (Azoospermia Factor) regions, which harbor several genes responsible for spermatogenesis. Absence of deletions in individuals with PGD does not confirm the hypothesis that instability of the Y chromosome in the gonads could be one of the causes of such condition. However, deletions identified in the second group indicate that mosaicism may be associated with Y chromosome abnormalities detectable only at the molecular level. If patients with mosaicism and Y microdeletions reared as males decide to undergo in vitro fertilization, Y chromosomes which tend to be unstable during cell division may be transmitted to offspring Mestrado Ciências Biomédicas Mestra em Ciências Médicas

Orientadores: Maricilda Palandi de Mello, Olaf Hiort, Ralf Werner Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: Os Distúrbios da Diferenciação do Sexo (DDS) caracterizam-se pelos desenvolvimentos gonadal e/ou genital incompletos ou desordenados , que levam a uma discordância entre o sexo genético, gonadal e fenotípico do indivíduo afetado. Entre os genes envolvidos na cascata de diferenciação e determinação sexual, encontra-se o NR5A1, que codifica a proteína SF-1, e que quando mutado, pode levar a diferentes fenótipos de DDS, como disgenesia gonadal pura e parcial, DDS ovário testicular 46,XX, DDS 46,XX testicular, anorquia bilateral e hipospádia, além de quadros de amenorréia primária, insuficiência ovariana primária, infertilidade masculina, entre outros ...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital Abstract: Disorders of Sex Development (DSD) are defined as congenital conditions in which development of chromosomal, gonadal or anatomical sex is atypical. Mutations in the NR5A1 gene, which encodes the transcription factor SF-1, are responsible for different phenotypes of DSD, such partial and complete gonadal dysgenesis, 46,XX testicular and ovotesticular DSD, bilateral anorchia, hypospadia, and also can be associated with primary amenorrhea, premature ovarian failure, male infertility, adrenal tumors and others...Note: The complete abstract is available with the full electronic document Doutorado Genética Animal e Evolução Doutor em Genética e Biologia Molecular FAPESP 2013/05603-5, 2013/24333-9 BEPE 2013/24333-9

Se describe el caso clínico de una adolescente de 16 años de edad, con aparente buen estado de salud, quien había sido atendida desde hacía 3 años aproximadamente en la consulta de Pediatría por presentar falta de desarrollo puberal, amenorrea primaria, así como aumento de volumen en miembros inferiores. Se le realizaron los exámenes complementarios pertinentes y dado el conjunto de elementos clínicos que presentaba, incluida una proteinuria significativa asociada a dismorfismos corporales e hipogenitalismo, se consultó el caso con un equipo multidisciplinario, integrado por nefrólogos, endocrinólogos, genetistas y psicólogos. Se le diagnosticó el síndrome de Frasier, como una asociación síndrome nefrótico-disgenesia gonadal.

Orientadores: Maricilda Palandi de Mello, Celso Eduardo Benedetti, Fernanda Caroline Soardi Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: A expressão do gene SRY (Sex Determining Region in chromosome Y) é responsável por desencadear a determinação testicular durante o desenvolvimento embrionário, a partir das gônadas ainda indiferenciadas. Mutações nesse gene são encontradas em muitos casos de anomalias do desenvolvimento gonadal. O projeto teve por objetivo principal a análise funcional do efeito de uma mutação na região promotora do gene SRY, sendo que essa mutação consiste em uma deleção de 3 pares de base em um dos sítios consenso de ligação do fator de transcrição Sp1 ao promotor do gene. O portador dessa mutação é um indivíduo com disgenesia gonadal pura 46,XY, sendo que outros membros da família apresentavam ambiguidade genital e o pai, também portador da mutação, possuía grave hipospadia ao nascimento. Para tentar esclarecer os efeitos desta mutação nos mecanismos moleculares de regulação da expressão do gene SRY, este trabalho primeiramente analisou a interação da proteína Sp1 com os sítios localizados na região promotora de SRY e o efeito da mutação nesta interação, através de ensaios de EMSA (Electrophoretic Mobility Shift Assay). Concluiu-se que os sítios Sp1A e Sp1B se ligam a duas moléculas de Sp1 e que a mutação no Sp1A praticamente abole esta ligação. Possivelmente a ausência dessa ligação impediu a formação de um complexo de transcrição, causando uma diminuição na expressão do gene SRY e levando à ausência de formação dos testículos e reversão sexual completa na paciente. Complementando, foi analisado o efeito dessa mutação na expressão através de ensaio de expressão com gene repórter, no qual o promotor normal se mostrou em média duas vezes mais eficiente na ativação da expressão da luciferase que o promotor mutante. Entretanto, mais experimentos de transfecção, inclusive com outras linhagens celulares, devem ser realizados para confirmação desse resultado. Além disso, foi analisado o efeito de uma nova mutação (localizada na região codificante do gene SRY) na ligação da proteína SRY com o DNA, através de ensaios de EMSA. Concluiu-se que a mutação E89K, associada com disgenesia gonadal pura 46,XY, reduziu em alto nível a atividade de ligação in vitro da proteína SRY mutante ao DNA, o que representa um forte indício de que atividade reduzida da proteína mutante não foi suficiente para desencadear o processo de determinação testicular. Paralelamente, foi feito o rastreamento de mutações no gene SRY e sua região promotora em novos casos de disgenesia gonadal, não tendo sido encontradas, porém, alterações nos pacientes analisados Abstract: The SRY (Sex Determining Region in chromosome Y) gene expression is responsible for testicular determination during embrionary development. Mutations in SRY are found in many cases of anomalies of gonadal development. This project analyzed the functional effect of a mutation in SRY promoter region; the mutation is a 3-bp deletion in a consensus binding site for Sp1 transcription factor. The patient presented 46,XY pure gonadal dysgenesis, and a family history of relatives with different levels of genital ambiguity. Her father shares the same mutation in the SRY promoter region. In order to investigate the effects of the mutation upon the molecular mechanisms that regulate SRY gene expression, the interaction of the Sp1 transcription factor with normal and mutant binding sites was analyzed by EMSA (Electrophoretic Mobility Shift Assay). Each of Sp1A and Sp1B normal sites binds to a single Sp1 molecule, whereas the 3-bp deletion in Sp1A abolishs the binding to this site. Probably, the lack of Sp1 binding to the Sp1A site prevented the formation of a stable transcription complex, reducing the level of SRY expression and leading to the absence of testicles and complete sex reversal in the patient. Parallely, the effect of the mutation was analyzed by a reporter gene assay, indicating that the normal promoter is almost two times more efficient than the mutant promoter in the activation of luciferase gene expression using HeLa cells. However, further transfection experiments with other cell lineages must be performed to confirm this result. In addition, the effect of a new mutation (E89K, located in the SRY gene coding region) was analyzed by testing the ability of the SRY mutant protein to bind its DNA consensus sequence. EMSA assays revealed that the E89K mutation, which is associated with 46,XY pure gonadal dysgenesis, strongtly reduced the SRY protein binding activity in vitro. This result is a strong evidence that the reduced activity of SRY mutant protein was not sufficient to trigger the testicular determination in the patient, leading to the pure gonadal dysgenesis phenotype. Screening of mutations in the SRY gene coding and promoter regions was also performed in six diferent patients with 46,XY gonadal dysgenesis. However, other mutations have not been identified Mestrado Genética Animal e Evolução Mestre em Genética e Biologia Molecular

Resumen El eje hipotálamo-hipófiso-testicular es activo en la vida fetal y durante los primeros meses de la vida posnatal: la hipófisis secreta hormona luteinizante (LH) y folículo-estimulante (FSH), mientras que el testículo produce testosterona y factor insulino-símil 3 (INSL3) en las células de Leydig y hormona anti-Mülleriana (AMH) e inhibina B en las células de Sertoli. En la infancia, los niveles séricos de gonadotrofinas, testosterona y factor INSL3 disminuyen a valores prácticamente indetectables, pero los de AMH e inhibina B permanecen altos. En la pubertad, se reactivan las gonadotrofinas y la producción de testosterona e INSL3, aumenta la inhibina y disminuye la AMH, como signo de maduración de la célula de Sertoli. Sobre la base del conocimiento de la fisiología del desarrollo del eje, es posible utilizar clínicamente estos biomarcadores para interpretar la fisiopatología y diagnosticar las diferentes formas de hipogonadismo que pueden presentarse en la infancia y la adolescencia.

199 P., La presente investigación tiene una gran importancia de trabajo investigativo a nivel científico, ya que aporta informaciónn principalmente a enfermería y al área de la salud frente a una temática muy importante y poco conocida; el cáncer testicular. De esta forma puede servir como fundamento en futuras investigaciones concernientes a la temática desarrollada. Esta investigación se realiza con el propósito de mostrar que conductas preventivas y que conocimiento teórico tienen los estudiantes masculinos de las carreras profesionales de la facultad de salud de la Universidad de Santander Campus Cúcuta frente al cáncer testicular. Dado a que la presente investigación se adapta al entorno actual de los estudiantes universitarios, especialmente los varones y sus conductas frete al cáncer testicular, se pretende que la misma sirva de soporte o base para futuras investigaciones. Es importante a nivel tecnológico la realización del presente trabajo debido a que constantemente existen actualizaciones frente a las diferentes patologías, equipos tecnológicos y novedosos que intervienen de manera significativa, en la cual se debe estar siempre al día., The present investigation has a great importance of investigative work at the scientific level, since it provides information mainly to nursing and to the area of health in front of a very important and little-known subject; Testicular cancer. In this way, it can serve as a basis for future research concerning the theme developed. This research is carried out with the purpose of showing that preventive behaviors and theoretical knowledge have male students of the professional careers of the faculty of health of the University of Santander Campus Cucuta against testicular cancer. Given that the current research is adapted to the current environment of university students, especially males and their behaviors, the testicular cancer is intended to serve as a support or basis for future research. It is important at a technological level the realization of this work because there are constantly updates to the different pathologies, technological equipment and novelty that intervene in a significant way, in which it must be always up to date. On a practical level, this research demonstrates the knowledge environment, and attitudes towards the topic of testicular cancer in the different careers of health at the University of Santander, specifically in men. For the nursing program is very important to carry out this research, because it is possible to identify the different knowledge and behaviors that have a specific subject in relation to other careers in the area of health; likewise, if there have been updates on the subject and if it is prevented accordingly., Pregrado, Enfermera(o), CONTENIDO Pág. INTRODUCCIÓN 27 1. CAPÍTULO 28 EL PROBLEMA 28 1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 28 1.2 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 30 1.3 OBJETIVOS 31 1.3.1 OBJETIVO GENERAL. 31 1.3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS. 31 1.4 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA 32 1.4.1 Justificación. 32 1.4.1.1 Teórica. 32 1.4.1.2 Metodológica. 32 1.4.1.3 Práctica. 33 1.4.2 Importancia. 33 21 1.4.2.1 Científica 33 1.4.2.2 Tecnológica. 33 1.4.2.3 Programa. 34 2. CAPITULO 35 MARCO REFERENCIAL 35 2.1 ANTECEDENTES 35 2.1.1 Internacional. 35 2.1.2 Nacionales. 39 2.1.3 Regionales. 42 2.2 MARCO TEÓRICO 43 2.2.1 Teorista de enfermería. 43 2.2.2 Enfoque Teorico. 43 2.3 MARCO LEGAL 45 2.3.1 Bases legales internacionales. 45 2.3.2 Bases legales nacionales. 46 2.3.3 Bases legales regionales. 51 2.4 MARCO CONCEPTUAL 54 2.5 MARCOS CONTEXTUAL 60 22 2.5.1. La universidad de Santander 60 2.5.1.1 Ubicación geográfica. 61 2.5.1.2 Misión. 62 2.5.1.3 Visión. 62 2.5.2. Principios. 62 2.5.3. VALORES 63 2.5.4. Reseña histórica. 64 2.5.5. Facultad de ciencias de la salud. 66 2.5.6.1 Propósitos formativos generales. 67 2.5.7. Enfermería. 68 2.5.7.1 Perfil profesional. 68 2.5.7.2. Perfil ocupacional. 69 2.6 SISTEMA DE HIPOTESIS 70 2.6.1 Hipótesis descriptiva. 70 3. CAPITULO 71 MARCO METODOLÓGICO 71 3.1 PARADIGMA 71 3.2 DISEÑO DE LA INVESTIGACION 71 23 3.3 TIPO DE INVESTIGACIÓN 73 3.4 NIVEL DE LA INVESTIGACION 74 3.5 POBLACIÓN Y MUESTRA 75 3.5.1 Población. 75 3.5.2 Muestra. 75 3.5.3 Técnicas. 76 3.5.3.1 La observación. 76 3.5.3.2 Entrevista. 77 3.5.4 Instrumentos. 77 3.5.4.1 Instrumentos de la observación. 77 3.5.4.2 Instrumentos de la entrevista. 78 4. CAPITULO 80 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS 80 CONCLUSIONES 171 RECOMENDACIONES 173 BIBLIOGRAFÍA 175 ANEXOS 182, Ej. 1

ResumoObjetivoApresentar a prevalência de sequências do cromossomo Y por técnicas moleculares e de gonadoblastoma em pacientes com síndrome de Turner.Fontes de dadosFoi feita uma pesquisa bibliográfica no Pubmed, com limite de período entre 2005 e 2014, com os descritores Turner syndrome and Y sequences (n=26) e Turner syndrome and Y chromosome material (n=27). Os critérios de inclusão foram artigos que tivessem relação direta com o tema e publicados no idioma inglês ou português. Foram excluídos aqueles que não cumpriram esses critérios e eram do tipo revisão. Após aplicação desses critérios, 14 foram selecionados.Síntese dos dadosOs principais resultados quanto à prevalência de sequências do cromossomo Y em síndrome de Turner foram: 1 – cerca de 60% dos estudos foram feitos por pesquisadores brasileiros; 2 – a frequência variou de 4,6 a 60%; 3 – os genes SRY, DYZ3 e TSPY foram os mais investigados; 4 – a técnica de PCR foi empregada exclusivamente em sete estudos e nos sete restantes, associada à FISH. Nove dos 14 estudos apresentaram informações sobre gonadectomia e gonadoblastoma. Dois estudos relataram a maior prevalência para gonadoblastoma (33%). Cinco dos nove estudos referiram prevalência de 10 a 25% e em dois esse valor foi nulo.ConclusõesDe acordo com os dados apresentados, é indicada a pesquisa molecular para sequências do cromossomo Y em pacientes com ST, independentemente do cariótipo. Naquelas com positividade para essas sequências, é necessária a investigação de gonadoblastoma.AbstractObjectiveTo assess the prevalence of Y‐chromosome sequences and gonadoblastoma in patients with Turner syndrome using molecular techniques.Data sourceA literature search was performed in Pubmed, limiting the period of time to the years 2005 to 2014 and using the descriptors: Turner syndrome and Y sequences (n=26), and Turner syndrome and Y‐chromosome material (n=27). The inclusion criteria were: articles directly related to the subject and published in English or Portuguese. Articles which did not meet these criteria and review articles were excluded. After applying these criteria, 14 papers were left.Data synthesisthe main results regarding the prevalence of Y‐chromosome sequences in Turner syndrome were: 1–about 60% of the studies were conducted by Brazilian researchers; 2–the prevalence varied from 4.6 to 60%; 3–the most frequently investigated genes were SRY, DYZ3 and TSPY; 4–seven studies used only PCR, while in the remaining seven it was associated with FISH. Nine of the 14 studies reported gonadectomy and gonadoblastoma. The highest prevalence of gonadoblastoma (33%) was found in two studies. In five out of the nine papers evaluated the prevalence of gonadoblastoma was 10 to 25%; in two of them it was zero.Conclusionsaccording to these data, molecular analysis to detect Y‐chromosome sequences in TS patients is indicated, regardless of their karyotype. In patients who test positive for these sequences, gonadoblastoma needs to be investigated.

Despite standard clinical definitions and availability of diagnostic tests for precocious puberty, an intensive and structured investigation is needed in order to diagnose the aetiology in particular cases.A 4-year-old, phenotypically female child was referred to paediatric endocrinology consultation for premature pubarche and thelarche. There was an acceleration of growth velocity with high levels of oestradiol and testosterone, and prepubertal FSH and LH measurements. Investigation showed bilateral gonadoblastoma as the cause of the peripheral precocious puberty.Genetic studies revealed 46,XY karyotype with mutation c.89G>T (p.Arg30Ile) in exon 1 of the SRY gene, confirming the diagnosis of complete gonadal dysgenesis. Disorders of sexual differentiation must be considered in the approach and investigation of peripheral precocious puberty, especially in the presence of ovarian tumours, such as gonadoblastoma and dysgerminoma. Resumen: La pubertad precoz, a pesar de las definiciones clínicas estandarizadas y pruebas de diagnóstico disponibles, requiere, en ciertas situaciones una investigación exhaustiva y estructurada con el fin de conocer la causa.Niña de 4 años de edad, fenotípicamente de sexo femenino, enviada a la consulta de endocrinología pediátrica por pubarquia y telarquia. Se observó aceleración en la tasa de crecimiento con niveles altos de estradiol y testosterona, con determinaciones prepúberes de la hormona luteinizante y foliculoestimulante. El resto del estudio de pubertad precoz periférica mostró la presencia de gonadoblastoma bilateral. El estudio genético reveló cariotipo 46 XY con mutación c.89G> T (p.Arg30Ile) en el exón 1 del gen SRY, confirmando el diagnóstico de disgenesia gonadal completa.Los trastornos de la diferenciación sexual deben ser considerados en el abordaje y la investigación de las causas de la pubertad precoz periférica, especialmente en presencia de tumores de ovario, como gonadoblastoma y disgerminomas.

Introdução: pacientes em amenorréia primária com disgenesia gonadal têm níveis elevados de gonadotrofinas e necessitam de avaliação cromossômica. O estudo citogenético (cariótipo) pode ser realizado na gônada ou no sangue periférico. Nos casos de amenorréia primária sem sinal de virilização, a necessidade de investigação adicional do cariótipo da gônada não está estabelecida. Objetivo: revisar os cariótipos de gônadas (ovários) de mulheres com amenorréia primária e compará-los com os resultados do cariótipo no sangue periférico, relacionando-os às características fenotípicas das pacientes. Métodos: foram analisados retrospectivamente os dados clínicos e os cariótipos de doze pacientes atendidas no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2003 no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Resultados: nas pacientes incluídas, quando o motivo da investigação foi amenorréia primária sem sinal de virilização, o cariótipo da gônada foi concordante com o cariótipo do sangue periférico nos oito casos avaliados (sete pacientes com cariótipo 46XX e uma paciente com cariótipo 46XY). A paciente oito foi a única com sinal de virilização (hipertrofia de clitóris) e o único caso de cariótipos discordantes. Conclusão: este estudo sugere que o cariótipo de gônada não traz informação adicional ao cariótipo do sangue periférico nas pacientes com amenorréia primária sem sinais de virilização. Até o momento todos os trabalhos publicados tiveram número pequeno de pacientes. A análise da relação custo-benefício pode permitir redução de estresse psicológico para paciente e familiares, bem como redução de custos para as instituições. Background: patients with primary amenorrhea and gonadal dysgenesia have higher serum gonadotrophins and should be submitted to chromosome studies. Karyotype studies may be performed in gonadal tissue or peripheral blood however, it is not yet established if cases of primary amenorrhea without signs of virilization need additional investigation of gonadal karyotype. Purpose: to analize the gonadal karyotypes (ovaries) from patients with primary amenorrhea and compare them to their respective peripheral blood karyotypes. Methods: clinical and karyotype data of 12 patients were retrospectively analyzed from January 1997 to December 2003. Results: when the investigation was indicated for primary amenorrhea without signs of virilization, the gonadal and peripheral blood karyotypes were concordant in 8 cases (7 cases 46XX and 1 case 46XY). One patient with virilization signs was the only case of discordant karyotype. Conclusion: the present study suggests that the gonadal karyotype does not bring additional information to peripheral blood karyotype in patients with amenorrhea and no signs of virilization. Although all previous studies had a small number of patients, it seems advisable to investigate the gonadal karyotype in patients with signs of virilization. The cost-benefit analysis could allow cost and stress reduction for patients, family and institutions.

Este artículo revisa conceptos actuales sobre determinación y diferenciación sexual con base en el estudio genético de una niña de 13 años que consultó por talla baja y aumento de peso. El examen físico mostró Tanner I en mamas y en vello púbico, sin signos de androgenización. Mientras el nivel de la hormona de crecimiento (GH) era normal, las hormonas folículoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) estaban aumentadas. Mediante laparoscopia y posterior estudio patológico se demostró la presencia de gonadas rudimentarias con ausencia de tejido testicular. Aunque el cariotipo obtenido fue 47XYY y el análisis molecular identificó la presencia del gen SRY, su funcionalidad es incierta, lo que hace necesaria su secuenciación, con la finalidad de determinar posibles mutaciones. En respuesta a la terapia con estrógenos y progesterona se desarrollaron tanto los caracteres sexuales secundarios como una menstruación normal. Aunque es posible que en la paciente haya una doble alteración genética donde concurran la mutación de novo de un gen y una no disyunción en la meiosis paterna, el caso descrito es ilustrativo de la importancia del estudio genético en la evaluación de la disgenesia gonadal. This paper reviews current concepts about sex determination and differentiation in males and females. We also present a 13 year old girl, who consulted for short stature and weight gain. She was a Tanner I for breast and pubic hair. There were no signs of androgen excess. Lab showed a high FSH and LH with normal growth hormone. Laparoscopy revealed streak gonads without testicular tissue. Karyotype was 47XYY, with the SRY gene present. Functional studies of the gene to detect mutations were not performed. Patient responded to a combination of estradiol and medroxyprogesterone with normal menses and breast development. This patient is an example of the importance of performing genetic studies in the evaluation of gonadal dysgenesis cases. It is possible that a de novo mutation of the gene, rather than a paternal meiotic nondysjunction was present in our patient.

Turner’s syndrome is a genetic disorder caused by lack of an X chromosome. In some cases it is present with XY mosaicism, with increased risk of malignant gonadal tumors. It is important to determine the presence of the Y chromosome to perform prophylactic removal of the dysgenetic gonads. We present the case of a patient with Turner’s syndrome 45,X0/46,XY mosaicism associated to pure giant yolk sac tumor. This association of malignancy in a patient with mixed gonadal dysgenesia is extremely rare.Keywords: Turner’s syndrome, mosaicism, gonadal dysgenesia gonadal, yolk sac tumor. El síndrome de Turner es una afección genética por falta de un cromosoma X. Algunos casos se presentan con mosaicos XY, aumentando el riesgo de tumores gonadales de comportamiento maligno. Es importante determinar la presencia del cromosoma Y para realizar la extirpación profiláctica de las gónadas disgenésicas. Presentamos el caso de una paciente con síndrome de Turner, mosaico 45,X0/46,XY, asociado a tumor del saco vitelino puro gigante. Esta asociación es un caso extremadamente raro de tumor maligno en una paciente con disgenesia gonadal mixta.Palabras clave: Síndrome de Turner, mosaicismo, disgenesia gonadal, tumor del saco vitelino.

OBJECTIVE: To verify if the frequency of spontaneous pubertal development among girls with Turner syndrome (TS) diagnosed in infancy and childhood is greater than that of patients diagnosed later. SUBJECTS AND METHODS: Thirty three girls aged < 10 years at the time of diagnosis were evaluated regarding pubertal development. The frequency of spontaneous puberty was compared with that of girls aged > 13 years diagnosed at the same service. RESULTS: Sixteen of 32 informative patients had signs of spontaneous puberty, a frequency greater than that of patients diagnosed later. In six patients, there was no progression of puberty; menarche occurred in six, and one became pregnant, but the fetus was a stillborn. Spontaneous puberty was absent in all cases with 45,X karyotype. CONCLUSIONS: The greater prevalence of spontaneous puberty in girls whose diagnosis was not based on pubertal delay suggests that, among those diagnosed later, there is a bias towards patients with hypogonadism. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(9):653-7 OBJETIVO: Verificar se a frequência de puberdade espontânea em meninas com síndrome de Turner (ST) diagnosticadas na infância é superior a de pacientes diagnosticadas posteriormente. SUJEITOS E MÉTODOS: Foram avaliadas 33 meninas < 10 anos ao diagnóstico quanto ao desenvolvimento puberal. A frequência de puberdade espontânea foi comparada com a de pacientes com mais de 13 anos diagnosticadas no mesmo serviço. RESULTADOS: Dezesseis das 32 pacientes informativas tiveram sinais puberais espontâneos, frequência superior a daquelas diagnosticadas posteriormente. Em seis delas, não houve progressão da puberdade; a menarca ocorreu em seis casos e uma paciente ficou grávida, porém o feto foi natimorto. Em todos os casos com cariótipo 45,X não ocorreu puberdade espontânea. CONCLUSÕES: A maior prevalência de puberdade espontânea em meninas cujo diagnóstico não se baseou em atraso puberal sugere que naquelas detectadas posteriormente haja distorção em favor de pacientes com hipogonadismo. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(9):653-7

Orientador: Andrea Trevas Maciel-Guerra Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Introdução: A disgenesia gonadal (DG) parcial XY, caracterizada por disgenesia testicular e genitais internos e externos ambíguos em indivíduos com cariótipo 46,XY, é uma causa rara de distúrbio da diferenciação do sexo, de prognóstico ainda não completamente elucidado e etiologia ainda desconhecida. No entanto, o conhecimento a respeito de sua evolução clínica, da ocorrência de puberdade espontânea e de anomalias associadas é fundamental para definição do sexo de criação e orientação das famílias. Além disso, como genes responsáveis pela diferenciação testicular agem como promotores do crescimento, é possível haver associação dessa afecção com distúrbios do crescimento pré e pós-natal. Objetivo: Avaliar características clínicas associadas a esse distúrbio da diferenciação gonadal: antecedentes gestacionais e familiares, crescimento, puberdade espontânea e anomalias associadas. Sujeitos e Métodos: Análise retrospectiva dos dados contidos nos prontuários de 11 pacientes com DG Parcial XY criados no sexo masculino e com ao menos um dos testículos situado na bolsa escrotal. Estes pacientes haviam sido objeto de extensa avaliação clínica, histopatológica e molecular entre 1996 e 1998. Resultados: A maioria dos pacientes atingiu altura final dentro do canal de crescimento, e todos tiveram puberdade espontânea, apesar de níveis elevados de LH em alguns casos; apenas um necessitou de reposição de andrógenos para completar o desenvolvimento puberal. Havia níveis elevados de FSH e grave oligospermia; deficiência mental foi observada em três casos e hipotireoidismo em dois. Discussão: Portadores de DG parcial XY criados no sexo masculino e que tenham ao menos um testículo tópico têm bom prognóstico quanto à puberdade espontânea, embora haja possibilidade de falência secundária das células de Leydig; já o prognóstico quanto á função reprodutora é reservado. Não há indicações de que haja distúrbios do crescimento pré e pós-natal associados à disgenesia testicular. Apesar do pequeno número amostral, a maior freqüência de déficit cognitivo e hipotireoidismo observada nesta amostra indica que é necessário haver especial atenção a estas possíveis anomalias associadas Abstract: Introduction: XY partial gonadal dysgenesis (GD), characterized by ambiguous internal and external genitália in 46,XY subjects, is a rare cause of disorder of sex development. Both prognosis and etiology are still unknown. However, knowledge regarding natural history, spontaneous puberty and associated anomalies is essential to define sex of rearing and to discuss the prognosis with the parents. In addition, as genes responsible for testicular differentiation act as growth promoters, there may be an association of this disorder with pre and postnatal growth deficiency. Aim: To evaluate the clinical features associated with this disorder of gonadal differentiation: gestational and family history, growth, spontaneous puberty and associated anomalies. Subjects and Methods: Retrospective analysis of data from the clinical files of 11 patients with XY partial GD reared as males and who had at least one testis located in the scrotum. These patients had been subject to careful clinical, histopathological and molecular evaluation between 1996 and 1998. Results: Most patients attained final height within the limits of their growth channel, and all had spontaneous pubertal development, though some had high levels of LH. Only one needed androgen replacement to complete puberty. There were high levels of FSH and severe oligospermia. Mental deficiency was observed in three cases and hypothyroidism in two. Discussion: Patients with XY partial GD with at least one topic testis have good prognosis regarding spontaneous puberty, though there is a possibility of secondary Leydig cells' failure; there is no good prognosis regarding reproductive function. There are no indications on pre or postnatal growth deficiency associated with testicular dysgenesis. Despite the small sample size, the higher frequency of cognitive deficit and hypothyroidism indicates that there must be special attention to these associated disorders Mestrado Saúde da Criança e do Adolescente Mestre em Saúde da Criança e do Adolescente

Objetivo: Presentación de una paciente de 17 años de edad, con un mosaicismo 45,X/46,XX que consultó por amenorrea secundaria, con posterior normalización del ciclo menstrual y fertilidad. Metodos: Historia clínica, estudios endocrinos, laparoscopia, biopsia de ovarios y estudio citogenético. Resultados: La paciente inició cambios puberales espontáneos a la edad de 11 años y menarca a los 13 años, seguida de ciclos regulares de 28 días, hasta el momento de su consulta por amenorrea secundaria de 10 meses de evolución. En el exámen físico se constató una talla de 1,48 m., peso corporal de 40 Kg, normal desarrollo de sus caractéres sexuales secundarios y ausencia de alteraciones somáticas particulares. La citología vaginal mostró predominio de células intermedias y ausencia de células superficiales. El estudio hormonal reveló una concentración sérica de LH y FSH en límites altos de la normalidad, estradiol bajo y valores normales de TSH, T4 libre, prolactina y cortisol. La prueba de estimulación con GnRH reveló una respuesta exagerada de ambas gonadotrofinas. El estudio citogenético reveló un mosaicismo 45,X/46,XX. Prueba progestacional: ausencia de sangrado por deprivación postratamienbto con medroxiprogesterona: 10 mg/día/7 días. negativa. Durante 34 meses presentó sangramientos inducidos con ciclos combinados de estrógenos + progesterona, después de lo cual presentó menstruaciones espontáneas hasta lograr embarazo a los 22 años de edad. A las 38 semanas de embarazo se realizó cesárea electiva de la cual se obtuvo un varón normal. Retorno menstrual a los 4 meses posparto con continuidad de ciclos regulares hasta su edad actual de 29 años. Conclusiones: El presente caso ilustra el amplio espectro clínico del mosaicismo 45,X/46,XX, en una paciente con diferentes grados de su función ovárica, la cual inició con una menarca normal, seguida de insuficiencia ovárica con amenorrea secundaria hipergonadotrópica y posterior reinicio de ciclos menstruales regulares y subsiguiente fertilidad. Objective: To present a 17-year-old patient with 10-months-secondary amenorrhea, and a 45,X /46,XX mosaicism, who subsequently normalized her menstrual cycles and had spontaneous pregnancy. Methods: Data from the clinical history; endocrinological studies, laparoscopy and ovarian biopsy, and cytogenetic analysis are presented. Results: This patient presented spontaneous pubertal changes at the age of 11 years, and her menarche at 13 years of age, with regular menses every 28 days, and then she developed secondary amenorrhea of 10 months duration at 17 years of age. On physical examination she presented a height of 1,48 m., and her weight was 40 Kg. Her secondary sexual characters were normal and no particular somatic malformation were present. Vaginal cytology smear showed predominance of intermediate cells. Laboratory tests showed low serum estradiol levels, high FSH and LH serum concentration. Prolactin, free thyroxine, TSH and cortisol serum concentration were within normal range. LH and FSH values gave an exagerated response to GnRH stimulus. Cytogenetic study showed a 45,X/46,XX mosaicism. Progestational test was negative. For 34 months she presented regular menses while on combined estrogen + progesterone therapy. Thereafter she resumed spontaneous regular menses, until she became pregnant at the age of 22 years. At 38 weeks of pregnancy, caesarean section was performed and a normal male baby was obtained. Regular menses were resumed four months after delivery, and continued normaly until her present 29 years of age. Conclusions: The present case shows the wide clinical spectrum of the 45,X/46,XX mosaicism, in a patient with different levels of ovarian function, starting with a normal menarche, followed by ovarian failure and hypergonadotropic amenorrhea, and subsequent restoration of regular menstrual cycles, and fertility. 27-29 osunacja@ula.ve

Orientador: Andrea Trevas Maciel-Guerra Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: A Síndrome de Turner (ST) caracteriza-se pela presença de um cromossomo X e perda parcial ou total do segundo cromossomo sexual. Suas características mais comuns são baixa estatura e disgenesia gonadal. O diagnóstico precoce é fundamental para que as pacientes possam se beneficiar de diversas condutas específicas a serem tomadas quando necessário. Objetivo: analisar uma ampla casuística de pacientes com ST e a forma do encaminhamento de pacientes com essa suspeita clínica a um serviço de referência. Sujeitos: 425 pacientes do sexo feminino encaminhadas ao Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Campinas para investigação de ST, no período de janeiro de 1989 a outubro de 2006. Métodos: Foram analisados os seguintes dados obtidos dos prontuários clínicos: constituição cromossômica, idade, estatura (em escore z) e estadio puberal no momento do diagnóstico, origem do encaminhamento (interno ou externo ao HC) e especialidade do médico que encaminhou. Foi feita análise descritiva, comparação de pacientes com e sem ST e das pacientes com ST de acordo com a origem e a especialidade do médico, além de análise de correlação entre estatura e idade ao diagnóstico. Resultados: O diagnóstico de ST foi feito em 36,9% dos casos, com baixa freqüência de cariótipos 45,X e predominância de aberrações estruturais. A média de idade ao diagnóstico da ST foi 12,01 anos, o escore z da estatura -3,09 e havia atraso puberal em 71,4% das 63 pacientes com mais de 13 anos. Os médicos pediatras foram os que mais encaminharam pacientes com suspeita desta síndrome, e aquelas provenientes de serviços externos tiveram com maior freqüência diagnóstico confirmado de ST. Comparadas às demais, as pacientes com ST apresentavam maior déficit na estatura e maior freqüência de atraso puberal. Dentre os casos de ST, as encaminhadas do próprio HC tinham estatura mais baixa que as de origem externa, porém com idade e freqüência de atraso puberal semelhantes; as encaminhadas por pediatras eram mais jovens, porém com estatura e freqüência de atraso puberal semelhantes às daquelas encaminhadas por não pediatras. Foi encontrada correlação linear negativa significativa entre a idade ao diagnóstico e a estatura no total de pacientes com ST, porém a ausência dessa correlação nos casos encaminhados por não pediatras sugere que esse grupo de pacientes, de diagnóstico mais tardio, possa ter déficit estatural menos acentuado e atraso puberal nem sempre evidente Discussão: O presente trabalho mostrou alta freqüência de casos de ST em serviço de referência, porém com diagnóstico ainda tardio na maioria dos casos e independente de serem provenientes ou não de serviços terciários. É necessário, portanto, divulgar entre pediatras e não pediatras em todos os níveis de atenção os conhecimentos necessários ao encaminhamento e diagnóstico precoce da ST Abstract: Turner syndrome (TS) is characterized by the presence of one X chromosome and partial or total lack of the second sex chromosome. Short stature and gonadal dysgenesis are the most frequent features. The early diagnosis is essential to allow appropriate management and institution of various therapeutic measures. Aim: To analyze a large sample of TS patients and to evaluate the referral of patients with clinical suspicion of this chromosome aberration. Subjects: 425 female patients referred to the Interdisciplinary Group of Disorders of sex development of the Faculty of medical sciences of the University of Campinas to investigate TS between January 1989 and October 2006. Methods: The following data were obtained from the medical records: chromosome constitution; age, height (zscore) and pubertal stage at diagnosis; origin of referral (from the University Hospital - UH - or outside services) and specialty of the physician who referred the patient. Descriptive analysis, followed by comparison between patients with and without TS and, among patients with TS, comparison according to origin and specialty of the physician. Correlation between age and height at diagnosis was also analyzed. Results: The diagnosis of TS was made in 36.9% of the cases, with low frequency of the 45,X karyotype and predominance of structural aberrations. Mean age of diagnosis was 12.01 years, height z score -3.09, and pubertal delay was found in 71.4% of the 63 patients aged more than 13 years. Pediatricians referred most patients, and the frequency of TS was higher among cases referred from outside services. When compared to the other patients of the sample, TS girls had shorter stature and higher frequency of pubertal delay. Among patients with TS, those referred from the UH had shorter stature but similar age and frequency of pubertal delay; those referred by pediatricians were younger, but stature and frequency of pubertal delay were similar to those referred by non-pediatricians. There was negative linear correlation between age and stature in the whole sample of girls with TS at diagnosis; however, absence of a similar correlation among girls referred by non-pediatricians suggests that in this group of patients, whose diagnosis was even more delayed, growth deficiency and puberty delay may be less evident. Discussion: The present work shows high frequency of TS in a reference service, but age at diagnosis is delayed in most cases, independent from its origin. Information about TS and the need for early diagnosis must be spread among pediatricians and non-pediatricians in all levels of health attention Mestrado Pediatria Mestre em Saúde da Criança e do Adolescente

La información proporcionada por la biopsia testicular en los estados intersexuales es primordial para la identificación, clasificación y detección precoz de neoplasias en estos pacientes. Antes de decidir una determinada opción terapéutica, los datos del estudio histológico de la biopsia gonadal deberán ser evaluados junto con los datos clínicos, genéticos, hormonales y moleculares. La diferenciación sexual es el resultado de complejos mecanismos genéticos y endocrinos, por ello, en el presente trabajo se revisan en primer lugar los acontecimientos que ocurren en el desarrollo embrionario de las gónadas, atendiendo a los mecanismos genéticos implicados en la determinación sexual y en la diferenciación testicular y del tracto urogenital. En segundo lugar se revisan los distintos tipos de gónadas observadas en los desórdenes del desarrollo sexual (síndromes de regresión testicular, cintilla fibrosa, disgenesia testicular, cintilla testículo, ovotestes, testículos microscópicamente normales y ovario), haciendo énfasis en los datos histológicos presentes en cada uno de ellos y en los datos diferenciales que permiten al patólogo distinguir unos desórdenes de otros, junto con la integración de los datos clínicos, genéticos hormonales y moleculares de cada una de estas situaciones. En tercer lugar se considera la incidencia de neoplasias, tanto en las diferentes situaciones clásicamente llamadas disgenesia gonadal, como de pseudohermafroditismos masculinos y hermafroditismo verdadero. Por último, se comentan las limitaciones de la biopsia gonadal que pueden impedir que el patólogo llegue a un diagnóstico preciso de un desórden del desarrollo sexual. The gonadal biopsy provides essential information for the identification, classification and early detection of neoplasias in patients with disorders of sex development. Histopathological findings in these cases must be analysed together with clinical, hormonal, genetic and molecular information before deciding a therapeutic option. Sexual differentiation is the result of multiple and complex genetic and endocrinal mechanisms; therefore, we first present the events taking place during gonadal embryonic development, focusing on the genetic mechanisms involved in sexual determination and the differentiation of the testis and the urogenital tract. In second place, we describe the different gonads in the intersexual states -in testicular regression syndrome, fibrous streak, testicular dysgenesis, streak testes, ovotestes and microscopically normal testes and ovaries-, highlighting the histological features and the differential findings that allow the pathologist to distinguish between these entities with the aid of clinical, genetic, hormonal and molecular information that are characteristic for each situation. In third place, we studied the incidence of neoplasias in gonadal dysgenesis, male pseudohermaphroditism and true hermaphroditism. Finally, we discuss the limitations of gonadal biopsy to achieve a correct diagnosis in the disorders of sex development.

Orientadores: Fatima Bottcher-Luiz, Maria Yolanda Makuch Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O presente estudo teve como objetivos estudar as características psicológicas e as vivências em portadoras de distúrbios de diferenciação sexual, caracterizados por um fenótipo feminino e o cariótipo 46,XY. Foram selecionadas oito participantes, com idade entre 22 e 44 anos, que apresentavam amenorréia e esterilidade primárias, comprometimento dos caracteres sexuais secundários e diagnóstico de disgenesia gonadal pura 46,XY ou síndrome de insensibilidade androgênica completa. Os dados foram coletados através de entrevistas semidirigidas e aplicação do teste projetivo Rorschach. Seguindo as premissas do método clínico-qualitativo, observou-se que as pacientes tiveram uma infância sem intercorrências significativas até o início da adolescência, quando a ausência de menstruação e de outros sinais característicos desta etapa do desenvolvimento revelaram as diferenças em relação às demais meninas. Após o estabelecimento do diagnóstico e tratamento, passaram por período sofrido de questionamento sobre a dimensão e o significado das síndromes, uma vez que o tratamento não revertia suas manifestações, especialmente quanto à infertilidade. Como agravante, observou-se insegurança quanto à percepção de intercorrências pelos parceiros e dificuldades com a imagem corporal após a cirurgia profilática das gônadas e uso da terapia hormonal. Estas mulheres foram seriamente abaladas pelo diagnóstico, gerando negação e/ou incompreensão deste, mas sempre se perceberam como femininas, tanto na entrevista como no teste Rorschach. A análise conjunta dos dados apontou claramente para a necessidade de formação de grupos de apoio que não contemplem apenas a infertilidade, mas também o esclarecimento sobre os aspectos peculiares destas síndromes genéticas e suas manifestações na vida adulta Abstract: The present study was aimed at assessing the psychological characteristics and experiences of individuals with sex differentiation disorders, represented by phenotypic females with a 46,XY karyotype. Eight participants were selected, ages ranging from 22 to 44 years, who presented primary amenorrhea and sterility, lack of development of secondary sexual characteristics and diagnosed with a 46,XY Pure Gonadal Dysgenesis or Complete Androgen Insensitivity Syndrome. Data was collected by using semi-structured interviews and by applying the Rorschach projective test. Based on the assumptions of the clinical qualitative method, it was observed that the patients described an uneventful childhood until the beginning of adolescence, when absence of menstruation and other signs characteristic of this developmental stage revealed the differences between these patients and other girls. After the diagnosis and treatment were established, the patients experienced a painful period of doubts about the magnitude and meaning of these syndromes, since treatment did not reverse their manifestations, especially regarding infertility. To further aggravate the situation, these patients demonstrated a sense of insecurity about their partners¿ perception of complications as well as difficulties with their body image after undergoing prophylactic gonadectomy and use of hormone therapy. These women were deeply upset by the diagnosis, which generated feelings of negation and/or incomprehension, although they had always perceived themselves as being feminine, both in the interview and in the Rorschach test. Taken together, data analysis clearly showed the need to form support groups not only to consider infertility, but also to explain the peculiar aspects of these genetic syndromes and their manifestations in adult life Doutorado Ciências Biomédicas Doutor em Tocoginecologia

Este artículo revisa conceptos actuales sobre determinación y diferenciación sexual con base en el estudio genético de una niña de 13 años que consultó por talla baja y aumento de peso. El examen físico mostró Tanner I en mamas y en vello púbico, sin signos de androgenización. Mientras el nivel de la hormona de crecimiento (GH) era normal, las hormonas folículoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) estaban aumentadas. Mediante laparoscopia y posterior estudio patológico se demostró la presencia de gonadas rudimentarias con ausencia de tejido testicular. Aunque el cariotipo obtenido fue 47XYY y el análisis molecular identificó la presencia del gen SRY, su funcionalidad es incierta, lo que hace necesaria su secuenciación, con la finalidad de determinar posibles mutaciones. En respuesta a la terapia con estrógenos y progesterona se desarrollaron tanto los caracteres sexuales secundarios como una menstruación normal. Aunque es posible que en la paciente haya una doble alteración genética donde concurran la mutación de novo de un gen y una no disyunción en la meiosis paterna, el caso descrito es ilustrativo de la importancia del estudio genético en la evaluación de la disgenesia gonadal. This paper reviews current concepts about sex determination and differentiation in males and females. We also present a 13 year old girl, who consulted for short stature and weight gain. She was a Tanner I for breast and pubic hair. There were no signs of androgen excess. Lab showed a high FSH and LH with normal growth hormone. Laparoscopy revealed streak gonads without testicular tissue. Karyotype was 47XYY, with the SRY gene present. Functional studies of the gene to detect mutations were not performed. Patient responded to a combination of estradiol and medroxyprogesterone with normal menses and breast development. This patient is an example of the importance of performing genetic studies in the evaluation of gonadal dysgenesis cases. It is possible that a de novo mutation of the gene, rather than a paternal meiotic nondysjunction was present in our patient.

INTRODUÇÃO: pacientes em amenorréia primária com disgenesia gonadal têm níveis elevados de gonadotrofinas e necessitam de avaliação cromossômica. O estudo citogenético (cariótipo) pode ser realizado na gônada ou no sangue periférico. Nos casos de amenorréia primária sem sinal de virilização, a necessidade de investigação adicional do cariótipo da gônada não está estabelecida. OBJETIVO: revisar os cariótipos de gônadas (ovários) de mulheres com amenorréia primária e compará-los com os resultados do cariótipo no sangue periférico, relacionando-os às características fenotípicas das pacientes. MÉTODOS: foram analisados retrospectivamente os dados clínicos e os cariótipos de doze pacientes atendidas no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2003 no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. RESULTADOS: nas pacientes incluídas, quando o motivo da investigação foi amenorréia primária sem sinal de virilização, o cariótipo da gônada foi concordante com o cariótipo do sangue periférico nos oito casos avaliados (sete pacientes com cariótipo 46XX e uma paciente com cariótipo 46XY). A paciente oito foi a única com sinal de virilização (hipertrofia de clitóris) e o único caso de cariótipos discordantes. CONCLUSÃO: este estudo sugere que o cariótipo de gônada não traz informação adicional ao cariótipo do sangue periférico nas pacientes com amenorréia primária sem sinais de virilização. Até o momento todos os trabalhos publicados tiveram número pequeno de pacientes. A análise da relação custo-benefício pode permitir redução de estresse psicológico para paciente e familiares, bem como redução de custos para as instituições. BACKGROUND: patients with primary amenorrhea and gonadal dysgenesia have higher serum gonadotrophins and should be submitted to chromosome studies. Karyotype studies may be performed in gonadal tissue or peripheral blood however, it is not yet established if cases of primary amenorrhea without signs of virilization need additional investigation of gonadal karyotype. PURPOSE: to analize the gonadal karyotypes (ovaries) from patients with primary amenorrhea and compare them to their respective peripheral blood karyotypes. METHODS: clinical and karyotype data of 12 patients were retrospectively analyzed from January 1997 to December 2003. RESULTS: when the investigation was indicated for primary amenorrhea without signs of virilization, the gonadal and peripheral blood karyotypes were concordant in 8 cases (7 cases 46XX and 1 case 46XY). One patient with virilization signs was the only case of discordant karyotype. CONCLUSION: the present study suggests that the gonadal karyotype does not bring additional information to peripheral blood karyotype in patients with amenorrhea and no signs of virilization. Although all previous studies had a small number of patients, it seems advisable to investigate the gonadal karyotype in patients with signs of virilization. The cost-benefit analysis could allow cost and stress reduction for patients, family and institutions.

As Disgenesias Gonadais compõem um espectro clínico de anomalias com fenótipo variável, de feminino a ambíguo ou masculino, em pacientes com desenvolvimento puberal comprometido ou ausente e cariótipo contendo ou não um cromossomo Y e/ou cromossomos marcadores. Embora as seqüências Y-específicas nem sempre sejam evidentes citogeneticamente, as gônadas disgenéticas de pacientes com estas seqüências do cromossomo Y apresentam potencialidade para o desenvolvimento de tumores gonadais. O gonadoblastoma, neoplasia de células germinativas misturadas com células de cordões sexuais, geralmente com calcificações focais, é o mais temido pela sua freqüência. Outras neoplasias de comportamento maligno ou não ocorrem nas disgenesias, sendo também relacionadas à presença de seqüências do cromossomo Y. A detecção destas seqüências por técnicas citogenéticas ou moleculares tem sido estimulada para nortear a indicação profilática de cirurgia para retirada das gônadas neste grupo de pacientes, uma vez que não são, em geral, tumores metastáticos e pela possibilidade de cura com a sua rescisão. Gonadal dysgenesis comprises a clinical spectrum of anomalies in patients with female, ambiguous or male phenotype, absent or impaired puberty and karyotype with or without Y chromosome and/or chromosome markers. Although Y-specific sequences are seldom cytogenetically evident, dysgenetic gonads are potentially prone to developing tumors. Gonadoblastoma, a mixed germ cell and sex-cord cells tumor with variable degree of focal calcification, is the most harmful due to its frequency. Other gonadal tumor, maligns or not, also occur in gonadal dysgenesis. As they are not metastatic tumors and may be eradicated by selective excisions, the importance of detecting Y-sequences by molecular sensitized techniques is stressed in order to indicate prophylactic gonadectomy.

As Disgenesias Gonadais compõem um espectro clínico de anomalias com fenótipo variável, de feminino a ambíguo ou masculino, em pacientes com desenvolvimento puberal comprometido ou ausente e cariótipo contendo ou não um cromossomo Y e/ou cromossomos marcadores. Embora as seqüências Y-específicas nem sempre sejam evidentes citogeneticamente, as gônadas disgenéticas de pacientes com estas seqüências do cromossomo Y apresentam potencialidade para o desenvolvimento de tumores gonadais. O gonadoblastoma, neoplasia de células germinativas misturadas com células de cordões sexuais, geralmente com calcificações focais, é o mais temido pela sua freqüência. Outras neoplasias de comportamento maligno ou não ocorrem nas disgenesias, sendo também relacionadas à presença de seqüências do cromossomo Y. A detecção destas seqüências por técnicas citogenéticas ou moleculares tem sido estimulada para nortear a indicação profilática de cirurgia para retirada das gônadas neste grupo de pacientes, uma vez que não são, em geral, tumores metastáticos e pela possibilidade de cura com a sua rescisão.

O sexo cromossômico é estabelecido na fertilização pela presença de um cromossomo X ou Y. O desenvolvimento dos sexos masculino e feminino passa, num primeiro momento, pela especialização das gônadas em testículos ou ovários; os demais processos decorrem de efeitos secundários provocados pelos hormônios por elas produzidos. As etapas de determinação e diferenciação das gônadas em testículos ou em ovários e a diferenciação dos genitais externos masculinos ou femininos envolvem a expressão específica de uma cascata de genes. Esses genes, seus respectivos padrões de expressão, bem como seus envolvimentos na manifestação de patologias ligadas ao desenvolvimento gonadal e dos genitais externos serão abordados nesta revisão. Chromosomal sex is established at fertilization by the presence of an X or Y chromosome. The first step of male and female development is gonadal specialization in testes or ovaries; all other processes that follow result from secondary effects produced by testis and ovary hormones. Gonadal determination and differentiation and the development of external genitalia involve time- and tissue-specific expression of genes forming a gene cascade. Those genes, their expression profile and their role in the pathological manifestations related to gonadal and external genitalia development will be discussed in this review.

Estudos realizados no Laboratório de Drosophila da UFRGS tem caracterizado linhagens de Drosophila willistoni quanto à presença de Elementos Transponíveis (TEs) e à existência do fenômeno de Disgenesia Híbrida nesta espécie. Como conseqüência destes estudos, o presente trabalho se propôs a ampliar o conhecimento sobre o papel destes elementos na geração de variabilidade nesta espécie e abordou os TEs P, hobo, gypsy e 412, anteriormente identificados no genoma de D. willistoni, quanto à sua atividade transcricional. Em nosso trabalho, verificamos a presença de transcritos de P, gypsy e 412 em adultos, sugerindo uma regulação pós-transcricional destes elementos, como já sugerido para o elemento P, considerando que as linhagens utilizadas não se caracterizam pela hipermutabilidade. Devido à descrição prévia da Síndrome da Disgenesia do Híbrido na prole do cruzamento entre as linhagens 17A2 e Wip de D. willistoni, foi estabelecido o padrão de expressão do elemento P durante o desenvolvimento embrionário das duas linhagens. O padrão de expressão embrionário em D. melanogaster também foi estabelecido, para fins comparativos, uma vez que se aceita a ocorrência de um evento de transferência horizontal de P de D. willistoni para D. melanogaster. A similaridade entre os padrões de expressão nas duas espécies, sugere que o elemento P é regulado pelo seu próprio promotor e que não é dependente de promotores de genes vizinhos aos seus sítios de inserção. Foi estabelecida a presença de transcritos potenciais da transposase e de um repressor da transposição de P nos embriões analisados. Além do transcrito correspondente ao repressor, que é gerado por processamento alternativo do transcrito da transposase, obteve-se indícios da presença de transcritos antisenso do próprio elemento nos embriões, sugerindo a regulação por interferência de RNA (RNAi) neste estágio do desenvolvimento de Drosophila. Diferenças transcricionais do elemento P entre D. willistoni e D. melanogaster, estão relacionadas ao número de transcritos deletados de P que são expressos em maior número em D. melanogaster do que em D. willistoni, corroborando a idéia da invasão recente do genoma da primeira por este elemento. A expressão dos TEs descrita neste trabalho relata a regulação complexa destes elementos, evidenciando a importância da continuidade deste estudo. Studies accomplished in the Laboratory of Drosophila of UFRGS have been characterizing strains of Drosophila willistoni in respect to the presence of Transposable Elements (TEs) and to the occurrence of the Hybrid Dysgenesis phenomenon in this species. As a consequence of these studies, the present work aimed to broaden the knowledge about the role of these elements in the genesis of variability in this species, by approaching the transcriptional expression of P, hobo, gypsy and 412 TEs, already described in the D. willistoni genome. In our work, we verified the presence of P, gypsy, and 412 transcripts in adults, suggesting post-transcriptional regulation, like already described for P element in D. melanogaster, considering that the strains studied were not characterized by hypermutability. Due to the previous description of the Hybrid Dysgenesis Syndrome in the offspring resulting of crosses between 17A2 and Wip D. willistoni strains, their P element expression pattern during the embryonic development was established. The embryonic P element expression pattern in D. melanogaster was also established, for comparative purpose, since the occurrence of a horizontal transfer event of this element from D. willistoni to D. melanogaster is accepted. The similarity among these expression patterns in both species suggests that P element is regulated by its own promoter and that it’s not dependent of the insertion sites neighboring genes promoters. The presence of putative P element transcripts of transposase and of the transposase repressor was established in the analyzed embryos. Besides the transposase repressor transcript, that is result of an alternative splicing of the transposase transcript, it was obtained indication of the presence of antisense transcripts of P element in the embryos, suggesting the regulation by RNA interference (RNAi) in this stage of development of Drosophila. Transcriptional differences of the P element between D. willistoni and D. melanogaster, are related to the number of deleted transcripts of P that are expressed in larger number in D. melanogaster than in D. willistoni, corroborating the idea of the recent invasion of the genome of the first species by this element. The expression of TEs described in this work suggests a complex regulation of these elements, evidencing the importance of the continuity of this study.

Objetivo: Presentación de una paciente de 17 años de edad, con un mosaicismo 45,X/46,XX que consultó por amenorrea secundaria, con posterior normalización del ciclo menstrual y fertilidad. Metodos: Historia clínica, estudios endocrinos, laparoscopia, biopsia de ovarios y estudio citogenético. Resultados: La paciente inició cambios puberales espontáneos a la edad de 11 años y menarca a los 13 años, seguida de ciclos regulares de 28 días, hasta el momento de su consulta por amenorrea secundaria de 10 meses de evolución. En el exámen físico se constató una talla de 1,48 m., peso corporal de 40 Kg, normal desarrollo de sus caractéres sexuales secundarios y ausencia de alteraciones somáticas particulares. La citología vaginal mostró predominio de células intermedias y ausencia de células superficiales. El estudio hormonal reveló una concentración sérica de LH y FSH en límites altos de la normalidad, estradiol bajo y valores normales de TSH, T4 libre, prolactina y cortisol. La prueba de estimulación con GnRH reveló una respuesta exagerada de ambas gonadotrofinas. El estudio citogenético reveló un mosaicismo 45,X/46,XX. Prueba progestacional: ausencia de sangrado por deprivación postratamienbto con medroxiprogesterona: 10 mg/día/7 días. negativa. Durante 34 meses presentó sangramientos inducidos con ciclos combinados de estrógenos + progesterona, después de lo cual presentó menstruaciones espontáneas hasta lograr embarazo a los 22 años de edad. A las 38 semanas de embarazo se realizó cesárea electiva de la cual se obtuvo un varón normal. Retorno menstrual a los 4 meses posparto con continuidad de ciclos regulares hasta su edad actual de 29 años. Conclusiones: El presente caso ilustra el amplio espectro clínico del mosaicismo 45,X/46,XX, en una paciente con diferentes grados de su función ovárica, la cual inició con una menarca normal, seguida de insuficiencia ovárica con amenorrea secundaria hipergonadotrópica y posterior reinicio de ciclos menstruales regulares y subsiguiente fertilidad. Objective: To present a 17-year-old patient with 10-months-secondary amenorrhea, and a 45,X /46,XX mosaicism, who subsequently normalized her menstrual cycles and had spontaneous pregnancy. Methods: Data from the clinical history; endocrinological studies, laparoscopy and ovarian biopsy, and cytogenetic analysis are presented. Results: This patient presented spontaneous pubertal changes at the age of 11 years, and her menarche at 13 years of age, with regular menses every 28 days, and then she developed secondary amenorrhea of 10 months duration at 17 years of age. On physical examination she presented a height of 1,48 m., and her weight was 40 Kg. Her secondary sexual characters were normal and no particular somatic malformation were present. Vaginal cytology smear showed predominance of intermediate cells. Laboratory tests showed low serum estradiol levels, high FSH and LH serum concentration. Prolactin, free thyroxine, TSH and cortisol serum concentration were within normal range. LH and FSH values gave an exagerated response to GnRH stimulus. Cytogenetic study showed a 45,X/46,XX mosaicism. Progestational test was negative. For 34 months she presented regular menses while on combined estrogen + progesterone therapy. Thereafter she resumed spontaneous regular menses, until she became pregnant at the age of 22 years. At 38 weeks of pregnancy, caesarean section was performed and a normal male baby was obtained. Regular menses were resumed four months after delivery, and continued normaly until her present 29 years of age. Conclusions: The present case shows the wide clinical spectrum of the 45,X/46,XX mosaicism, in a patient with different levels of ovarian function, starting with a normal menarche, followed by ovarian failure and hypergonadotropic amenorrhea, and subsequent restoration of regular menstrual cycles, and fertility.

Mulheres com cariótipo XY e gônadas em fita são consideradas portadoras de disgenesia gonadal. Essas pacientes apresentam um risco mais alto de desenvolver doenças nas gônadas. Em tais casos, a remoção cirúrgica profilática é indicada. Este artigo relata o caso de uma paciente com disgenesia, apresentando cariótipo 45,X/46,XY. Foi realizada ressecção profilática das gônadas através de laparoscopia. A laparoscopia tem um papel importante na exploração de estruturas pélvicas e permite o diagnóstico, o prognóstico e o tratamento de lesões. Além disso, oferece um método efetivo para a gonadectomia. A remoção profilática das gônadas disgenéticas utilizando essa técnica cirúrgica tem sido preferida em pacientes selecionados. Females with XY karyotype and streak gonads are classified as presenting XY gonadal dysgenesis. These patients are at higher risk of developing malignancy in their gonads; in such cases prophylactic surgical removal is indicated. This article reports a case in which a patient with dysgenesis presented 45,X/46,XY karyotype. Laparoscopic prophylactic gonadal resection was performed. Laparoscopy plays an important role in exploring pelvic structures and allows the diagnosis, prognosis and treatment of lesions. In addition, it provides an effective method for gonadectomy. The prophylactic removal of dysgenetic gonads using this surgical technique has been preferred in selected patients lately.

Objective: To assess the prevalence of Y-chromosome sequences and gonadoblastoma in patients with Turner syndrome (TS) using molecular techniques. Data source: A literature search was performed in Pubmed, limiting the period of time to the years 2005–2014 and using the descriptors: TS and Y sequences (n=26), and TS and Y-chromosome material (n=27). The inclusion criteria were: articles directly related to the subject and published in English or Portuguese. Articles which did not meet these criteria and review articles were excluded. After applying these criteria, 14 papers were left. Data synthesis: The main results regarding the prevalence of Y-chromosome sequences in TS were: (1) about 60% of the studies were conducted by Brazilian researchers; (2) the prevalence varied from 4.6 to 60%; (3) the most frequently investigated genes were SRY, DYZ3 and TSPY; (4) seven studies used only polymerase chain reaction, while in the remaining seven it was associated with FISH. Nine of the 14 studies reported gonadectomy and gonadoblastoma. The highest prevalence of gonadoblastoma (33%) was found in two studies. In five out of the nine papers evaluated the prevalence of gonadoblastoma was 10–25%; in two of them it was zero. Conclusions: According to these data, molecular analysis to detect Y-chromosome sequences in TS patients is indicated, regardless of their karyotype. In patients who test positive for these sequences, gonadoblastoma needs to be investigated. RESUMO Objetivo: Apresentar a prevalência de sequências do cromossomo Y por técnicas moleculares e de gonadoblastoma em pacientes com síndrome de Turner. Fontes de dados: Foi feita uma pesquisa bibliográfica no Pubmed, com limite de período entre 2005 e 2014, com os descritores Turner syndrome and Y sequences (n=26) e Turner syndrome and Y chromosome material (n=27). Os critérios de inclusão foram artigos que tivessem relação direta com o tema e publicados no idioma inglês ou português. Foram excluídos aqueles que não cumpriram esses critérios e eram do tipo revisão. Após aplicação desses critérios, 14 foram selecionados. Síntese dos dados: Os principais resultados quanto à prevalência de sequências do cromossomo Y em síndrome de Turner foram: 1 – cerca de 60% dos estudos foram feitos por pesquisadores brasileiros; 2 – a frequência variou de 4,6 a 60%; 3 – os genes SRY, DYZ3 e TSPY foram os mais investigados; 4 – a técnica de PCR foi empregada exclusivamente em sete estudos e nos sete restantes, associada à FISH. Nove dos 14 estudos apresentaram informações sobre gonadectomia e gonadoblastoma. Dois estudos relataram a maior prevalência para gonadoblastoma (33%). Cinco dos nove estudos referiram prevalência de 10 a 25% e em dois esse valor foi nulo. Conclusões: De acordo com os dados apresentados, é indicada a pesquisa molecular para sequências do cromossomo Y em pacientes com ST, independentemente do cariótipo. Naquelas com positividade para essas sequências, é necessária a investigação de gonadoblastoma.

En las celulas somaticas, en una etapa precoz de la embriogenesis se inactiva al azar parte o todo un cromosoma X (paterno o materno). De acuerdo a la teon'a de Lyon. ello sen'a necesario para evitar repeticiones o duplicaciones de genes. Mediante los modelosque describen la evolucion filogenetica de los gonosornas, podriamos explicar los sintomas de las aberraciones del cromosoma X. El gonosoma patologico es el que generalmente se inactiva, formando una cromatina de Barr variable en tamano de acuerdo a la anomah'a estructural. Nos referimos a dos casos de esas alteraciones con cromatina positiva: uno con isocromosoma Xq, que no es infrecuente, y otro con un X en anillo lo que constituye una exception.