Search

Overall, cancer is a fundamental health issue all around the world. In particular, lung cancer is the type that has the highest incidence and mortality rate. Although several methods including chest x-rays, computed tomography, magnetic resonance and nuclear imaging methods are routinely employed in the diagnosis and imaging of lung cancer; these techniques fall short of sufficient when it comes to early diagnosis. On the other hand, the most frequently used treatment methods for lung cancer are surgery, radiotherapy and chemotherapy. Among these, surgery is the most effective method in treating lung cancer; however, it can only be practiced in the early stages of the disease. While radiotherapy is the treatment method of choice for the patients with early-stage lung cancer that’s not suitable for surgical procedures; chemotherapy is utilized in the treatment of advanced-stage patients. The fact that chemotherapeutic drugs are not tumor-specific and cause serious, systemic, toxic effects constitutes one of the biggest problems in the treatment. Combination therapy, is frequently used in cancer treatment, has various advantages including reducing of toxic effects of monotherapy and targeting of different mechanisms. Taking these facts into consideration, in our study; nanosized liposome formulations were prepared. While doing so; paclitaxel was encapsulated in the lipid bilayer and vinorelbin was encapsulated in the hydrophilic core of the same liposomes. These formulations were targeted actively and/or passively at the folate receptors in the non-small cell lung cancer cells and labelled with 99mTc radionuclide. In the subsequent characterization studies, the suitability of the profiles of liposomes for in vitro studies has been proven by their particle size (about 150nm for passive targeted ones and about 180 nm for active targeted ones) and encapsulation efficiency of 15% for PCX and 20% for VNB as well as their zeta potential of about -10 mV. The results of the stability studies showed that the liposome formulations remained stable in tightly sealed containers for about 45 days at 4oC. The cytotoxicity profiles of these liposome formulations and the results of the in vitro uptake studies were evaluated in the A549, H1299 and LLC-1 cell lines. According to the results of flow cytometry and MTT analyses, liposomes were uptaken and showed high cytotoxic effects in cells. By the results of biodistribution studies performed in mice bearing lung cancer, radiolabeled with 99mTc, actively folate targeted, co-drug encapsulated liposomes formulations were uptaken in tumuor tissue compared to non-actively targeted one. In addition, the treatment efficiency of actively folate targeted, co-drug encapsulated liposomes formulations were found as higher than free drug combination and no-drug encapsulated liposome formulation as control group. Furthermore, liposomal formulations showed lower toxicity compared to free drug combinations in the toxicity study considering body weight. ONAY SAYFASI iii YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI iii ETİK BEYAN v TEŞEKKÜR vi ÖZET vii ABSTRACT viii İÇİNDEKİLER ix SİMGELER VE KISALTMALAR xv ŞEKİLLER xviii TABLOLAR xxi 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 5 2.1. Kanser ve Akciğer Kanseri 5 2.1.1. Akciğer Kanseri Alt Tipleri 6 2.2. Klinikte Akciğer Kanserinin Teşhis ve Görüntülenmesi 8 2.2.1. Akciğer Kanserinin Görüntülenmesinde Göğüs Grafisi 11 2.2.2. Akciğer Kanserinin Görüntülenmesinde BT 12 2.2.3. Akciğer Kanserinin Görüntülenmesinde MRG 13 2.2.4. Akciğer Kanserinin Görüntülenmesinde PET 14 2.2.5. Akciğer Kanserinin Görüntülenmesinde SPECT 15 2.3. Klinikte Akciğer Kanserinin Tedavisi 16 2.3.1. Akciğer Kanserinde Cerrahi 17 2.3.2. Akciğer Kanserinde Radyoterapi 18 2.3.3. Akciğer Kanserinde Termal Ablasyon Tedavisi 19 2.3.4. Akciğer Kanserinde İmmünoterapi 20 2.3.5. Akciğer Kanserinde Hedefli Tedavi 22 2.3.6. Akciğer Kanserinde Kemoterapi 24 2.3.7. Akciğer Kanserinde Kombine Terapinin Rolü 27 2.4. Nanotıp ve İlaç Taşıyıcı Sistemler 31 2.4.1. İlaç Taşıyıcı Sistemler ve Avantajları 31 2.4.2. İlaç Taşıyıcı Sistemlerden İlaç Salımı ve Salım Kinetikleri 33 2.4.3. İlaç Taşıyıcı Sistemlerin Radyoaktif İşaretlenmesi 36 2.4.4. Lipozomlar 37 2.5. Akciğer Kanserinin Görüntüleme ve Tedavisindeki Yeni Yaklaşımlar 44 2.5.1. Akciğer Kanserinde İlaç Taşıyıcı Sistemlerin Rolü 44 2.5.2. Akciğer Kanserinde Teranostik Yaklaşımın Rolü 51 3. GEREÇ ve YÖNTEM 56 3.1. Kullanılan Kimyasal Maddeler 56 3.2. Kullanılan Aletler ve Gereçler 57 3.3. Lipozom Formülasyonlarının Yapısına Giren Hammaddeler Üzerinde Yapılan Kontroller 59 3.3.1. Fosfolipit Karakterizasyonu 59 3.3.2. Kolesterol 59 3.3.3. PEG2000-DSPE ve PEG2000-DSPE-Folat 60 3.3.4. DTPA-PE Sentezi ve Üzerinde Yapılan Kontroller DTPA-PE Sentezi 61 3.3.5. Paklitaksel 62 3.3.6. Vinorelbin Ditartarat 63 3.4. Etken Maddelerin Spektrofotometrik Analizi ve Kalibrasyon Doğrusunun Çizilmesi 63 3.4.1. PCX için Kalibrasyon Doğrusunun Çizilmesi 63 3.4.2. Vinorelbin için Kalibrasyon Doğrusunun Çizilmesi 64 3.5. Etken Maddelerin Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografisi (HPLC) ile Analizi ve Kalibrasyon Doğrularının Çizilmesi 64 3.5.1. PCX ve VNB için Kalibrasyon Doğrusunun Çizilmesi 64 3.5.2. HPLC Metot Validasyonu 65 3.6. Lipozom Dispersiyonlarının Ön Formülasyon Çalışmaları 66 3.7. Lipozomların Hazırlanması 68 3.7.1. Pasif Hedefli İlaç Yüklü Olmayan Boş Lipozomların Hazırlanması 68 3.7.2. Pasif Hedefli PCX Yüklü Lipozomların Hazırlanması 68 3.7.3. Pasif Hedefli Vinorelbin Yüklü Lipozomların Hazırlanması 68 3.7.4. Pasif Hedefli PCX ve VNB Yüklü Lipozomların Hazırlanması 69 3.7.5. Rodaminle Konjuge Lipozomların Hazırlanması 69 3.7.6. Folat ile Aktif Hedeflendirilmiş İlaç Yüklü Olmayan Boş Lipozomların Hazırlanması 69 3.7.7. Folat ile Aktif Hedeflendirilmiş PCX Yüklü Lipozomların Hazırlanması 70 3.7.8. Folat ile Aktif Hedeflendirilmiş Vinorelbin Yüklü Lipozomların Hazırlanması 70 3.7.9. Folat ile Aktif Hedeflendirilmiş PCX ve VNB Yüklü Lipozomların Hazırlanması 70 3.7.10. Folat ile Aktif Hedeflendirilmiş Rodamin İşaretli Lipozomların Hazırlanması 71 3.8. Lipozom Dispersiyonlarının Karakterizasyon Çalışmaları 71 3.8.1. Lipozomların Polarize Mikroskopta Gözlenmesi 71 3.8.2. Ortalama Partikül Boyutu ve Dağılımı ile Zeta Potansiyel Değerleri 72 3.8.3. Hapsetme Etkinliği 72 3.8.4. Fosfolipit Miktar Tayini 72 3.9. Lipozomlardan İn vitro İlaç Salım Çalışmaları 73 3.10. Stabilite Çalışmaları 73 3.11. Lipozomların 99mTc ile Radyoaktif Olarak İşaretlenmesi 74 3.11.1. Radyoaktif İşaretleme Verimi 74 3.12. İn Vitro Hücre Kültürü Çalışmaları 74 3.12.1. Folat Reseptör Tayini 74 3.12.2. Rodaminle Konjuge Lipozom Formülasyonlarının Tümör Hücreleri Tarafından Tutulumunun İn Vitro İncelenmesi 75 3.12.3. 99mTc ile İşaretli Lipozom Formülasyonlarının Tümör Hücreleri Tarafından Tutulumunun İn Vitro İncelenmesi 76 3.12.4. Lipozom Formülasyonlarının İn Vitro Hücre Canlılığına Etkisinin İncelenmesi 77 3.13. İn Vivo Çalışmalar 78 3.13.1. Biyodağılım Çalışması 79 3.13.2. Gama Kamera ile Planar Sintigrafik Görüntüleme 80 3.13.3. Tedavi Etkinliğinin İzlenmesi 80 3.14. İstatistiksel analizler 81 4. BULGULAR 82 4.1. Lipozom Yapısına Giren Hammaddeler Üzerinde Yapılan Kontroller 82 4.1.1. Fosfolipit 82 4.1.2. Kolesterol 84 4.1.3. PEG2000-DSPE ve PEG2000-DSPE-Folat 87 4.1.4. DTPA-PE 88 4.1.5. Paklitaksel 90 4.1.6. Vinorelbin 91 4.2. Etken Maddelerin UV Spektrumu ve Standart Doğrusunun Çizilmesi 92 4.2.1. PCX’in UV Spektrumu ve Standart Doğrusunun Çizilmesi 92 4.2.2. Vinorelbin’in UV Spektrumu ve Standart Doğrusunun Çizilmesi 94 4.3. Etken Maddelerin Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografisi (HPLC) ile Analizi ve Kalibrasyon Doğrularının Çizilmesi 96 4.3.1. PCX ve VNB için Kalibrasyon Doğrusunun Çizilmesi 96 4.3.2. HPLC Metot Validasyonu 98 4.4. Lipozomların Önformülasyon Çalışmaları 102 4.5. Lipozomların Hazırlanması 104 4.6. Lipozomların Karakterizasyonu 106 4.7. Lipozomlardan İn Vitro İlaç Salım Çalışmalarına ait Bulgular 108 4.8. Lipozomların Stabilite Çalışmalarına ait Bulgular 110 4.8.1. PCX İçeren Lipozomların Stabilite Çalışmasına İlişkin Bulgular 111 4.8.2. VNB İçeren Lipozomların Stabilite Çalışmasına İlişkin Bulgular 115 4.9. 99mTc ile Radyoaktif İşaretlenme Verimi 119 4.10. İn Vitro Hücre Kültürü Çalışmalarına ait Bulgular 119 4.10.1. Folat Reseptör Tayini 119 4.10.2. Rodaminle Konjuge Lipozom Formülasyonlarının Tümör Hücreleri Tarafından Tutulumunun İn Vitro İncelenmesi 120 4.10.3. 9mTc İşaretli Lipozom Formülasyonlarının Tümör Hücreleri Tarafından Tutulumunun İn Vitro İncelenmesi 124 4.10.4. Lipozom Formülasyonlarının İn Vitro Hücre Canlılığına Etkisinin İncelenmesi 125 4.11. İn Vivo Çalışmalar 130 4.11.1. Biyodağılım Çalışması 130 4.11.2. Gama Kamera ile Görüntüleme 132 4.11.3. Tedavi Etkinliğinin İzlenmesi 133 5. TARTIŞMA 136 5.1. Formülasyon Çalışmalarının Değerlendirilmesi 136 5.1.1. Etken Madde Seçimi 136 5.1.2. İlaç Taşıyıcı Sistem Seçimi 140 5.1.3. Diğer Hammaddelerin Seçimi 141 5.1.4. Lipozom Dispersiyonlarının Ön Formülasyon ve Formülasyon Çalışmaları 145 5.1.5. Lipozom Dispersiyonlarının Karakterizasyon Çalışmaları 146 5.2. Anti-kanser İlaçların Lipozom Formülasyonlarından Salımı ve Salım Kinetikleri 149 5.2.1. Paklitaksel 149 5.2.2. Vinorelbin 150 5.3. Lipozomların Stabilite Çalışmalarının Değerlendirilmesi 151 5.4. Lipozom Formülasyonlarının 99mTc ile Radyoişaretlenmesi 152 5.5. İn Vitro Hücre Kültürü Çalışmaları 153 5.5.1. Folat Reseptör Tayini 153 5.5.2. Rodaminle Konjuge Lipozom Formülasyonlarının Tümör Hücreleri Tarafından Tutulumunun İn Vitro İncelenmesi 154 5.5.3. 99mTc İşaretli Lipozom Formülasyonlarının Tümör Hücreleri Tarafından Tutulumunun İn Vitro İncelenmesi 156 5.5.4. Lipozom Formülasyonlarının İn Vitro Hücre Canlılığına Etkisinin İncelenmesi 157 5.6. İn Vivo Çalışmalar 161 5.6.1. Biyodağılım Çalışması 161 5.6.2. Gama Kamera ile Görüntüleme 162 5.6.3. Tedavi Etkinliğinin İzlenmesi 162 6. SONUÇLAR 165 7. KAYNAKLAR 168 8. EKLER EK 1. Tez Çalışması ile İlgili Etik Kurul İzinleri EK 2. Dijital Makbuz EK 3. Tez Çalışması Orijinallik Raporu 9. ÖZGEÇMİŞ Kanser, dünya genelindeki temel sağlık sorunlardan biri olup, akciğer kanseri kanser türleri arasında insidans ve mortalite oranı en yüksek kanser tipidir. Rutinde akciğer kanserinin teşhis ve görüntülemesinde kullanılan akciğer grafisi, bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans ve nükleer görüntüleme yöntemleri gibi pek çok yöntem mevcut olsa da, bu yöntemler erken teşhis konusunda yetersiz kalmaktadır. Öte yandan, akciğer kanserinin tedavisinde kliniklerde en sık kullanılan tedavi yöntemleri cerrahi, radyoterapi ve kemoterapidir. Bunların arasında cerrahi; akciğer kanserini tedavi etmedeki en etkili yöntem olmakla birlikte, sadece erken evrelerde uygulanabilmektedir. Cerrahi işleme uygun olmayan erken evreli akciğer kanserine sahip hastalarda radyoterapi tercih edilen tedavi seçeneğiyken, ileri evreli hastaların tedavisinde kemoterapiye başvurulmaktadır. Kemoterapötik ilaçların, tümöre spesifik olmayıp, ciddi sistemik toksik etkilere sebep olması tedavideki en büyük sorunlardan birini oluşturmaktadır. Kanser tedavisinde sıklıkla kullanılan kombine terapi, monoterapinin toksik etkilerini azaltma, farklı etki mekanizmalarını hedefleme gibi pekçok avantaja sahiptir. Bu bilgilerden yola çıkılarak, çalışmamızda, lipit tabakada paklitaksel, sulu çekirdekte vinorelbin hapsedilmiş, nanoboyutlu lipozom formülasyonları hazırlanmıştır. Bu formülasyonlar küçük hücreli dışı akciğer kanser hücrelerindeki folat reseptörlerine aktif ve/veya pasif hedeflendirilmiş ve 99mTc ile radyoaktif olarak işaretlenmiştir. Ardından karakterizasyon çalışmalarında lipozomların in vitro çalışmalar için uygun profilde olduğu, sahip oldukları partikül boyutu (pasif hedefliler için 150 nm civarı, aktif hedefliler için 180 nm civarı), PCX için %15 ve VNB için %20 civarındaki enkapsülasyon etkinliği ile -10 mV civarındaki zeta potansiyelleri ile gösterilmiştir. Stabilite çalışmalarında 4oC’de ağzı sıkı kapalı kaplarda yaklaşık 45 gün stabil kalan lipozom formülasyonlarının, A549, H1299, LLC-1 hücre hatlarındaki in vitro tutulum çalışmalarının sonuçları ve sitotoksisite profilleri değerlendirilmiştir. Alınan akım sitometri ve MTT analiz sonuçlarından, hücre hatlarında etkin bir biçimde tutuldukları ve sitotoksisite gösterdikleri görülmüştür. Akciğer kanseri tümörü taşıyan farelerde gerçekleştirilen biyodağılım analizi sonucunda, 99mTc ile radyoişaretli, folat ile aktif hedefli kombine ilaç hapsedilmiş lipozom formülasyonunun, aktif hedefli olmayan formülasyona göre tümör dokusunda daha yüksek oranda tutulduğu görülmüştür. Ayrıca, folat ile aktif hedefli kombine ilaç hapsedilmiş lipozom formülasyonunun tedavi etkinliği, serbest ilaç kombinasyonu ve kontrol grubu olarak anti-kanser ilaç içermeyen lipozom formülasyonu karşısında yüksek bulunmuştur. Bunlara ek olarak, vücut ağırlığı dikkate alınarak yapılan toksisite çalışmasında, lipozomal formülasyonun serbest ilaç kombinasyonuna göre daha düşük toksisite gösterdiği görülmüştür.

Today, different types of diets and food products are of great interest. Soy chocolate, which is one of these products, is produced in various countries and there is not much research on the effect of the soy products on chocolate rheology and functionality. Rheology defines the flow properties of molten chocolate which is important parameter for producers and antioxidant capacity attracts the interest of consumer. In this study, two different soy products (soy milk powder and soy protein isolate) and two different milk products (whole and skimmed milk powder) were used to produce laboratory-scale milk chocolates with different conching times (2, 4, 6 hours). Rheological and functional properties of chocolates were investigated. Soymilk powder was produced as laboratory-scale and proximate and chemical analysis was performed. Physical properties of powder ingredients used in chocolate production were determined and functional properties of soy products were defined. Soymilk powder was found to have 44.43 % protein, 18.14 % fat and 6.06 % ash content. According to the chemical analysis, inactivation of 99.1 % for LOX-1, 100 % for LOX-3 and 98.5 % for trypsin inhibitors was achieved by heat treatment of 98 °C for 20 minutes. Casson, Herschel-Bulkley and Bingham models were used to define the rheology of molten chocolates. According to the results, rheological behaviors of the chocolates were compatible with all models (R2> 0.99). Apparent viscosities of chocolates were determined at constant shear rate (50 s-1) and SoMC and WMC samples had lower viscosity values due to their fat content other than cocoa butter. According to the Casson model, these samples were found to have apparent viscosity values of 2.199 and 2.174 Pa.s respectively, after 6 hours of conching. The highest apparent viscosity value (4.430 Pa.s) was obtained by Herschel-Bulkley model in SPC2 samples, while the lowest apparent viscosity (1.854 Pa.s) was obtained by Casson model in WMC4 samples. According to the particle size distribution analysis, the 2 hour conched chocolates had a larger particle size than the 6 hour conched samples. All chocolates had a lower particle size at the end of the conching process, even though no linear decrease was observed with the increase of the conching time. This reduction in size is thought to occur in powder products added to chocolates. D90 values were obtained as 35.70 µm for SMC6 samples, 25.55 µm for WMC6 samples, 24.30 µm for SoMC6 samples and 60.35 µm SPC6 samples. Although SMC and SPC samples showed a significant reduction in particle size by concing, the desired particle size (0.05) in terms of after taste, appearance, flavour, odor and texture of the chocolates. This shows that soy chocolates are as much appreciated as milk chocolates. Functionality of chocolates was evaluated in terms of total phenolic content and total antioxidant capacity. The antioxidant capacities were determined by ABTS, DPPH and CUPRAC methods. These methods were carried out by the QUENCHER procedure, which did not require any extraction step. The results were significantly higher than the literature data. According to Total Phenolic Content (TPC) analysis, SPC4 had the lowest value with 80.10 mg GAE/g dry sample and, and SoMC2 had the highest value with 129.33 mg GAE/g dry sample. Among the antioxidant capacity methods, the highest results were obtained by ABTS method as 6.79 mM Trolox/g dry sample for SoMC4 samples while the lowest results were obtained by DPPH method as 4.96 mM Trolox/g dry sample for SPC2 samples. It was observed that SoMC samples had the highest antioxidant capacity and SMC samples had the highest total phenolic content. This shows that soy-ingredients has an increasing effect on the amount of total phenolics and antioxidant capacity but the phenolics in soy are sensitive to the process. It is thought that high antioxidant content is caused by isoflovans in soy. SPC samples showed the lowest antioxidant activity and total phenolic content. This may be due to the fact that the proteins in soy mask the phenolic substances and antioxidant character. In conclusion, although soy protein isolate provides high protein contribution in soy-chocolate, soymilk powder is recommended to be used in chocolate in terms of rheology and functionality of the product. CONTENTS ABSTRACT i ÖZET iv ACKNOWLEDGEMENT vii CONTENTS viii LIST OF TABLES xi LIST OF FIGURES xii ABBREVIATIONS AND SYMBOLS xiv 1. INTRODUCTION 1 2. GENERAL INFORMATION 3 2.1 Chocolate 3 2.2 Cocoa and Cocoa Bean Processing 5 2.3 Chocolate Ingredients 5 2.3.1 Cocoa mass 5 2.3.2 Cocoa butter 6 2.3.3 Sugar 7 2.3.4 Milk Powder 8 2.3.5 Emulsifiers 9 2.4 Chocolate Production 10 2.4.1 Mixing 10 2.4.2 Refining 10 2.4.3 Conching 11 2.4.4 Tempering 12 2.4.5 Moulding 13 2.5 Quality of Chocolate 14 2.5.1 Physicochemical Properties of Chocolate 14 2.5.1.1 Rheological Properties of Chocolate 14 2.5.1.2 Particle Size Distribution 18 2.5.1.3 X-ray Diffraction Method 19 2.5.1.4 Hardness of Chocolate 20 2.5.1.5 Color of Chocolate 20 2.5.2 Sensory Properties of Chocolate 21 2.6 Functional Properties of Chocolate 22 2.5.1 Total Phenolic Content of Chocolate 24 2.5.2 Antioxidant Capacity of Chocolate 25 2.5.2.1 CUPRAC Assay 25 2.5.2.2 ABTS Assay 26 2.5.2.3 DPPH Assay 26 2.6 Enrichment of Chocolate 28 2.7 Soybean (Glycine max) 29 2.7.1 Nutritional Aspects of Soybean 29 2.7.2 Nutritional and anti-nutritional components of Soybean 30 2.7.2.1 Isoflavones 30 2.7.2.2 Lipoxygenase Enzymes 31 2.7.2.3 Trypsin Inhibitors 32 2.7.3 Soybean Products 32 2.7.3.1 Soymilk and Its Powder 33 2.8 Soy Chocolate 35 3. MATERIALS AND METHOD 36 3.1 Materials 36 3.2 Methods 37 3.2.1 Soymilk powder production 37 3.2.2 Analysis of Powder Products 37 3.2.2.1 Physical Analysis of Powder Products 37 3.2.2.2 Chemical Analysis of Soymilk Powder 39 Proximate analysis 39 Lipoxygenase Activity 41 Trypsin Inhibitor Activity 42 3.2.2.3 Functional Properties of Powder Products 43 3.2.3 Chocolate production 44 3.2.4 Physicochemical Properties of Chocolates 45 3.2.4.1 Moisture Content and Water Activity 45 3.2.4.2 Color of Chocolates 46 3.2.4.3 Texture Profile Analysis of Chocolates 46 3.2.4.4 Rheological Properties of Chocolates 47 3.2.4.5 Particle Size Distribution 47 3.2.4.6 X-ray Diffractometer 48 3.2.5 Functional Properties 49 3.2.5.1 Total Phenolic Content (TPC) 49 3.2.5.2 Total Antioxidant Capacity (TAC) 49 DPPH Assay 49 ABTS Assay 50 CUPRAC Assay 50 3.2.6 Sensory Properties of Chocolates 51 3.2.7 Statistical Analysis 51 4. RESULTS AND DISCUSSION 52 4.1 Chemical Properties 52 4.1.1 Proximate Analysis of Soymilk Powder 52 4.1.2 Lipoxygenase Enzyme Activity 54 4.1.3 Trypsin Inhibitors 55 4.2 Physical Properties of Powder Ingredients 56 4.3 Some Functional Properties of Powder Ingredients 62 4.4 Moisture Content and Water Activity of Chocolates 64 4.5 Color and Texture Profile Analysis 65 4.6 Rheological Properties 67 4.7 Particle Size Distribution 73 4.8 Polymorphic Characteristic of Chocolate Products 76 4.9 Functional Properties of Chocolates 77 4.9.1 Total Phenolic Content 77 4.9.2 Total Antioxidant Capacity 78 4.10 Sensory Analysis of Chocolates 81 5. CONCLUSION 83 REFERENCES 86 APPENDIX A 98 APPENDIX B 100 APPENDİX C 104 APPENDIX D 114 CURRICULUM VITAE 116 Günümüzde farklı tüketim biçimleri ve gıda ürünleri çok ilgi çekmektedir. Bu tür ürünlerden olan soyalı çikolata çeşitli ülkelerde üretilmekte olup, soyanın çikolata reolojisi ve fonksiyonelliği üzerindeki etkisi üzerine çok fazla araştırma bulunmamaktadır. Reoloji, erimiş çikolatanın akış özelliklerini tanımladığından, antioksidan kapasite de tüketicilerin ilgisini çektiğinden çikolata üreticileri için önemli parametrelerdir. Bu sebeple çalışmamızda iki farklı soya ürünü (soya sütü tozu ve soya protein izolatı) ve iki farklı süt ürünü (tam yağlı ve yağsız süt tozu) kullanılan çikolatalar laboratuvar ortamında farklı konçlama süreleri ile (2, 4, 6 saat) üretilmiş, çikolataların reolojik ve antioksidan analizleri yürütülmüştür. Ayrıca çalışmada kullanılan soya sütü tozu laboratuvar ortamında üretilip besinsel ve kimyasal analizleri gerçekleştirilmiştir. Çikolata üretiminde kullanılan toz ürünlerin fiziksel özellikleri belirlenerek, soya ürünlerinin fonksiyonel özellikleri tanımlanmıştır. Üretilen soya sütü tozunun % 44,43 protein, % 18,14 yağ ve % 6,06 kül içeriğine sahip olduğu bulunmuştur. Yapılan kimyasal analizlere göre 20 dakika 98 °C sıcaklık uygulaması ile LOX-1 için % 99,1, LOX-3 için % 100 ve tripsin inhibitörleri için % 98,5 inaktivasyon sağlanmıştır. Çikolataların reolojik özelliklerini tanımlamak için erimiş çikolata reolojisini tanımlamada en çok kullanılan Casson, Herschel-Bulkley ve Bingham modelleri uygulanmış ve model sabitleri belirlenmiştir. Sonuçlara göre çikolataların reolojik davranışları tüm modellere uymuştur (R2>0.99). Sabit kayma hızında (50 s-1) belirlenen görünür viskozitelere göre kakao yağı dışında yağ içeren SoMC ve WMC örneklerinin daha düşük viskozite değerlerine sahip olduğu görülmüştür. Bu örneklerin 6 saat konçlanandıktan sonra Casson modeline göre sırasıyla 2,199 ve 2,174 Pa.s görünür viskozite değerlerine sahip olduğu bulunmuştur. En yüksek viskozite değeri (4,430 Pa.s) SPC2 örneklerinde Herschel-Bulkley modeli ile elde edilirken, en düşük viskozite (1,854 Pa.s) WMC4 örneklerinde Casson modeli ile elde edilmiştir. Çikolataların reolojik ve duyusal özelliklerine etki eden partikül boyut dağılımı analizleri gerçekleştirilmiştir. D90 değerlerine göre 2 saat konçlanan çikolataların partikül boyutunun 6 saat konçlanan çikolatalara göre daha büyük olduğu görülmüştür. Konçlama süresinin artmasıyla doğrusal bir azalma gözlenmese bile süre sonunda tüm çikolatalar 2 saat konçlamaya göre daha düşük partikül boyutuna sahip olmuşlardır. SMC6 örneklerinin 35,70, WMC6 örneklerinin 25,55, SoMC6 örnkelerinin 24,30 ve SPC6 örneklerinin 60,35 µm partikül boyutuna sahip olduğu gözlenmiştir. Bu boyut azalmasının çikolatalara eklenen toz ürünlerde gerçekleştiği düşünülmektedir. SMC ve SPC örneklerinde konçlama ile partikül boyutu belirgin bir şekilde azalmasına rağmen 6 saat konçlama ile istenen boyuta inilememiş, diğer ürünlerde ise istenen partikül boyutu (0.05) göstermiştir. Bu durum, soyalı çikolataların sütlü çikolatalar kadar beğenildiğini göstermektedir. Çikolataların fonksiyonelliği toplam fenolik madde miktarı ve toplam antioksidan kapasitesi açısından değerlendirilmiş, antioksidan kapasiteleri, ABTS, DPPH ve CUPRAC metotları ile belirlenmiştir. Bu yöntemler, ekstraksiyon aşamasına ihtiyaç duymayan QUENCHER prosedürü ile gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar literatür verilerinden oldukça yüksek bulunmuştur. Toplam fenolik madde (TPC) analizlerine göre 80,10 mg GAE/g kuru örnek ile SPC6 tüm örnekler arasında en düşük, 129,33 mg GAE/g kuru örnek ile SoMC2 ise en yüksek değere sahiptir. Antioksidan kapasite yöntemleri arasından en yüksek sonuçlar SoMC4 örnekleri için 6,79 mM Trolox/g kuru örnek olarak ABTS yöntemi ile elde edilirkenen düşük sonuçar SPC2 örnekleri için 4,96 mM Trolox/g kuru örnek olarak DPPH yöntemi ile elde edilmiştir. SoMC örneklerinin en yüksek antioksidan kapasiteye, SMC örneklerinin ise en yüksek toplam fenolik madde miktarına sahip olduğu gözlenmiştir. Bu durum, soyanın toplam fenolik ve antioksidan madde miktarını artırdığı ancak fenolik maddelerin proses koşullarına duyarlı olduğunu göstermiştir. Yüksek antioksidan içeriğinin soyadaki izoflovanlardan kaynaklandığı düşünülmüştür. SPC örnekleri ise en düşük antioksidan aktivite ve toplam fenolik madde miktarı değerlerini vermiştir. Bu durumun soyadaki proteinlerin, fenolik maddeleri ve antioksidan karakteri maskelemiş olmasından kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Sonuç olarak çalışmada soyalı çikolata üretiminde soya protein izolatının yüksek miktarda protein katkısı sağlamasına rağmen reolojik özellikler ve fonksiyonellik açısından soya sütü tozunun kullanılması önerilmektedir.

Tez çalışmasında ilk olarak, çok değişkenli istatistiksel bir yöntem olmasına rağmen istatistikte pek fazla bilinmeyen daha çok mühendislik alanında kullanılan Bağımsız Bileşenler Analizi konusu ayrıntılı bir şekilde ele alınmış ve konuyla ilgili kısıtlı Türkçe literatüre katkıda bulunulmuştur. İkinci olarak ise çoklu doğrusal regresyon analizinde sık karşılaşılan sorunlardan biri olan ve varsayım bozulumlarına neden olarak regresyon modeli üzerinde olumsuz etkilere sebebiyet veren çoklu bağlantı sorununa, Bağımsız Bileşenler Analizi ile yeni bir çözüm önerisi getirilmiştir. Böylece analizin mevcut kullanımlarının yanı sıra farklı amaçlar için de bir araç olarak kullanılabileceği gösterilmiştir. Bu bağlamda, çoklu bağlantı sorununun çözümünde kullanılan Temel Bileşenler Regresyonu ve Kısmi En Küçük Kareler Regresyonu gibi yanlı regresyon yöntemlerinin işleyişine benzeyen, Bağımsız Bileşenler Analizi'ne dayalı yeni bir yöntem geliştirilmiştir. Yöntemde, literatürden farklı olarak çoklu doğrusal regresyon analizine dahil edilecek bağımsız bileşenlerin seçiminde, entropi alanındaki bir kavram olan ortak bilgi miktarının kullanımı önerilmiştir. Geliştirilen yöntemin performansı, yapay ve gerçek veriler üzerinde ayrı ayrı değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, tez kapsamında önerilen Bağımsız Bileşenler Analizi'ne dayalı yöntem ile çoklu bağlantı sorununa çözüm sunulabileceği, regresyon analizindeki açıklanan (bağımlı) değişken için diğer yanlı regresyon yöntemlerine göre daha düşük hata miktarı ile tahmin ve öngörü yapılabileceği ve ayrıca regresyon katsayılarının daha düşük standart hatalar ile tahmin edilebileceği belirlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Bağımsız Bileşenler Analizi, Temel Bileşenler Analizi, Regresyon Analizi, Çoklu Bağlantı Sorunu, Temel Bileşenler Regresyonu, Bağımsız Bileşenler Regresyonu, Shannon Entropisi, Ortak Bilgi Miktarı. In the first part of the thesis, although it is a multivariate statistical method, Independent Components Analysis which is mostly used in the engineering field, which is not known much in statistics, has been discussed in detail and has been contributed to the limited Turkish literature.Secondly, a new solution was proposed by Independent Components Analysis to the multicollinearity problem, which is one of the most common problems in multiple linear regression analysis, which caused the assumption distortions and caused negative effects on the regression model. Thus, it has been shown that the analysis can be used as a tool for different purposes in addition to its current uses. In this context, a new method has been developed based on Independent Components Analysis, which is similar to the operation of biased regression methods such as Principal Components Regression and Partial Least Squares Regression used to solve multicollinearity problem. The novel contribution of this method to the literature is that the use of mutual information, a concept in the field of entropy, is proposed in the selection of independent components to be included in multiple linear regression analysis. The performance of the developed method was evaluated separately on artificial and real datasets.As a result, it was determined that the proposed method based on Independent Components Analysis can be used to solve the multicollinearity problem, estimation and prediction can be made with lower error amount than other biased regression methods for the explained (dependent) variable in the regression analysis, and regression coefficients can be estimated with lower standard errors.Keywords: Independent Components Analysis, Principal Component Analysis, Regression Analysis, Multicollinearity Problem, Principal Component Regression, Independent Component Regression, Shannon Entropy, Mutual Information. 151

There is an increasing demand for the development of high performance, clean and sustainable energy systems and energy storage due to the rapid depletion of fossil fuels, and their environmental issues. One of the important candidates among energy storage system is the supercapacitors due to their high power density, efficiency and cycle life. This dissertation aims to investigate the galvanostatic synthesis of polypyrrole (PPy) composites with nano-structured VOx, PbOx, Ag-Ag2O, MnOx, CoOx, NiOx, and FeOx on their own metal (M)-intercalated graphite surfaces. PPy and metal oxides were simultaneously synthesized by using galvanostatic method in acetonitrile solution containing pyrrole, MBF4 salts, tetrabutylammonium tetrafluoroborate (TBABF4), HBF4, H2O, and sodium carboxymethyl cellulose (CMC). The effects of additives and graphite intercalation on the capacitive behaviors of PPy/MOx/CMC composites (4.0 mg/cm2, 0.0244 cm2) were studied in 100 mM H2SO4 solution by using cyclic voltammetry and electrochemical impedance spectroscopy (EIS) methods. XRD, TEM, XPS, SEM-EDX, and BET techniques were used for the composite characterization. It was determined that nano-sized (3-100 nm) metal oxides homogeneously dispersed in PPy, and the coating surface areas increased, compared to homopolymer. The capacitive properties of the composite coatings were examined by means of the galvanostatic charge-discharge test. The highest specific capacitance value was recorded for PPy/PbOx/CMC coating, whereas the lowest was for PPy/FeOx/CMC coating. For applications, the capacitive behaviors of composites (10.0 mg cm-2, 0.2 cm2) were examined in split test cell with two electrodes (symmetric and asymmetric) containing polyvinyl alcohol-H2SO4 gel electrolyte. PPy composites with PbOx, VOx and MnOx were also tested with higher electrode area (1.0 cm2 and 6.25 cm2). The highest specific capacitance (165 F g-1), energy density (22.9 Wh kg-1), and power density (0.36 kW kg-1) at 2.0 A g-1 were determined for asymmetric supercapacitor based on PPy/PbOx/CMC composite (10.0 mg cm-2, 1.0 cm2) on Pb-intercalated graphite sheet. The asymmetric cell in a potential range of 1.0 V maintained 91% of its capacity after 1000 cycles. Lastly, a three asymmetric cell stack with the nano-sized PbOx dispersed PPy composite electrode yielded 3.0 V potential. The findings in the study, demonstrate the viability of asymmetric supercapacitor, are promising for the possible future applications. Bu tez çalışması ve ilgili yayınlar TÜBİTAK ARDEB 1001 – Bilimsel Ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı “KBAG 117Z340” numaralı “Enerji Depolanması için Elektrokimyasal Olarak Elde Edilen İletken Polimer-Metal Oksit Kompozit Elektrot Malzemeleri Kullanılarak Süperkapasitör Hazırlanması” isimli projeyle desteklenmiştir. İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET i ABSTRACT iii TEŞEKKÜRLER v İÇİNDEKİLER vi ŞEKİLLER DİZİNİ ix ÇİZELGELER DİZİNİ xiii SİMGELER VE KISALTMALAR xv 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. SÜPERKAPASİTÖRLER 3 2.1.1. Elektrolitler 6 2.1.1.1. Sulu Elektrolitler; 7 2.1.1.2. Organik Elektrolitler; 7 2.1.1.3. İyonik Sıvılar; 7 2.1.2. Elektrotlar 8 2.1.2.1. Metal Oksitler 8 2.1.2.2. İletken Polimerler 8 Polipirol 11 2.1.2.3. İletken Polimerlerin Kompozitleri 13 Metal Oksitler ile Kompozitler 13 Karboksimetil Selüloz ile Kompozitler 14 Triton X-100 ile Kompozitler 15 2.1.3. Süperkapasitör Üretimi 15 2.1.4. Süperkapasitörlerle İlgili Çalışmalar 16 3. DENEYSEL ÇALIŞMALAR 21 3.1. Kimyasallar 21 3.2. Elektrokimyasal Biriktirme ve Testler 22 3.3. Kaplamaların karakterizasyonu 24 3.4. İki Elektrotlu Konfigurasyonlar 24 3.5. KULLANILAN YÖNTEMLER 26 3.5.1. Raman Spektroskopisi 26 3.5.2. X Işınları Kırınımı (XRD) 26 3.5.3. X Işınları Fotoelektron Spektroskopisi (XPS) 27 3.5.4. Geçirimli Elektron Mikroskobu (TEM) 28 3.5.5. BET (Brunauer Emmett–Teller) Yüzey Alanı Ölçümü 28 3.5.6. Taramalı elektron mikroskobu SEM, EDX ve EDX Haritalama 28 3.5.7. Dönüşümlü Voltametri (CV) 29 3.5.8. Kronopotansiyometri 30 3.5.9. Galvanostatik Şarj-Deşarj 30 3.5.10. Elektrokimyasal Empedans Spektroskopisi (EIS) 31 4. SONUÇLAR VE TARTIŞMA 34 4.1. Polipirol/metal (V, Pb, Ag, Mn, Co, Ni, Fe) oksit kompozitlerinin Asetonitril Ortamında Grafit Yüzeyine Elektrokimyasal Sentezi 34 4.1.1. PPy/VOx Kompozitinin sentezi 35 4.1.1.1. PPy/VOx Kompozitinin Potansiyodinamik yöntemle Sentezi 35 4.1.1.1. PPy/VOx Kompozitinin Galvanostatik Sentezi 38 4.1.1.1. PPy/VOx Kompozit Sentezine Katkıların Etkisi 40 4.1.1.2. Grafit Elektrodun Vanadyum ile İnterkalasyonu 43 4.1.1.3. V-int. KG Yüzeyine PPy/VOx/CMC Kompozitinin Galvanostatik Sentezi ………………………………………………………………………….45 4.1.1.4. PPy/VOx/CMC Sentezine Katkıların ve İnterkalasyonun Etkisinin Elektrokimyasal Empedans Spektroskopisi ile İncelenmesi 48 4.1.2. Diğer PPy/Metal Oksit Kompozitlerinin Galvanostatik Sentezi 49 4.2. Elektrotların Karakterizasyonu 51 4.2.1. Metal-interkale elektrodun karakterizasyonu 51 4.2.2. PPy/Metal Oksit Kaplı Elektrotların Karakterizasyonu 53 4.2.2.1. XRD 53 4.2.2.2. XPS 55 4.2.2.3. TEM 56 4.2.2.4. BET 58 4.2.2.5. SEM-EDX 58 4.3. Kompozitlerin Galvanostatik Şarj Deşarj Testleri 60 4.3.1. Üç Elektrotlu Sistem 60 4.3.2. İki Elektrotlu Sistem 68 4.4. Büyük Ölçekte Hazırlanan Bazı Kompozitlerin İki Elektrotlu Simetrik ve Asimetrik Hücre Davranışlarının İncelenmesi 81 4.4.1. Elektrokimyasal Empedans Spektroskopisi 82 4.4.2. Dönüşümlü Voltamogram 86 4.4.3. Galvanostatik Şarj-Deşarj Testi 89 4.5. Elektrokimyasal Üç Hücreli Asimetrik Yığın (Stack) Testi 94 5. YORUM 98 6. KAYNAKLAR 101 7. EKLER 117 EK 1 117 EK 1.1. KOMPOZİTLERİN SENTEZİ 117 EK 1.2. ELEKTROTLARIN KARAKTERİZASYONU 132 EK 2 – TEZDEN TÜRETİLMİŞ YAYINLAR 150 EK 3 – TEZDEN TÜRETİLMİŞ BİLDİRİLER 151 EK 4 – TEZ ÇALIŞMASI ORJİNALLİK RAPORU 152 ÖZGEÇMİŞ 153 Fosil yakıtların tükenmesi ve çevresel sorunlar, yüksek performanslı, temiz ve sürdürülebilir enerji sistemlerinin geliştirilmesini ve enerji depolanmasını önemli hale getirmiştir. Enerji depolama sistemleri arasında en önemli adaylardan biri olan süper kapasitörler yüksek güç yoğunluğuna, verime ve döngü ömrüne sahiptirler. Bu tez çalışması metal (M) interkale grafit yüzeylerine VOx, PbOx, Ag-Ag2O, MnOx, CoOx, NiOx ve FeOx içeren polipirol (PPy) kompozitlerinin galvanostatik sentezini araştırmayı amaçlamaktadır. PPy ve metal oksitler, pirol, MBF4 tuzları, tetrabütilamonyum tetrafloroborat (TBABF4), HBF4, H2O ve sodyumkarboksimetil selüloz (CMC) içeren asetonitril çözeltilerinde eş zamanlı sentezlenmesiyle kompozit kaplı elektrotlar hazırlandı. Katkıların ve grafit interkalasyonunun PPy/MOx/CMC kompozitin (4.0 mg/cm2, 0.0244 cm2) kapasitif davranışı üzerine etkisi sulu H2SO4 çözeltisi (100 mM) içinde, dönüşümlü voltametri ve elektrokimyasal empedans spektroskopisi (EIS) yöntemleri kullanılarak araştırıldı. Kompozit kaplamaları karakterize etmek için XRD, TEM, XPS, SEM-EDX, BET ve RAMAN teknikleri kulanıldı. PPy içinde homojen olarak dağılmış metal oksitlerin nano-boyutta (3-100 nm) olduğu ve homopolimerinkine göre kaplama yüzey alanının arttığı belirlendi. Kompozit kaplamaların kapasitif özellikleri galvanostatik şarj-deşarj testleri ile incelendi. En yüksek kapasitans değerini PPy/PbOx/CMC kaplama, en düşük değeri de PPy/FeOx/CMC kaplama sağladı. Uygulamaya dönük çalışmalar için kompozitin (10.0 mg cm-2, 0.2 cm2) kapasitif davranışları iki elektrotlu split test hücresinin simetrik ve asimetrik konfigürasyonları kullanılarak polivinilalkol-H2SO4 jel elektrolitinde incelendi. PbOx, VOx ve MnOx içeren PPy kompozitleri daha büyük alanlı elektrotlar (1.0 cm2 ve 6.25 cm2) ile kurulan test hücrelerinde de denendi ve Pb-interkale grafit kağıt yüzeyindeki PPy/PbOx/CMC kompozitinden (10.0 mg cm-2, 1.0 cm2) hazırlanmış asimetrik süperkapasitörde 2.0 A g-1’da spesifik kapasitansı 165 F g-1, enerji yoğunluğu 22.9 Wh kg-1 ve güç yoğunluğu 0.36 kW kg-1 olarak bulundu. Bu elektrodun 1.0 V potansiyel aralığında 1000 döngü sonunda kapasitesinin % 91 ini koruduğu belirlendi. Son olarak, nano-boyutlu PbOx içeren kompozit elektrodu ile hazırlanmış üç hücreli asimetrik yığının %70 kulombik verim ile 3.0 V potansiyel sergilediği gözlendi. Bu sonuçlar asimetrik konfigurasyonlu süperkapasitörün uygulanabilirliğini göstermekte ve gelecekteki olası uygulamalar için umut vadetmektedir.

Cancer is one of the global problems of this century and responsible for the death of one in 8 men and one in 11 women worldwide today. By 2040, 29.5 million new cancer cases are estimated to occur by the International Agency for Research on Cancer (IARC). It is a great need for the development of current cancer diagnosis and treatment methods. This dissertation aims to synthesize monodisperse spherical and/or cubic superparamagnetic Fe3O4 nanoparticles which have potential applications in cancer diagnosis and cancer treatment and investigate in vitro their cytotoxicity on human cervical carcinoma (HeLa) cells. In the presented study, 8.4±1.0 nm spherical and 8.3±1.1 nm, 14.4±0.6 nm, 24.5±1.9 nm cubic highly monodisperse, superparamagnetic iron oxide nanoparticles were synthesized by thermal decomposition method. To render them convenient for biomedical applications, they were coated with meso-2,3-Dimercaptosuccinic acid (DMSA) via ligand exchange reaction. The spherical nanoparticles were also functionalized with (3-Aminopropyl)triethoxysilane (APTES) and 2-deoxy-D-glucose (DG) to investigate the effects of surface functionality on their magnetic properties and their cytotoxicities. The structural and magnetic properties of the nanoparticles were characterized comprehensively and systematically by using X-ray diffraction (XRD), transmission electron microscope (TEM), Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR), zeta sizer, thermogravimetric analysis (TGA), vibrating sample magnetometer (VSM), inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS). Magneto-thermal properties of the water-soluble nanoparticles were measured by an instrument for magnetic hyperthermia. The cytotoxicity of the spherical nanoparticles with three different coatings and DMSA coated cubic nanoparticles with three different sizes were assessed through 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay. The cells incubated with the nanoparticles for 72 h were stained with Prussian blue and visualized by an inverted microscope to determine intracellular uptake of nanoparticles. The results indicated that the water-soluble nanoparticles with different surface properties such as size, shape and charge caused no significant toxic effects on HeLa cell viability under the tested nanoparticle concentrations and incubation times. Specific absorption rate (SAR) value of the 24.5 nm cubic Fe3O4 nanoparticles was determined as 197.4 W/gFe under 15.95 kA/m alternative current (AC) magnetic field and 488 kHz frequency, resulting in a temperature rise of 15 ̊C in about 5 minutes. The results show a very promising potential on the use of the surface-functionalized Fe3O4 nanoparticles for clinical trials in cancer diagnosis and treatment. TÜBİTAK-BİDEB 2211-C Priority Areas PhD Scholarship, Hacettepe University Scientific Research Project (BAP)(Project No: FHD-2018-16742). TABLE OF CONTENTS ABSTRACT i ÖZET iii ACKNOWLEDGEMENTS v TABLE OF CONTENTS vi FIGURES ix TABLES xv ABBREVIATIONS xvi 1. INTRODUCTION 1 1.1. Background and Motivation 1 1.2. Definition of the Problem 2 1.3. Aims and Objectives of the Dissertation 5 1.4. Restrictions and Limitations 7 1.5. Literature Review 7 1.6. Originality 9 2. IRON OXIDE NANOPARTICLES FOR BIOMEDICAL APPLICATIONS: SYNTHESIS AND FUNCTIONALIZATION 11 2.1. Why Iron Oxide Nanoparticles (IONPs) 11 2.2. Magnetic Materials 11 2.2.1. Origins of Magnetism 11 2.2.2. Classification of Magnetic Materials 12 2.3. Synthesis of Iron Oxide Nanoparticles 19 2.3.1. Thermal Decomposition Method 20 2.4. Formation of Nanoparticles 22 2.5. Surface Modification of Nanoparticles 25 2.6. Stabilization of Nanoparticles 29 2.7. Biodistribution and Bioelimination of Nanoparticles 30 2.8. Targeting Nanoparticles to Tumour Cells 31 2.9. Toxicity of Iron Oxide Nanoparticles 32 2.10. Cytotoxicity Mechanism Induced by Superparamagnetic IONPs 35 2.11. Iron Metabolism in Human 37 2.11.1. Iron Distrubution in Humans 38 2.11.2. Iron Absorption 39 2.11.3. Transport and Cellular Uptake of Iron 41 2.11.4. Iron Storage 44 2.11.5. Iron Export 44 3. CHARACTERIZATION TECHNIQUES 46 3.1. Dynamic Light Scattering (DLS) and Zeta Potential Analysis 46 3.2. Vibrating Sample Magnetometer (VSM) 50 3.3. Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) 51 3.4. Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS) 52 3.5. Transmission Electron Microscope (TEM) 53 3.6. Thermogravimetric Analysis (TGA) 53 3.7. X-ray Powder Diffraction (XRD) 54 3.8. Magneto-thermal Property Measurements 55 3.9. MTT (3-(4,5-dimethylthiazolyl-2)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) Assay 55 3.10. Prussian Blue Staining 55 4. MATERIALS AND METHODS 57 4.1. Experimental Setup for Iron Oxide Nanoparticle Synthesis 57 4.2. Synthesis of Hydrophobic Iron Oxide Nanoparticles 57 4.2.1. Synthesis of Spherical Iron Oxide Nanoparticles 58 4.2.2. Synthesis of Cubic Iron Oxide Nanoparticles 59 4.3. Synthesis of Water Soluble Iron Oxide Nanoparticles 64 4.3.1. DMSA Coated Iron Oxide Nanoparticles 64 4.3.2. DG Coated Iron Oxide Nanoparticles 68 4.3.3. APTES Coated Iron Oxide Nanoparticles 69 4.4. Cell Culture and Cytotoxicity Experiments 74 4.4.1. Sample Preparation 74 4.4.2. Cell Culture and MTT Assay 77 4.4.3. Prussian Blue Staining 78 4.4.4. Statistical Analysis 79 5. RESULTS AND DISCUSSION 80 5.1. Crystallographic Phase Analysis of IONPs 80 5.2. Morphology, Particle Size and Size Distribution Analyses 81 5.2.1. Hydrophobic Spherical Nanoparticles 81 5.2.2. Water-soluble Spherical Nanoparticles 82 5.2.3. Hydrophobic Cubic Nanoparticles Synthesized According to the Procedure 1… 86 5.2.4. Hydrophobic Cubic Nanoparticles Synthesized According to the Procedure 2. 88 5.2.5. Hydrophobic Cubic Nanoparticles Synthesized According to the Procedure 3. 92 5.2.6. Water soluble Cubic Nanoparticles 94 5.3. Surface Chemistry Characterization of IONPs 97 5.4. Thermal Properties Analysis 102 5.5. Magnetization Analysis 108 5.6. Colloidal Stability and Hydrodynamic Size Analyses 113 5.7. Results of Hyperthermia Experiments 116 5.8. Cytotoxicity Assessment 119 6. CONCLUSION AND FUTURE SCOPE 132 REFERENCES 135 SUPPORTING INFORMATION 148 APPENDIX 1- TEM Results of Repeated Synthesis of Spherical Nanoparticles 148 APPENDIX 2- TEM Results of Cubic Nanoparticles Synthesized According to Procedure 1 at different heating rates 152 APPENDIX 3- TGA-DTA Curves of Hydrophobic Spherical Nanoparticles 154 APPENDIX 3 – Oral Presentations 155 APPENDIX 4 – Projects 155 APPENDIX 5 – Dissertation Originality Report 156 CURRICULUM VITAE 157 Kanser çağımızın küresel sorunlarından biridir ve günümüzde dünya çapında her 8 erkekten ve her 11 kadından birinin ölümüne neden olmaktadır. 2040 yılına kadar, 29.5 milyon yeni kanser vakasının meydana geleceği Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı (IARC) tarafından öngörülmektedir. Bu nedenle, günümüz kanser teşhis ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine büyük bir ihtiyaç vardır. Bu tezin amacı, kanser teşhisinde ve tedavisinde potansiyel uygulamalara sahip tekil boyut dağılımlı küresel ve/veya kübik süperparamanyetik Fe3O4 nanoparçacıklarını sentezlemek ve insan servikal karsinoma (HeLa) hücreleri üzerindeki sitotoksisitelerini in vitro olarak araştırmaktır. Bu tez çalışmasında, 8.4±1.0 nm küresel ve 8.3±1.1 nm, 14.4±0.6 nm, 24.5±1.9 nm boyutlarında kübik, oldukça dar boyut dağılımına sahip süperparamanyetik demir oksit nanoparçacıkları termal ayrıştırma metodu ile sentezlendi. Nanoparçacıklar, biyomedikal uygulamalara uygun hale getirilmek amacıyla ligand değişimi yoluyla mezo-2,3-dimerkaptosusinik asit (DMSA) ile kaplandı. Yüzey fonksiyonelliğinin nanoparçacıkların manyetik özellikleri ve sitotoksisiteleri üzerindeki etkilerini araştırmak amacıyla küresel nanoparçacıklar aminopropiltrietoksisilan (APTES) ve 2-deoksi-D-glikoz (DG) ile de fonksiyonelleştirildi. Nanoparçacıkların yapısal ve manyetik özellikleri x-ışını difraksiyonu (XRD), geçirimli elektron mikroskobu (TEM), Fourier-dönüşüm kızılötesi spektroskopisi (FTIR), Zeta sizer, termogravimetrik analiz (TGA), titreşimli örnek magnetometresi (VSM) ve indüktif eşleşmiş plazma ve kütle spektrometresi (ICP-MS) teknikleri ile kapsamlı ve sistematik olarak karakterize edildi. Suda çözünür nanoparçacıkların manyeto-termal özellikleri manyetik hipertermi cihazı ile ölçüldü. Üç farklı yüzey kaplamasına sahip küresel nanoparçacıkların ve üç farklı boyuttaki DMSA kaplı kübik nanoparçacıkların sitotoksisitesi, 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromür (MTT) tahlili ile değerlendirildi. 72 saat süreyle nanoparçacıklar ile inkübe edilen hücreler Prusya mavisi ile boyanarak nanoparçacıkların hücre içi alımlarının belirlenmesi amacıyla ters mikroskopla görüntülendi. Sonuçlar, şekil, boyut, yük gibi farklı yüzey özelliklerine sahip olarak sentezlenen nanoparçacıkların test edilen nanoparçacık konsantrasyonları ve inkübasyon süreleri için HeLa hücre canlılığı üzerinde önemli bir toksik etkisinin olmadığını gösterdi. DMSA ile yüzeyi fonksiyonelleştirilen 24.5 nm kenar uzunluğuna sahip kübik Fe3O4 nanoparçacıkların öz-güç soğurma hızı (SAR) değeri, 15.95 kA/m alternatif akım (AC) manyetik alanı ve 488 kHz frekans altında 198.4 W/gFe olarak belirlendi. Kullanılan malzeme miktarı için örnekte yaklaşık olarak 5 dakikada 15 °C’lik bir sıcaklık artışı gözlendi. Çalışma sonuçları, yüzeyi-fonksiyonel Fe3O4 nanoparçacıklarının, klinik denemelerde kanser teşhisi ve tedavisi için umut verici bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

PRODUCTION OF BORON POTASSIUM NITRATE PYROTECHNIC AND DETERMINATION OF IGNITION CHARACTERISTICS BY LASER İsmet KIZILIRMAK Master of Science, Department of Chemical Engineering Supervisor: Prof. Dr. Zümriye AKSU May 2019, 115 pages In this thesis, the production of boron potassium nitrate (BPN) pyrotechnic powder used in igniter of solid propellant rocket engines was realized, the pyrotechnic powder was made to pellet, the pellet was determined with the newly designed laser ignition test system and the firing characteristic of the pellet was determined by the closed bomb test system. In the scope of the thesis, firstly, BPN pyrotechnic powder was produced in accordance with MIL-P-46994B military standard by using boron, potassium nitrate and Viton fluoroelastomer. DSC analysis indicated that the BPN pyrotechnic powder had a ignition temperature of 500-510°C. The calorific value of BPN pyrotechnic powder was determined as 1675 cal/g. As a result of the density determination of BPN pyrotechnic powder, the highest theoretical density was found to be 2.16 g/cm3. BPN pyrotechnic powder has been turned into pellets to prolong the shelf life of pyrotechnic powder and to use the maximum amount of pyrotechnic in small volume. The BPN pyrotechnic powder was converted into pellet forms with a diameter of 10 mm, 9 mm, 8 mm and 3.27 mm by pressing under load and the average densities of the pellets produced were measured. The density of the pellets with different diameters was found to vary between 1.64-1.69 g/cm3. It has been observed that this density range meets the requirements specified in the MIL-P-46994B standard. The pellet porosity was calculated as 24% by the ratio of the pellet density to the density of the powder. In the next phase of the thesis study, a new laser ignition test system was designed and the BPN pellets were ignited by laser in this system. Pellets with a diameter of 3.27 mm and a density of 1.69 g/cm3 were fired by laser according to the Bruceton Test Method, using the SenTest program software, the laser power required to fire BPN pellets at a 95% confidence level and 99.9% reliability level was found to be 550 mW and the duration of laser firing was 5.50 ms. When the level of reliability was 99.0%, laser power was found to be 470 mW and laser firing time was found as 10.45 ms. The power density required to fire the pellets using 550 mW power and 5.50 ms ignition time was 5682 W/cm2 and the energy density was 31.3 J/cm2. Finally, the pellets of 3.27 mm diameter and 4.60 mm in length were fired at a 550 mW laser power in the closed bomb test apparatus and the average burning rate of the pellets was determined as 39.5 mm/s. This value corresponds to a minimum of 31.75 mm/s specified in the MIL-P-46994B standard. As a result of the thesis, BPN pyrotechnic powder and pellet were produced according to MIL-P-46994B military standard, powder and pellet products have been shown to meet the calorific value, density and burning rate requirements thanks to a newly designed laser ignition test system. Key Words: Pyrotechnics, Boron Potassium Nitrate, calorific value, average density, pellet, laser, ignition, closed bomb, burning rate TÜBİTAK SAGE ÖZET i ABSTRACT iii TEŞEKKÜR v İÇİNDEKİLER vii ŞEKİLLER DİZİNİ x ÇİZELGELER DİZİNİ xiii SİMGELER VE KISALTMALAR xv 1. GİRİŞ 1 2. LİTERATÜR ARAŞTIRMASI 4 2.1. Piroteknik Malzemelerin Fiziksel Özellikleri 4 2.2. Bor Potasyum Nitrat Pirotekniği 6 2.2.1. BPN Piroteknik Tozunun Kimyasal Analizi 6 2.2.2. BPN Piroteknik Tozunun Hazırlanması 7 2.2.3. BPN Piroteknik Pelet Üretimi 11 2.2.4. BPN Piroteknik Peletlerin Balistik Özellikleri 12 2.3. Piroteknik Ateşleyici Sistemleri 15 2.4. Piroteknik Malzemenin Lazer İle Ateşlenmesi 18 2.4.1. Lazer Ateşleme Sistemlerinin Yapıları 18 2.4.2. Piroteknik Malzemenin Lazer İle Ateşlenme Karakteristiği 23 2.5. Deneysel Verilerin Değerlendirilmesi 24 2.5.1. Doğruluk ve Duyarlılık 24 2.5.2. Ortalama Değer 24 2.5.3. Sapma 25 2.5.4. Güven Aralığı ve Güvenilirlik Seviyesi 26 2.6. Bruceton Test Metodu 29 2.7. Literatür Sonuçları 31 3. DENEYSEL ÇALIŞMA 33 3.1. Bor Potasyum Nitrat Pirotekniğin Üretimi 33 3.1.1. BPN Pirotekniğin Bileşenlerinin Seçimi ve Temini 33 3.1.2. Üretim Yöntemi 37 3.1.3. Üretimlenen BPN Pirotekniğin Kalite Kontrol Testleri 39 3.2. Bor Potasyum Nitrat Piroteknik Pelet Üretimi 40 3.2.1. Üretim Yöntemi 40 3.2.2. BPN Piroteknik Peletin Kontrolü 43 3.3. Lazer İle BPN Pelet Ateşlenmesi 43 3.3.1. Lazer Ateşleme Sistemi 43 3.3.2. Lazer Güç Ünitesi 44 3.3.3. Lazer Mercek Sistemi 50 3.3.4. Lazer Ateşleme Test Aparatları 53 3.3.5. Kapalı Bomba Test Düzeneği 54 3.3.6. Kapalı Bomba Test Sistemi 55 3.3.7. Lazer Işın Karakterizasyonu 58 3.4. Bruceton Testi 73 4. SONUÇLAR VE TARTIŞMA 74 4.1. Bor Potasyum Nitrat Pirotekniği Tozun Üretim Sonuçları 74 4.2. Bor Potasyum Nitrat Piroteknik Pelet Üretimi Sonuçları 76 4.3. Lazer ile BPN Peletin Ateşlenmesi Sonuçları 80 4.3.1. Bruceton Testi Sonuçları 84 4.3.2. BPN Pelet Lazer Ateşlenme Karakteristiği 94 4.3.3. Kapalı Bomba Testi 95 5. SONUÇLAR 100 KAYNAKLAR 102 EKLER 105 EK-1. BPN Piroteknik Tozu 042. , 043. ve 044. Kafilelere Ait Kalorifik Değer Sonuçları 105 EK-2. BPN Piroteknik Tozu 042. Kafile Yoğunluk Tayini Sonucu 106 EK-3. BPN Piroteknik Tozu 043. Kafile Yoğunluk Tayini Sonucu 107 EK-4. BPN Piroteknik Tozu 044. Kafile Yoğunluk Tayini Sonucu 108 EK-5. Üretim sonrası 8 mm Çapındaki BPN Peletlerin Yoğunluk Hesapları 109 EK-6. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-1 110 EK-7. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-2 110 EK-8. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-3 111 EK-9. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-4 111 EK-10. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-5 112 EK-11. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-6 112 EK-12. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-7 113 EK-13. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-8 113 EK-14. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-9 114 EK-15. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-10 114 EK-16. BPN Peletin Kapalı Bombada Lazer İle Ateşleme Sonucundaki Basınç-Zaman Grafiği Test-11 115 EK-17. Tez Çalışması Orjinallik Raporu 116 BOR POTASYUM NİTRAT PİROTEKNİK ÜRETİMİ VE LAZER İLE ATEŞLENME KARAKTERİSTİĞİNİN BELİRLENMESİ İsmet KIZILIRMAK Yüksek Lisans, Kimya Mühendisliği Bölümü Tez Danışmanı: Prof. Dr. Zümriye AKSU Mayıs 2019, 115 sayfa Bu tez çalışmasında, katı yakıtlı roket motorların ateşleyicilerinde kullanılan bor potasyum nitrat (BPN) piroteknik tozun üretimi gerçekleştirilmiş, piroteknik tozun pelet haline getirilmesi sağlanmış, peletin yeni tasarlanan lazer ateşleme test sistemi ile ateşlenme karakteristiği belirlenmiş ve kapalı bomba test sistemi ile pelet ortalama yanma hızı tayin edilmiştir. Tez kapsamında ilk olarak, BPN piroteknik tozun MIL-P-46994B askeri standarda uygun olarak bor, potasyum nitrat ve Viton floroelastomer kullanılarak üretim çalışmaları yapılmış, standartta belirtilen gereksinimler karşılanmıştır. DSC analizi BPN piroteknik tozun tutuşma sıcaklığının 500-510°C arasında olduğunu göstermiştir. BPN piroteknik tozun kalorifik değeri ortalama 1675 cal/g olarak saptanmıştır. BPN piroteknik tozun yoğunluk tayini sonucunda en yüksek teorik yoğunluk 2,16 g/cm3 olarak bulunmuştur. BPN piroteknik tozun raf ömrünü uzatmak ve küçük hacimde en fazla miktarda piroteknik kullanmak için piroteknik toz pelet haline getirilmiştir. BPN piroteknik toz yük altında presleme yapılarak 10 mm, 9 mm, 8 mm ve 3,27 mm çapına sahip pelet formlarına dönüştürülmüş ve üretilen peletlerin ortalama yoğunlukları ölçülmüştür. Uygulanan yük altında farklı çaptaki peletlerin yoğunluklarının 1,64-1,69 g/cm3 arasında değiştiği saptanmıştır. Bu yoğunluk aralığının MIL-P-46994B standardında belirtilen isterleri karşıladığı gözlenmiştir. Pelet yoğunluğunun toz haldeki yoğunluğa oranlanması ile peletin gözenikliliği %24 olarak hesaplanmıştır. Tez çalışmasının sonraki aşamasında, yeni bir lazer ateşleme test sistemi tasarlanmış ve BPN peletlerin bu sistemde lazer ile ateşlenerek ateşlenme karakteristiği oluşturulmuştur. 3,27 mm çapında ve 1,69 g/cm3 yoğunluğundaki peletler Bruceton Test Metodu’na göre lazer ile ateşlenmiş, Neyer SenTest program yazılımı kullanılarak, %95 kesinlik seviyesinde %99,9 güvenilirlikte BPN peletlerin ateşlenmesi için gereken lazer gücünün 550 mW ve lazer ateşlenme süresinin 5,50 ms olduğu saptanmıştır. Güvenilirlik seviyesi %99,0 olduğu durumda ise lazer gücü 470 mW ve lazer ateşlenme süresi 10,45 ms olarak bulunmuştur. 550 mW güç ve 5,50 ms ateşlenme süreleri kullanılarak peletlerin ateşlenmesi için gereken güç yoğunluğu 5682 W/cm2 ve enerji yoğunluğu 31,3 J/cm2 olarak bulunmuştur. Son olarak 3,27 mm çapta ve 4,60 mm boyundaki peletler, 550 mW lazer güçte kapalı bomba test düzeneğinde ateşlenerek peletlerin ortalama yanma hızı 39,5 mm/s olarak belirlenmiştir. Bu değer MIL-P-46994B standardında belirtilen en az 31,75 mm/s isterini karşılamıştır. Tez çalışması sonucunda MIL-P-46994B askeri standardına uygun BPN piroteknik tozu ve peleti üretilmiş, yeni tasarlanan bir lazer ateşleme test sistemi sayesinde toz ve pelet ürünlerin kalorifik değer, yoğunluk ve yanma hızı gereksinimlerini karşıladığı görülmüştür. Anahtar Kelimeler: Piroteknik, toz, pelet, Bor Potasyum Nitrat, kalorifik değer, ortalama yoğunluk, lazer, ateşlenme, kapalı bomba, yanma hızı

Bu tez çalışmasında, çeşitli doğal substratların fermantasyon ortamları olarak kullanılmalarının, yerel bir suş olan; A. pullulans AZ-6'nın pullulan üretimi üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Bu amaçla kullanılan doğal substratlar; çeşitli turunçgil kabukları (portakal, limon, greyfurt, turunç), üzüm posaları, fındık ve kestane kabuğundan hazırlanmış olan hidrolizatlar, şeker kamışından pekmez üretimi sırasında ortaya çıkan artık (ŞKPA), kuru ve taze fındık zürufları ve balkabağı kabuğudur. Fermantasyon deneyleri, çeşitli ön işlemler uygulanarak hazırlanan ve başlangıç pH'ları 6.48'e ayarlanmış ortamlarda, kesikli sistemde, çalkalamalı su banyolarında, 100 vuru/dak sabit çalkalama hızında, 24.2°C'de, karanlık ortamda gerçekleştirilmiştir. Belirli zaman aralıklarında fermantasyon ortamlarından alınan örneklerde; biyokütle, ekzopolisakkarit (EPS), pullulan ve substrat derişimleri tayin edilmiştir. Deneyler sırasında, mikroorganizmanın özgül üreme hızı ve özgül ürün oluşum hızı değerleri de hesaplanmıştır. Doğal substrat kaynaklarından, pullulan üretimini en iyi destekleyen substratlardan; kuru fındık zürufu ile çalışılmasına karar verilmiştir. Kuru fındık zürufu ile hazırlanan fermantasyon ortamında elde edilen en yüksek EPS ve pullulan derişimleri, sırasıyla; 30.36 ve 30.02 g/L'dir. Bu ortamda en yüksek biyokütle derişimi ise; 3.54 g/L olarak belirlenmiştir. Mikroorganizmanın üssel üreme bölgesinde hesaplanan özgül üreme hızı; 0.016 sa-1, belirlenen maksimum özgül ürün oluşum hızı değeri ise; 1.56 g pullulan/(g mo.sa)'dir. Kuru fındık zürufu ile hazırlanan fermantasyon ortamında, başlangıç derişimleri sırasıyla; 2.71 ve 8.46 g/L olarak belirlenen ksiloz ve glukoz, fermantasyonun sonunda, çalışılan suş tarafından tamamen tüketilmişlerdir. Bu araştırmanın ikinci aşamasında ise, kuru fındık zürufundan hazırlanan fermantasyon ortamının, optimizasyonu amacıyla; yanıt yüzey yöntemi kullanılarak bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışmada kullanılan program yardımıyla, merkezi karma tasarım yönteminden yararlanılarak, merkez noktada 6 tekrarlı, 20 deneyden oluşan bir deney tasarım planı oluşturulmuştur. Deney tasarımındaki optimizasyon için seçilen bağımsız değişkenler; amonyum sülfat derişimi, derişik sülfürik asit hacmi ve öğütülmüş fındık zürufu miktarı, bağımlı değişkenler ise; maksimum pullulan derişimi, maksimum EPS derişimi ve mikroorganizma özgül üreme hızıdır. Bağımsız değişkenlerin bağımlı değişkenler üzerindeki etkileri, program yardımıyla türetilen model eşitlikler yardımıyla, çoklu regresyon analizi ile değerlendirilmiştir. Oluşturulan modellerin uygunluğu varyans analizi (ANOVA) ile analiz edilmiştir. Optimizasyon deneyleri sonucunda çalışılan fermantasyon ortamı için optimum olarak belirlenen amonyum sülfat derişimi, derişik sülfürik asit hacmi ve öğütülmüş fındık zürufu miktarı sırasıyla; 7.2 g /L, 2.5 mL ve 20 g olarak bulunmuştur. Bu koşullarda elde edilen en yüksek pullulan ve EPS derişimleri ise sırasıyla; 74.39 ve 75.95 g/L olup, optimum koşullarda, A. pullulans AZ6'nın özgül üreme hızı; 0.097 sa-1olarak hesaplanmıştır. Optimum deney koşullarında istenen hedefe ulaşma fonksiyonunun değeri ise; 0.915 olarak bulunmuştur. Bu tez çalışmasında son olarak, üretilen bazı EPS örneklerinin, FT-IR spektrometresi kullanılarak, moleküler yapı analizleri gerçekleştirilmiştir. Bu deneyler sonucunda elde edilen spektrumda görülen, pullulan için önemli bazı fonksiyonel gruplara ait piklerin, saf pullulan ile elde edilenlerinkine oldukça benzer oldukları da saptanmıştır. Anahtar kelimeler: Pullulan, ekzopolisakkarit, Aureobasidium pullulans, fermantasyon, doğal substrat, optimizasyon In this thesis, effects of the usage of various natural substrates as fermentation media on production of pullulan by domestic A. pullulans AZ-6 strain were investigated. For this purpose various citrus peels (orange, lemon, grapefruit, bitter orange), grape pomaces, the hydrolysates of hazelnut and chestnut shells, sugarcane molasses residue, dried and fresh hazelnut husks and pumpkin peel were used. The batch fermentations were performed in a dark place at shaking water bath having temperature of 24.2°C and 100 rpm constant agitation speed. The fermentation media prepared from natural substrates were preprocessed and pH of the media were adjusted to 6.48. At specific time intervals, cultures were taken from the fermentation media and the concentrations of biomass, exopolysaccharide (EPS), pullulan and substrates were determined. During the experiments, the values of the specific growth rate of microorganism and maximum specific product formation rate were calculated. Among the natural substrates, the dried hazelnut husk promoting the best pullulan production were chosen. In the fermentation medium prepared from dried hazelnut husk, the maximum EPS and pullulan concentrations were found as 30.36 and 30.02 g/L, respectively. In this medium, the maximum biomass concentration was 3.54 g/L. Furthermore, in logarithmic phase of the growth curve, the specific growth rate of microorganism was calculated as 0.016 h-1, and the maximum specific product formation rate was found as 1.56 g pullulan/(g mo.h). In the hazelnut husk medium, the initial concentrations of the xylose and glucose were 2.71 ve 8.46 g/L. These substrates in the medium were totally consumed by A. pullulans AZ-6 at the end of the fermentation. At the second part of this research, a study was performed by response surface methodology for the optimization of the fermentation medium prepared from dried hazenut husk. By the help of central composite design method in optimization software, an experimental design consisting of 20 experiments with 6 runs at the center point, was created. In the experimental design, while the independent variables were (NH4)2SO4 concentration, the volume of concentrated H2SO4 and the amount of ground hazelnut husk; the dependent variables were maximum pullulan concentration, maximum EPS concentration and specific growth rate of microorganism. The effects of independent variables on the dependent ones were evaluated by multi-response regression analysis by using the model equations derived from software. The convenience of the models was analysed by variance analysis (ANOVA). As a result of the optimization experiment, the optimal conditions for (NH4)2SO4 concentration, the volume of H2SO4 and the amount of ground hazelnut husk were determined as 7.2 g /L, 2.5 mL and 20 g, respectively. In optimal conditions, the maximum pullulan concentration, maximum EPS concentration and specific growth rate of A. pullulans AZ-6 were found as in order of 74.39 g/L, 75.95 g/L and 0.097 h-1. In addition, the desirability function was 0.915. Lastly, molecular structure of produced EPS samples were analysed by FT-IR spectrometer. At the spectrum obtained for the EPS samples, the representative peaks for the functional groups of pullulan molecule were similar with those of pure pullulan sample. Keywords: Pullulan, exoploysaccaharides, Aureobasidium pullulans, fermentation, natural substrate, optimization 197

Panel data is the intersection of time series and cross-section data. The panel data defines change between units or the change in time for each unit, explains these variabilities by some other variables and estimates each unit in terms of the relevant variables. The purpose of this study is to give information about the models to be done when panel data is obtained and to show this on a specific application. There are commonly known four panel data models, they are the pooled regression model, the most commonly estimated models are probably fixed effects and random effects models and in more complex data sets, a mixed effect model. There are several factors to make choice among panel data models which are pooled regression, fixed effects, random effects, and mixed effects model. In this study, it is aimed to investigate the situation of the ISE30 (Istanbul Stock Exchange-30) in the period 2015-2019 by establishing a panel data regression model consisting of the returns on the stock market shares and the variables affecting these returns. As a result of the study, the model of 37 variables has established and a model when the ones that could not be calculated with the ones missing from the annual 115 financial indicators in the Matriks data program which is a platform about the financial sector, were excluded. Firstly, 5 explanatory variables were determined by stepwise regression from 37 explanatory variables. The relationship between these five explanatory variables and return was investigated by panel data models. The most suitable model was selected by paired comparisons with various tests and the pooled regression model was selected. In all of these models, the rate of explaining the return response variable of within 5 explanatory variables is around 64-74%. As a result; it can be said that stocks, such as the Chande Momentum Oscillator (CMO), Swing Index, Momentum (MOM), Price Earnings Ratio (PER) and Stochastic Fast, affect of the return in the stock exchange as opposed to the popular indicators. Panel verileri, zaman serileri ve kesit serilerinin kesişimidir. Panel verileri, birimler arasındaki değişimi veya her bir birimin zamanındaki değişimi tanımlar, bu değişkenlikleri başka değişkenler tarafından açıklar ve her bir birimi ilgili değişkenler açısından tahmin eder. Bu çalışmanın amacı, panel veri tipine sahip olunduğunda kullanılabilecek modeller hakkında bilgi vermek ve bunu özgün bir uygulama üzerinde göstermektir. Yaygın olarak bilinen dört panel veri modeli vardır. Bu modeller, havuzlanmış regresyon modeli, sabit etkiler ve rastgele etki modelleri ve karışık etki modelleridir. Havuzlanmış regresyon panel veri modelleri, sabit etkiler, rasgele etkiler ve karışık etki modeli arasında tercih yapmak için çeşitli testler geliştirilmiştir. Bu çalışmada, İMKB 30'un (İstanbul Menkul Kıymetler Borsası-30) 2015-2019 döneminde durumunu borsa paylarındaki getirilerden ve bu getirileri etkileyen değişkenlerden oluşan bir panel regresyon modeli oluşturarak araştırmak amaçlanmıştır. Çalışma sonucunda, 37 değişkenli model, Matrix veri programındaki (finansal sektörle ilgili veri platformudur) yıllık 115 finansal göstergeden eksik olanlarla hesaplanamayanların hariç tutulduğu bir model oluşturmuştur. İlk olarak, 37 bağımsız değişkenden adımsal regresyon ile 5 bağımsız değişken belirlenmiştir. Bu beş bağımsız değişken ve getiri arasındaki ilişki panel veri modelleri ile incelenmiştir. En uygun model çeşitli testler ile karşılaştırılarak seçilmiş ve havuzlanmış regresyon modelinde karar kılınmıştır. Bu modellerin hepsinde, 5 açıklayıcı değişkenin hisselere ait getiriyi açıklama oranı % 64-74 civarındadır. Sonuç olarak, borsadaki bilinen göstergeler dışında sık kullanılmayan göstergelerden, Swing Endeksi, MOM (Momentum), CMO (Chande’nın Momentum Osilatörü), PER(Fiyat Kazanç Oranı) ve Stokastik gibi göstergelerin getiriyi etkilediği görülmüştür.

Akdeniz havzasının coğrafi konumu, iklim tipi ve kendi içindeki değişkenliği, insan etkisi, yangının yaygın bir etmen olması ve bitki çeşitliliği bölgeyi bitki ekolojisi çalışmaları için ideal bir alan yapmaktadır. Bu tez çalışmasında, Akdeniz havzasında yapılmış olan çalışmaların bulguları ve verileri kullanılarak çimlenme hızı verileri içeren bir veri tabanı oluşturulmuştur. Bu veri tabanı kullanılarak çimlenme hızının sıcaklık şoku ve duman uygulamaları ile inkübasyon sıcaklığından nasıl etkilendiği incelenmiştir. Bitkilerin büyüme şekli, sürgün verme yeteneği ve familyasının çimlenme hızı üzerindeki etkileri de çalışma kapsamında araştırılmıştır.Çalışmanın sonucunda, büyüme şeklinin Akdeniz Havzası bitkilerinde çimlenme hızının önemli bir belirleyicisi olduğu ve tek yıllık bitkilerin çok yıllık otsu ve odunsu türlere göre daha hızlı çimlendiği bulunmuştur. Büyüme şekli ve sürgün verme yeteneği birlikte incelendiğinde sıcaklık şokunun çimlenme hızı üzerinde bir etkisi bulunmazken, farklı familyalarda farklı eğilimler gözlenmiştir. Odunsu türlerde ve sürgün vermeyen türlerde farklı duman derişimleri sonrasında ve farklı inkübasyon sıcaklıklarında farklı çimlenme hızı değerleri elde edilmiştir. İnkübasyon sıcaklığındaki değişiklikler, bazı familyalarda çimlenme hızında değişikliğe yol açmıştır. Çimlenme hızı hesapları incelendiğinde ise MGT (ortalama çimlenme zamanı) hesabının T50'ye (deney süresince çimlenen en yüksek tohum sayısının yarısının çimlenmesine kadar geçen süre) göre daha yüksek ortalama değerler sunduğu ve T50 hesaplamasının verideki değişkenliği daha iyi açıkladığı görülmüştür.Bu çalışma, Akdeniz havzası için ilk kez oluşturulmuş bir çimlenme hızı veri tabanı içermesi nedeniyle önemlidir. Çalışmadan elde edilen sonuçlar, bitkilerde çimlenme hızının hangi çevresel faktörler tarafından şekillendirildiğini ve bitki fonksiyonel gruplarının çimlenme hızında görülen türler arası farklılıkları ne ölçüde açıklayabildiğini ortaya koymuştur. Ayrıca, tez sonucunda iki farklı çimlenme hızı hesabının karşılaştırılması mevcut veri seti ile yapılarak, hangisinin daha kullanışlı olabileceğine dair literatüre katkı sağlanmıştır. Bu tez çalışması, çimlenme hızının Akdeniz Havzasındaki yangın sonrası çimlenme dinamiklerinin de önemli bir bileşeni olduğunu göstermiştir. The geographical location of the Mediterranean basin, climate type and variability within itself, human impact, fire existing as a common factor and rich plant diversity makes the region an ideal area for plant ecology studies.In this thesis study, a database containing germination rate data was created by using the findings and data of the studies conducted in the Mediterranean basin. Using this database, how germination rate is affected by heat shock and smoke applications and the incubation temperature was examined. The effects of plant growth, resprouting ability and family on germination rate were also investigated.At the end of the study, it was found that growth form is an important determinant of germination rate in Mediterranean Basin plants and that annual plants germinate faster than perennial herb and woody species. When growth form investigated with resprouting ability, no effect of heat shock on germination rate was found, but different tendencies were observed in different families. In woody species and non-resprouter species, different germination rate values were obtained after different smoke concentrations and different incubation temperatures. As the incubation temperature changes, germination rate changed in some families. When germination rate estimates evaluated, it was found that MGT (mean germination time) estimate gives higher mean values than T50 (time to germination of half of the highest number of seeds germinated during the experiment) and that T50 explained better in the variance in data.This study is important because it contains the first germination rate database for the Mediterranean basin. The findings of the study revealed that the environmental factors shaping the germination rate in plants and the extent to which plant functional groups can explain the differences between species in the germination rate. In addition, as a result of the thesis, two different germination rate estimates were compared with the existing data set, which contributed to the literature on which could be more useful. This thesis study also showed that germination rate is an important component of post-fire germination dynamics in the Mediterranean basin. 73

Exercise-induced symptoms and oxidative stress are commonly seen in ultra-endurance athletes, especially in triathletes and marathoners. The aim of this study is to define the effects of regularly used food supplements on exercise-induced gastrointestinal problems, dehydration and oxidative stress in ultra-endurance athletes. It was planned to carry out in 24 (12 males, 12 females) ultra-endurance athletes aged between 24-49 years. Participants were required to visit 3 times. At the first visit, resting metabolic rates and maximal oxygen consumption capacity were measured. The study questionnaire form including Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) was filled by participants. On the second visit, the participants had performed the exercise protocol (45 min on a bicycle ergometer (%65 VO2 max) + time-to-exhaustion run (%75 VO2 max), blood samples and urine sample were collected before and after the exercise. After completing the 2nd visit protocol, 6 female and 6 male athletes were required to use food supplements containing L. Rhamnosus GG + oral rehydration salts (ORS), besides 6 female and 6 male athletes used just ORS supplement for 28 days. The third visit was carried out between 1-7 days after completing the use of food supplements, and the same protocol as the 2nd visit and GSRS was applied to the participants. Food consumption was determined by dietary records and food frequency questionnaire. Dietary records were evaluated using BEBIS program (BEBIS 8.0, student version, Germany). Data taken from the study were analyzed using the SPSS program (SPSS version 23.0). As a result of the study, it was found that the GSRS scores were decreased after L. Rhamnosus GG+ ORS supplementation (men; p = 0.043, women; p = 0.028). A positive significant change in the type of stool was observed after the race in L. Rhamnosus GG+ ORS supplementation group (men; p = 0.050, women; p = 0.041). Both supplements were found to increase pre-exercise serum sodium levels (probiotic + ORS; men, p = 0.028, women, p = 0.046, just ORS; men, p = 0.017, women, p = 0.036). This effect was not observed in serum potassium and chlorine values (p> 0.05). Plasma 8-iso prostaglandin F2 was found to be less increased after L. Rhamnosus GG+ ORS supplementation (p0.05). The results show that L. Rhamnosus GG + ORS supplementation in ultra-endurance athletes may have a positive effect on exercise-induced clinical symptoms and oxidative stress, but no significant impact on endurance performance. Our study provides the framework for future studies to assess the effects of long-term L. Rhamnosus GG + ORS supplementation in ultra-endurance athletes. Ultra dayanıklılık sporcularında egzersizle indüklenen semptomlar ve oksidatif stresin artışı yaygın olarak görülmektedir. Bu araştırmanın amacı; ultra dayanıklılık sporcularında egzersizle indüklenen problemler olan gastrointestinal sistem problemleri, dehidrasyon ve oksidatif stres üzerine düzenli olarak tüketilen farklı besin takviyelerinin etkinliğinin belirlenmesidir. Çalışmaya, 24-49 yaş arası 12 kadın 12 erkek olmak üzere 24 ultra dayanıklılık sporcusu katılmıştır. Bireyler ile çalışma süresince üçer kez görüşülmüştür. Birinci aşamada sporcuların dinlenik metabolik hızları ve maksimum oksijen tüketim hızları ölçülmüştür. Bireylere Gastrointestinal Semptom Derecelendirme Ölçeği (GSRS)’ni içeren çalışma anketi uygulanmıştır. İkinci aşamada çalışma için belirlenen egzersizi (45dk (%65 VO2 maks)+ tükenene kadar koşu (%75 VO2 maks)) yapmaları istenilerek egzersiz öncesi ve sonrası kan ve idrar örnekleri alınmıştır. İkinci aşama protokolü tamamlandıktan sonra 6 kadın, 6 erkek sporcuya L. Rhamnosus GG suşu+ oral rehidrasyon tuzlarını (ORS) içeren besin takviyesi, 6 kadın, 6 erkek sporcuya ise sadece ORS içeren takviye verilerek 28 gün boyunca kullanmaları istenilmiştir. Besin takviyesi kullanımı bitiminden sonra 1-7 gün içerisinde 3. aşama gerçekleştirilerek 2. aşamadaki protokolün aynısı ve GSRS ölçeği uygulanmıştır. Çalışma süresince 12 gün besin tüketim kayıtları toplanmıştır. Çalışmanın başlangıcı ve sonunda besin tüketim sıklıkları alınmıştır. Çalışma sonunda alınan besin tüketim kayıtları BEBİS programıyla, çalışmada elde edilen verilerin diğer analizleri ise SPSS 23.0 programı ile değerlendirilmiştir. Çalışmanın sonucunda, L. Rhamnosus GG suşu+ ORS kullananların takviye sonrası hesaplanan GSRS skorlarının, takviye öncesi hesaplanan GSRS skorlarına kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır (erkek; p=0,043, kadın; p=0,028). L. Rhamnosus GG suşu+ ORS içeren takviyeyi kullanan bireylerin yarış sonrasında görülen gaita tipinin olumlu yönde değiştiği saptanmıştır (erkek; p=0,050, kadın; p=0,041). Kullanılan her iki takviyenin de takviye uygulanması öncesine kıyasla egzersiz öncesi serum sodyum düzeylerinde artış sağladığı bulunmuştur (p0,05). L. Rhamnosus GG suşu+ ORS kullananların egzersizle indüklenen oksidatif stres belirteci 8-isoprostaglandin F2 değerlerinin takviye kullanımı sonrasında daha az arttığı saptanmıştır (p0,05). Sonuçlar, ultra dayanıklılık sporcularında düzenli olarak kullanılan L. Rhamnosus GG suşu+ ORS takviyesinin dayanıklılık performansı üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır. L. Rhamnosus GG suşu+ ORS takviyesi kullanımının egzersizle indüklenen klinik semptomlar ve oksidatif stres üzerinde olumlu etkisinin olabileceğini göstermektedir. Bu çalışma, ultra dayanıklılık sporcularında L. Rhamnosus GG suşu+ ORS takviyesinin uzun süreli kullanımının etkinliğini araştıracak çalışmalara ışık tutmaktadır.

In recent years, with the development of technology, dyes have found applications in optical and photonic systems besides traditional textile applications. In particular, many dyes including the donor-π-acceptor, D-π-A systems, which are formed by connecting electron donor and acceptor groups with the π-conjugation bridge of NLO (Non-linear optics), fluorescent probe, anion-cation sensors and so on potential areas of use. In particular, the presence of azo (-N=N-) and vinil bridge (-HC=CH-) in their structures has enabled the use of many dyes in optical datas storage, laser printing, electrograph, static copying, hologram, solar batteries, optical polarization and optical limiting materials. Azo and methine chromophores are very important in organic dyes chemistry. Although, there are many organic dyes which have azo and dimethine chromophores, the dyes including both chromophore in the same molecule are a few. Therefore, in this thesis, it is aimed to synthesize new dyes having D-π-A-π-D system where both chromophores are together. The structures of the compounds obtained were characterized by FT-IR, 1H NMR, 13C NMR and HRMS. The photophysical properties of the compounds were investigated in various solvents with different polarities. The thermal stability of the compounds was determined by Thermal Gravimetric Analysis (TGA) measurements. The anion sensitivity/selectivity properties of the indole containing compound were investigated by spectrophotometric titration method. TÜBİTAK 1002 proje İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET i ABSTRACT iii TEŞEKKÜR v İÇİNDEKİLER vi ŞEKİLLER ix TABLOLAR xiii RESİMLER xiv SİMGELER VE KISALTMALAR xv 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1 Kumarin Bileşikleri 3 2.1.1 Kumarin bileşiklerinin genel sentez yöntemleri 3 2.1.2 Kumarin bileşiklerinin fotofiziksel özellikleri 4 2.1.3 Kumarin bileşiklerinin farmakoloji alanında kullanımı 6 2.1.4 Kumarin bileşiklerinin sensör teknolojisinde kullanımı 7 2.2 Tiyofen Bileşikleri 10 2.2.1 Tiyofen bileşiklerinin Gewald yöntemi ile sentezi 10 2.3 Boyar Maddeler ve Uygulamaları 11 2.4 Anyon Tayininde Kemosensörler 15 2.4.1 Anyonlar ve önemi 15 2.4.2 Anyon-kemosensör etkileşimi 16 3. ÇALIŞMANIN AMACI 19 4. DENEYSEL KISIM 21 4.1. Materyal ve Araçlar 21 4.2. Kumarin Sentezi 22 4.2.1. (3-Asetil-7-(N,N-dietilamino)-2H-kromen-2-on) (37) bileşiği : 22 4.2.2. 2-(1-(7-(N,N-Dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)etiliden)malononitril (38) bileşiği : 22 4.2.3.2-Amino-4-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-3-karbonitril (39) bileşiği : 23 4.3 Amin türevlerinin sentezi 23 4.3.1. 2-(1-(4-Aminofenil)etiliden)malononitril (41) sentezi 23 4.3.2. 2-(1-(4-Aminofenil)etiliden)malononitril türevlerinin genel sentez yöntemi 24 (E)-2-(1-(4-Aminofenil)-3-(4-aminofenil)alliliden)malononitril (40a) sentezi 24 (E)-2-((1-(4-Aminofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)malononitril (40b) sentezi 24 (E)-2-(1-(4-Aminofenil)-3-(4-klorofenil)alliliden) malononitril (40c) sentezi 24 (E)-2-(1-(4-Aminofenil)-3-(4-dimetilaminofenil)alliliden)malononitril (40d) sentezi 25 (E)-2-(1-(4-Aminofenil)-3-(4-dibütilaminofenil)alliliden)malononitril (40e) sentezi 25 (E)-2-(1-(4-Aminofenil)-3-(4-(difenilamino)fenil)alliliden)malononitril (40f) bileşiğinin sentezi 25 (E)-2-(1-(4-Aminofenil)-3-(1H-indol-3-il)alliliden)malononitril (40g) sentezi 26 (E)-2-(1-(4-Aminofenil)-3-(1-metilindol-3-il)alliliden)malononitril (40h) sentezi 26 (E)-2-(1-(4-Aminofenil)-3-(9-etil-9H-karbazol-3-il)alliliden)malononitril (40ı) sentezi.....26 4.4 Azo Boyar Maddelerin Sentezi 27 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-2- il)diazenil)fenil)-3-fenilalliliden)malononitril (41) : 27 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-2- il)diazenil)fenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)malononitril (42) : 28 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-2-il)diazenil)fenil)-3-(4-klorofenil)alliliden)malononitril (43) : 28 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-2-il)diazenil)fenil)-3-(4-(dimetilamino)fenil)alliliden)malononitril (44) : 29 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-2-il)diazenil)fenil)-3-(4-(dibütilamino)fenil)alliliden)malononitril (45) : 29 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)thiophen-2- il)diazenil)fenil)-3-(4-(difenilamino)fenil)alliliden)malononitril (46) : 30 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-2-il)diazenil)fenil)-3-(1H-indol-3-il)alliliden)malononitril (47) : 30 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-2-il)diazenil)fenil)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)alliliden)malononitril (48) : 31 2-((E)-1-(4-((E)-(5-Amino-4-siyano-3-(7-(N,N-dietilamino)-2-okso-2H-kromen-3-il)tiyofen-2-il)diazenil)fenil)-3-(9-etil-9H-karbazol-3-il)alliliden)malononitril (49) : 31 5. DENEYSEL SONUÇLAR VE TARTIŞMALAR 32 5.1 Sentez Çalışmaları 32 5.2. Bileşiklerin Fotofiziksel Özelliklerin İncelenmesi 43 5.3 Anyon Duyarlılık Çalışmaları 57 5.3.1 47 Bileşiğinin DMSO içerisinde spektrofotometrik titrasyon çalışmaları 57 5.3.2 47 Bileşiğinin sulu ortamda spektrofotometrik titrasyon çalışmaları 59 5.3.3 47 Bileşiğinin asetonitril ortamında spektrofotometrik titrasyon çalışmaları 62 5.3.4 47 Bileşiğinin TFA eklenmesiyle spektrofotometrik titrasyon çalışmaları 63 6. BİLEŞİKLERİN TERMOGRAVİMETRİK ANALİZLERİ 66 7. SONUÇLAR 68 KAYNAKLAR 69 EKLER ÖZGEÇMİŞ Teknolojinin gelişimi ile birlikte son yıllarda boyar maddeler geleneksel tekstil uygulamalarının yanında optik ve fotonik sistemlerde uygulama alanı bulmuştur. Özellikle elektron donör ve akseptör gruplarının π-konjugasyon köprüsü ile bağlanarak oluşturduğu Donör-π-Akseptör (D-π-A) sistemlerini içeren birçok boyar madde düzlemsel olmayan optik (NLO), floresan prob (uç), anyon-katyon sensörü vb. alanlarda kullanılmaktadır. Özellikle yapılarında azo (-N=N-) ve vinil (dimetin) kromoforu (-HC=CH-) içermesi boyar maddenin optik veri depolama, lazer baskısı, elektrofotoğraf, statik kopyalama, hologram, güneş enerjisi pilleri, optik kutuplama ve optik sınırlayıcı malzemelerde kullanımına olanak sağlamıştır. Organik boyar madde kimyasında çok önemli olan azo ve metin kromoforlarının aynı molekülde bulunduğu organik boyar madde sayısı oldukça azdır. Bu nedenle, tez çalışmasında her iki kromoforun aynı molekülde bulunduğu D-π-A-π-D sistemine sahip yeni boyar maddelerin sentezlenmesi amaçlanmıştır. Elde edilen bileşiklerin yapıları FT-IR, 1H NMR, 13C NMR ve HRMS yöntemleriyle karakterize edilmiştir. Bileşiklerin foto fiziksel özellikleri polariteleri farklı çözücüler içerisinde incelenmiştir. Bileşiklerin termal kararlılıkları Termal Gravimetrik Analiz (TGA) ölçümleri ile belirlenmiştir. İndol içeren bileşiğin çeşitli anyonlara karşı duyarlılık/seçicilik özellikleri spektrofotometrik titrasyon yöntemiyle incelenmiştir.

Orta Anadolu Volkanik Bölgesinde Orta Miyosen-Geç Kuvaterner volkanizması, karasal-gölsel sedimanlar ve çeşitli noktalardan türeyen lav akışları ile birbirinden ayrılan 10 temel ignimbirit içermektedir. Bu ignimbirit üniteleri, yerleşimleri esnasında ve sonrasında çeşitli bölgelerde hidrotermal faaliyet sonucunda alterasyon/devitrifikasyona ve sıklıkla dolgu süreçlerine maruz kalmıştır. İgnimbiritlerin içerdikleri amorf jüvenil camın alterasyon süreçleri sonucunda zeolit, opal-A, opal-CT, kil grubu minerallerine ve nadir olarak sülfat minerallerine dönüştüğü görülür. İgnimbirit ünitelerinin yerleşmesini takiben bazı bölgelerde hidrotermal akışkan kontrolünde dolgu süreçlerinin geliştiği gözlenir. İkincil dolgu, kırık – çatlak sistemleri boyunca sıklıkla karbonat ve nadiren sülfat kristalleşmeleri ile temsil edilir.TÜBİTAK tarafından desteklenen 113Y439 No'lu proje kapsamında gerçekleştirilen bu çalışmada, Kapadokya ignimbiritlerinin mineralojik-petrografik özellikleri ile sahada (in-situ) ölçülen ultrasonik atım hızları (UPV) arasındaki ilişkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Ultrasonik atım hızı yöntemi 9 farklı ignimbirit ünitesinde (Kavak, Zelve, Cemilköy, Sarımadentepe, Sofular, Tahar, Gördeles, Kızılkaya ve Valibabatepe) uygulanmıştır. İgnimbiritlerin mineral içerikleri ve dokusal özelliklerinin ultrasonik atım hızı ölçüm sonuçlarını doğrudan etkilediği gözlenmiştir. Özellikle alterasyon, devitrifikasyonun ve dolgu süreçlerinin yaygın olduğu bazı bölgelerde ölçülen ultrasonik atım hızı ölçüm sonuçlarının, bu süreçlerin hakim olmadığı bölgelerdeki karşılıklarından farklı olduğu saptanmıştır. Gerçekleştirilen SEM-EDS ve X-ışını microtomografi analizleri ile ignimbiritlerin pirojenik ve alterasyon mineral içerikleri tanımlanmış ve gözeneklilik oranları hesaplanmıştır. Alterasyon ile gelişen devitrifikasyon sonucu gözlenen ikincil kristalleşmenin ignimbiritlerin kristal miktarında artışa, dolayısıyla gözenek hacminde azalmaya ve kaynaklanmasına yol açtığı belirlenmiştir. Bu nedenle, ultrasonik atımların devitrifiye ignimbiritlerde, alterasyona uğramamış karşılıklarından daha hızlı ilerlediği ölçülmüştür. Sonuç olarak, bu tez çalışması, sahada kolaylıkla uygulanabilen `dolaylı` yöntem ile ölçülen ultrasonik atım hızlarının, incelenen ignimbiritin alterasyon derecesine bağlı olduğunu ortaya koymaktadır.Anahtar Kelimeler: Alterasyon, devitrifikasyon, Kapadokya ignimbiritleri, Ultrasonik atım hızı The Middle Miocene-Late Quaternary volcanism produced 10 major ignimbrite deposits separated by terrestrial-lacustrine sediments and lava flows in Central Anatolian Volcanic Province. These ignimbrite deposits have been exposed to alteration and secondary filling processes as a result of hydrothermal activity during and after their depositions in various regions. Amorphous juvenile glass in ignimbrites are observed to devitrify into zeolites, opal-A, opal-CT, clay group minerals and occasionally into sulphate minerals as a result of the alteration processes. Secondary fillings are usually represented by carbonate and seldomly by sulphate crystallisation via the fracture – crack systems.The aim of this thesis, supported by TUBITAK (Project No: 113Y439), is to investigate the relationships between mineralogical-petrographical features of Cappadocia ignimbrites and the ultrasonic pulse velocity (UPV) measured in-situ on the outcrops. The ultrasonic pulse velocity measurements were performed in 9 different ignimbrite deposits (Kavak, Zelve, Cemilköy, Sarımadentepe, Sofular, Tahar, Gördeles, Kızılkaya and Valibabatepe). It was observed that the petrographical features of ignimbrites directly affected the propagation velocity of the ultrasonic pulses. Particularly, the ultrasonic pulse velocities in altered rocks are significantly different than those measured in unaltered counterparts. The pyrogenic and alteration mineral assemblages of ignimbrites were identified and their porosities have been calculated with SEM-EDS and X-ray microtomography analyses. It was determined that the devitrification induced secondary crystallisation caused an increase in the amount of crystals and resulted with a decrease in porosity and an increase in welding. Therefore, it was measured that ultrasonic pulses were moving faster in devitrified ignimbrites than their equivalents that have not gone through alteration. In conclusion, this thesis study reveals that the easy-to-measure in-situ ultrasonic pulse velocity is a function of the petrography of the rock unit and can be correlated with its degree of alteration.Keywords: Alteration, devitrification, Cappadocia ignimbrites, Ultrasonic pulse velocity. 227

İçinde yaşadığımız çağın `Bilgi Çağı` olması sebebiyle, gelişen teknolojiler ile tarihi eserlerin korunması ve gelecek nesillere aktarılması insanlık adına önemli görevlerden biri haline gelmiştir. Geçen zaman içerisinde birlikte üç boyutlu (3B) modelleme yöntemlerindeki ilerlemelere paralel olarak bu modellerin kullanım alanları da genişlemiştir. Özellikle akıllı şehirlerde 3B şehir modelleme çalışmaları günümüzde dikkat çeken alanlardan biridir. Bu alandaki modelleme çalışmaları şehir planlaması, tarihi yapıların modellenmesi uygulamaları gibi benzeri alanlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Gün geçtikçe önemi artan 3B modelleme çalışmaları için daha yüksek ayrıntı düzeyinde (LoD - Levels of Detail) şehir modeli üretimi amaçlı araştırmalar devam etmektedir. Yapılan bu araştırmalar ile 3B modelleme çalışmalarında binaların yükseltilip, detaylarının tanımlanması gerekmektedir. Bu detayların tanımlanıp öznitelik verilerinin girilmesi ve 3B sorgulamanın yapılabilmesi için birden fazla işlem süreci söz konusudur. Özellikle web ortamında 3B sorgulama ve analiz işlemleri günden güne değer kazanmaktadır.Bu tez çalışmasında Ankara ilinin önemli tarihi turizm merkezlerinden biri olan Altındağ ilçesi Hamamönü, Tacettin Sultan Cami ve çevresi uygulama alanı seçilmiştir. Uygulama alanının web ortamında 3B modellenmesi yapılarak öznitelik bilgilerinin eklenmesi ve öznitelik bilgilerinin sorgulanması amaç edinilmiştir. Netcad, AutoCAD, Autodesk 3ds Max, ArcGIS ve CityEngine yazılımları kullanılarak istenilen çalışma gerçekleştirilmiştir. Üretilen 3B model için objelere ait veri tabanı hazırlanmış ve istenilen sorgulamaların yapılabilmesi sağlanmıştır. 3B şehir modeli, kullanıcıların ulaşabilmesi için ArcGIS Online'a aktarılarak kullanıma sunulmaktadır.Çalışma sonucunda, iki boyutlu (2B) verilerin öznitelik ve konum bilgilerinin 3B modellere aktarılabildiği, mekân içi ve mekân dışına ait tanımlamaların yapılabildiği teyit edilmiştir. Şehirlerin modellenmesi bünyesinde yapılacak olan uygulamalarda, farklı araştırma projeleri ve disiplinler için kullanılabilir olması ve üretilen bilgilerin birçok alana da uygulanabilir olduğu gözlenmiştir.Anahtar Sözcükler: Akıllı Şehirler, 3B Modelleme, Tarihi Binalar, 3B CBS, Hamamönü The recent developments in information technologies has led to the preservation of historical monuments and transferring them to future generations one of the important tasks for humanity. Advances in 3D modelling methods has also expanded parallel with the technological developments. 3D city modeling and smart city studies dramatically increased and attract the attention of researchers. Modeling studies in this area are widely used in urban planning, historical building modeling and similar applications. 3D modeling is becoming more important each year, and researchers still working on modeling cities in higher level of detail. Upgrading and defining buildings details is a necessary work in 3D modeling studies. There are various processing methods for defining these details and attributes to perform 3D queries. User-oriented 3D queries and analysis processes on web is becoming popular and gaining importance.One of the important tourism center of Turkey is Tacettin Sultan Mosque in Ankara. Tacettin Mosque and its surrounding area has been choosen as study area of this thesis. Attribute information added to the mosque and surrounding buildings, then published on web with different query options. A couple of different software solutions such as NetCAD, AutoCAD, 3Ds Max, ArcGIS and Esri CityEngine has been used in this study. Generated model stored as geodatabase that allows queries on model. The final output of 3D city model is published on web with ArcGIS online.As the result of study, attribute and location information of 2D data can be transferred to generated 3D building models. The applications of 3D city models can be used for different research purposes from various disciplines, and the produced informations can be applied to different research areas. Keywords:Smart Cities, 3D Modeling, Historical Buildings, 3D GIS, Hamamönü 91

Düşünmez, İ., Assessment of Musical Appreciation in Children With Cochlear İmplant, Hacettepe University Graduate School of Health Sciences, Master Thesis of Audiology, Ankara, 2019. A cochlear implant is a hearing aid designed to improve speech perception and production of people with hearing loss. Evaluation of cochlear implant performance and inclusion of users in an appropriate training program is crucial. The main purpose of this study is to assessment musical appreciation in children with cochlear implants and to compare the relationship between musical appreciation and language development. In our study, 26 children with cochlear implant users as research group and 26 children with normal hearing as control group a total of 52 between the ages of 6 and 9 children were included in the study. “Turkish version of “Test of Language Development Primary Fourth edition (TOLD-P4)” was used to assess language development and “Montreal Emotion Identification Test (MEI)” was used to assess musical appreciation. In the evaluation criteria, index and combined performance scores of all sub-tests for TODİL and accuracy percentage in all conditions for MEI were determined. As a result of the study, the percentage of musical appreciation accuracy and TODIL all subtest index and combined performance scores of the research group were significantly lower than the control group in all conditions. The accuracy rate of cochlear implant users in happy melodies was higher than sad melodies. There was a significant relationship between musical appreciation and listening skills performance score of language development. Our results showed that evaluation of cochlear implant performance would be beneficial in evaluation of musical perception and musical appreciation as well as speech and language development along with other general development areas such as gross motor, fine motor, sensory integration, and cognitive status. In post-implantation education programs, it is recommended that education programs that provide specific development to musical perception and musical appreciation should be integrated with general education programs. Düşünmez, İ., Koklear İmplantlı Çocuklarda Müzikal Duygulanımın Değerlendirilmesi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Odyoloji Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2019. Koklear implant, işitme kayıplıların konuşma algısını ve üretimini geliştirmek üzerine tasarlanmış bir işitme aracıdır. Koklear implantasyon sonrası artan beklentiler doğrultusunda koklear implant performansının değerlendirilmesi ve kullanıcıların uygun eğitim programına dahil edilmesi oldukça önemlidir. Bu çalışmada, koklear implant kullanan çocuklarda müzikal duygulanımın değerlendirilmesi ve müzikal duygulanımla dil gelişimi arasındaki ilişkinin değerlendirilip karşılaştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamızda 6 ile 9 yaş arasında, koklear implant kullanıcısı 26 çocuk araştırma grubu, normal işitmeye sahip 26 çocuk ise kontrol grubu olmak üzere toplam 52 çocuk yer almıştır. Katılımcılara dil gelişimlerini değerlendirmek için “ Türkçe Okul Çağı Dil Gelişim Testi (TODİL)” ve müzikal duygulanımı değerlendirmek için “Montreal Emotion İdentification Test (MEİ)” uygulanmıştır. Değerlendirme kriterlerinde TODİL için tüm alt testlerin indeks ve bileşke performans puanları; MEİ için tüm koşullarda doğruluk yüzdesi belirlenmiştir. Çalışma sonucunda araştırma grubunun tüm koşullarda müzikal duygulanım doğruluk yüzdesi ve TODİLin tüm alt test indeks ve bileşke performans puanları kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük elde edilmiştir. Koklear implant kullanıcılarının mutlu melodilerde doğruluk oranı üzgün melodilere kıyasla daha yüksek elde edilmiştir. Müzikal duygulanım ile dil gelişiminin dinleme bileşke performans puanı arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Ulaştığımız sonuçlar koklear implant performansını değerlendirmesi için kaba motor, ince motor, duyusal entegrasyon, bilişsel durum gibi diğer genel gelişim alanlarıyla birlikte konuşma ve dil gelişiminin yanı sıra müzikal algı ve müzikal duygulanımın da değerlendirilmesinin ve implantasyon sonrası eğitim programlarında müzikal algı ve duygulanıma spesifik gelişim sağlayacak eğitim programlarının da genel eğitim programlarıyla entegre biçimde uygulanmasının yararlı olabileceğini düşündürmüştür.

Çopur Ö, E. Determining of The Effect of Solution Focused Brief Approach’s on Coping Skills With The Peer Bullying, Hacettepe University Graduate School of Health Sciences, Department of Public Health Nursing Doctorate Thesis, in Ankara, 2019. The aim of this study was to evaluate the effect of a solution focused brief approach on adolescents' coping skills with peer bullying. In the study, pre test-post test control group design was used in non-randomized groups. The intervention group of the study consisted of 34 8th grade students in a school in Çankaya district and 34 8th grade students in another school with similar characteristics in the same district. As data collection tool personal information tool and Adolescent Peer Relations Instrument was used. The personal information form and the Adolescent Peer Relations Instrument were implied to the students in the intervention and control groups before the implementation. Then, a total of eight session solution focused brief approach was implied to the students in the intervention group between 06 March and 28 April 2017, one course per week. Immediately after the implementation, Adolescent Peer Relations Instrument was applied to the intervention and control group students. Follow-up measurements were performed one month after the end of the sessions. The data were analyzed using the Statistical Package for Social Science (SPSS) 22.0 program. For the descriptive statistics, mean ± standard deviation, number and percentage representation, and median minimum-maximum values were used. After the solution focused brief approach, the Adolescent Peer Relations Instrument of the students who formed the intervention group, the total final test score of bullying, verbal bullying, emotional bullying and physical bullying final test score, emotional victimization, physical victimization and victimization total posttest score were significantly higher than the control group. (p

Kriyojeller, birbirleriyle bağlantılı geniş gözenekleri, hidrofilik yapıları, sentezlenirken çözücü ve gözenek yapıcı olarak toksik madde gerektirmemeleri ve mekanik olarak dayanıklı olmalarının yanında esnek yapıya sahip olmaları sayesinde doku mühendisliği çalışmalarında doku iskelesi olarak kullanım avantajı sunmaktadırlar. Bu tez çalışmasında temel monomer olarak 2-hidroksietilmetakrilat (HEMA), komonomer olarak N-metakriloil-(L)-histidin metil ester (MAH) ve çapraz bağlayıcı olarak poli(etilen glikol) diakrilat (PEGDA) kullanılarak jelatin içeren süpermakrogözenekli kriyojeller hazırlanmıştır. Çalışmanı amacı PHEMA gibi geniş makrogözenekler bulunduran kriyojeli jelatin gibi doğal bir malzeme ve histidin amino asidi türevli MAH komonomeri ile birleştirip hücrelerin üzerinde tutunabileceği, canlı kalabileceği ve çoğalabileceği bir doku iskelesi yapmaktır. MAH komonomerinin ve jelatinin birlikte etkilerinin daha iyi anlaşılabilmesi için kriyojeller farklı oranlarda jelatin ve MAH içerecek şekilde hazırlanmıştır. Buna göre dört farklı özellikte; poli(2-hidroksietil metakrilat) [PHEMA], poli(2-hidroksietil metakrilat)-jelatin [PHEMA/GEL], poli(2-hidroksietil metakrilat N-metakriloil-(L)-histidin metil ester) [PHEMAH] ve poli(2-hidroksietil metakrilat-N-metakriloil-(L)-histidin metil ester)-jelatin [PHEMAH/GEL] ve değişen jelatin oranına bağlı olarak toplam sekiz kriyojel grubu oluşturulmuştur. Çalışma kapsamında hazırlanan kriyojellerin doku iskelesi olarak kullanılabilirlikleri değerlendirilmiştir. Jelatinin yapısında bulunan RGD (Arjinin-Glisin-Aspartik asit) dizisinin ve doku iskelesi yapımı çalışmalarında ilk kez kullanılan histidin amino asidi türevli MAH komonomerinin hücre çoğalması, hücre tutunması ve hücre canlılığı üzerindeki etkileri in vitro hücre kültür deneyleri ile araştırılmıştır.Kriyojellerin sentezi -18°C'de serbest radikal polimerizasyonu ile gerçekleştirilmiştir. Jelatin ve MAH polimerizasyon esnasında yapıya katılarak PHEMA kriyojele fonksiyon kazandırmıştır. Hazırlanan kriyojellerin karakterizasyon çalışmaları kapsamında; şişme özellikleri makro gözeneklilik derecesi, jelleşme verimi, şişme derecesi ve şişme oranı hesaplanarak değerlendirilmiştir. PHEMA temelli kriyojellerde jelatin oranına bağlı olarak makrogözeneklilik derecesi, şişme derecesi ve şişme oranlarında düşüş gözlenmiştir. Jelatin ve MAH'ın çalışma kapsamında sentezlenen kriyojellerin yapısına katılıp katılmadığı FTIR (Fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopisi) ile incelenmiştir ve sonuç olarak yapıya başarılı bir şekilde katıldıkları görülmüştür. Mikro bilgisayarlı tomografi (mikro-ct) ile çalışma kapsamındaki kriyojellerin üç boyutlu karakterizasyon analizleri gerçekleştirilmiş, MAH ve jelatin içeren PHEMAH/GEL için gözenekliliğin %80,13 olduğu bulunmuştur. Farklı kriyojeller için hücrelerin canlılık özellikleri ve tutunma davranışları taramalı elektron mikroskobu (SEM) ile incelenmiştir, elde edilen görüntüler sonucunda PHEMAH/GEL kriyojellerin hücre tutunması ve dağılımı açısından daha başarılı olduğu bulunmuştur. Hücre canlılık ve biyouyumluluk deneyleri hazırlanan tüm kriyojeller için 24 ve 48. saatlerde L929 fare fibroblast hücreleri kullanılarak 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-difeniltetrazolyum bromür (MTT) testi ile gerçekleştirilmiştir. Jelatin ve MAH komonomeri ile fonsiyon kazandırılan PHEMA/GEL ve PHEMAH/GEL kriyojeller için hücre canlılığının PHEMA kriyojelden daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Hazırlanan kriyojeller arasında PHEMAH/GEL kryojellerin daha yüksek hücre canlılığı vermesiyle birlikte histidin amino asidi türevli MAH'ın hücrelerin canlılığı üzerinde arttırıcı etkisi olduğu sonucuna varılmıştır. Sonuç olarak MAH ve jelatin ile hazırlanan PHEMAH/GEL kriyojellerin doku iskelesi olarak kullanılabilir oldukları sonucuna varılmıştır. Cryogels offer the advantage of being used as tissue scaffold in tissue engineering studies due to their large interconnected pores, hydrophilic nature, they do not require toxic substances as solvents and pores forming agents when they synthesis, they are flexible and mechanically durable.In this study, gelatin containing cryogels were prepared using 2-hydroxyethylmethacrylate (HEMA) as a basic monomer, N-methacryloyl- (L) -histidine methyl ester (MAH) as a comonomer and poly (ethylene glycol) diacrylate (PEGDA) as the crosslinker. The aim of the study is to combine supermacroporous PHEMA cryogels with a natural material such as gelatin and histidine amino acid derived comonomer MAH, to make a tissue scaffold for cells can attach, survive and proliferate. In order to better understand the effects of MAH comonomer and gelatin together, cryogels were prepared to contain different amounts of gelatin and MAH. Accordingly, four different features; poly (2-hydroxyethyl methacrylate) [PHEMA], poly (2-hydroxyethyl methacrylate)-gelatin [PHEMA/GEL], poly (2-hydroxyethyl methacrylate N-methacryloyl- (L) -histidine methyl ester) [PHEMAH] and poly ( hydroxyethyl methacrylate-N-methacryloyl-(L)-histidine methyl ester)-gelatin [PHEMAH/GEL] and a total of eight cryogel groups were formed depending on the varying gelatin ratio. The usability of prepared cryogels prepared as a scaffold was evaluated. The effects of RGD (Arginine-Glycine-Aspartic acid) sequence in the gelatin structure and effect of histidine amino acid derived MAH comonomer (which is used for the first time in tissue scaffold fabrication studies) to cell proliferation, cell adhesion and cell viability were investigated by in vitro cell culture experiments.Synthesis of cryogels was carried out by free radical polymerization at -18 ° C. Gelatin and MAH were added to the structure during polymerization to give PHEMA cryogel function. Within the scope of characterization studies of prepared cryogels; swelling properties were evaluated by calculating the degree of macroporosity, gel fraction yield, swelling degree and swelling ratio. In PHEMA-based cryogels, the degree of macroporosity, swelling degree and swelling ratio were decreased due to the gelatin ratio. Whether gelatin and MAH were incorporated into the structure of the cryogels was examined by FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy) and as a result, they were successfully incorporated into the structure of cryogels. Three-dimensional characterization analyzes of MAH and gelatin containin cryogels performed by microcomputed tomography (micro-ct) and the porosity was found 80,13% for PHEMAH/GEL. Cell viability and adherence behavior of the cells for different cryogels were examined by scanning electron microscopy (SEM), the results showed that PHEMAH/GEL cryogels showed better cell attachment and cell distribution. Cell viability and cell biocompatibility experiments were performed by using 3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay using L929 mouse fibroblast cells at 24 and 48 hours for all cryogels prepared. It was found that cell viability was higher for PHEMA/GEL ve PHEMAH/GEL cryogels functionalised with gelatin and MAH comonomer than PHEMA cryogels. Among the cryogels prepared, it was concluded that the histidine amino acid derived MAH had an enhancing effect on the cell viability as PHEMAH / GEL cryogels gave higher cell viability. As a result, it was concluded that PHEMAH / GEL cryogels prepared with MAH and gelatin can be used as tissue scaffold. 91

In recent years, rapid and accurate detection of pathogenic bacteria has been a current research area in terms of public health and food safety. One of the effective methods for this purpose is Surface-enhanced Raman scattering (SERS), its sensitivity, signal amplification capability, portability, and paper-based horizontal flow immunoassay (LFIA) system; Due to their high analysis rate and low cost, they stand out as a powerful and effective technique for the detection of pathogenic microorganisms. In the first step of this study, E. coli and S. enteritidis strains selected and known common pathogenicity were used to generate the SERS-based LFIA system using the raman tag DTNB; 5,5 ́-Dithiobis(2-Nitrobenzoic acid). Quantitative analysis and rapid detection of selected bacteria was performed after pre-enrichment with Fe3O4/Au-PEI nanoparticles. For this purpose, 20 nm gold nanoparticle (AuNP) and 15 nm Fe3O4/Au-PEI were synthesized. In the next stage, optimized conditions for detection of selected microorganisms were investigated by using rennet enzyme cleaving casein. iv In the second stage of our study, Fe3O4/Au-PEI nanoparticles coated selected bacterial antibody were interacted with E. coli concentrations of 101-107 cfu/mL with used of enzyme based magnetic extraction LFIA system. Then, when the casein was hydrolyzed with the help of rennet, E. coli bound to Fe3O4/Au-PEI nanoparticles was separated by magnetic field. Free bacteria were carried out on nitrocellulose membrane with DTNB raman label bound to AuNPs on conjugation pad (AuNP DTNB antibody complex), and the paper-based LFIA system was then allowed to be detected bacteria concentration on the test line of the nitrocellulose membrane. Tracking the SERS signals of DTNB molecule, LOD: 0,52 cfu/mL and R2: 0,98 values were determined from a linear calibration curve against the increasing concentration of bacteria. These values have been shown to work exclusively for E. coli against different bacterial species such as B. subtilis, M. luteus, S. enteritidis strains. In the third stage of our study, synthetic urine, reference blood and commercial milk samples were used as biological samples. With the developed system, the efficiency of binding of selected E. coli was determined as 86% or more. In the last stage of our study, the effectiveness of E. coli was investigated in synthetic urine, reference blood and commercial milk known as biological samples. Here, this study showed that the synthetic urine, reference blood and milk, valuable nutrients especially indicator E. coli tested as biological samples confirmed the idea that we will detect other pathogen bacteria. In this study, an alternative method was considered due to the expensive antibody used in the determination of pathogen microorganisms. In accordance with this purpose, instead of the antibody used in LFIA system, it is aimed to use bacteriophages as an alternative method because of their natural affinity and high specificity of host selectivity. For this reason, the P22 phage selecting S. enteritidis as the host, and its antibody were used to compare. As a result of bacteriophage study, S. enteritidis (101-107 cfu/mL) was determined from SERS calibration curve as LOD: 7 cfu/mL and R2: 0,98 whereas LOD: 6 cfu/mL and R2: 0,98 were found in our antibody study. These results showed that bacteriophage would be an alternative and inexpensive method compared to antibody in the detection of pathogenic microorganisms. In our in vivo study, egg and chicken samples infected with S. enteritidis were found to bind and separate 90% or more bacteria when using our P22-bacteriophage-based LFIA system. As a result, it was found that our LFIA system works effectively and also bacteriophages can be an alternative method. ABSTRACT ........................................................................................................ iii TEŞEKKÜR ........................................................................................................ vi İÇİNDEKİLER .................................................................................................... vii ŞEKİLLER DİZİNİ ................................................................................................ x ÇİZELGELER DİZİNİ ....................................................................................... xiv SİMGELER VE KISALTMALAR ........................................................................ xv 1. GİRİŞ ........................................................................................................ 1 2. GENEL BİLGİLER .................................................................................... 4 2.1. Bakterilerin Yapısı .................................................................................... 4 2.2. Bakteriyofajlar Giriş .................................................................................. 6 2.2.1. Bakteriyofajların keşfi ........................................................................... 7 2.2.2. Bakteriyofajların yapısı ......................................................................... 9 2.2.3. Bakterilerin tespitinde fajlar ................................................................ 10 2.3. Faj Enfeksiyonu ve Yaşam Döngüsü ...................................................... 11 2.3.1. Litik (parçalayıcı) faj ........................................................................... 11 2.3.2. Ilıman Faj............................................................................................ 12 2.3.3. Faj Enfeksiyon Aşamaları ................................................................... 12 2.4. Salmonella faj ......................................................................................... 14 2.5. Yüzeyde Güçlendirilmiş Raman Spektroskopisi (SERS) ........................ 14 2.6. Patojen bakteri tespiti için SERS etiket yöntemleri ................................. 16 2.6.1. SERS etiketleri ................................................................................... 16 2.6.2. Bakterilerin tespiti için SERS etiketleri ................................................ 17 2.6.3. Bakteri tespiti için etiketsiz yöntem ..................................................... 20 2.6.4. Patojen bakterilerin SERS profili ........................................................ 20 2.6.5. Yeni etiketsiz SERS yöntemleri .......................................................... 21 2.6.6. Nanoyapılı metal yüzeye dayalı SERS yöntemi. ................................ 22 2.6.7. Soy metal NP'lerine dayalı SERS yöntemi. ........................................ 22 2.7. Bakterilerin tespiti için çok fonksiyonlu SERS platformu ......................... 24 viii 3. DENEYSEL ÇALIŞMALAR .................................................................... 27 3.1. Kimyasal Maddeler................................................................................. 27 3.2. Kullanılan Cihazlar ................................................................................. 27 3.3. Kullanılan Diğer Malzemeler .................................................................. 27 3.4. Kullanılan Yöntemler .............................................................................. 28 3.4.1. Çözeltiler ............................................................................................ 28 3.4.2. Benzalkonyum Klorür Kullanılarak Altın Nanopartikül Sentezi ........... 28 3.4.3. Etiket Olarak Kullanılacak Küresel Sitratlı Altın Nanopartikül Sentezi ve Yüzey Modifikasyonu ........................................................................ 30 3.4.4. Sentezlenen Altın Nanopartiküllerin SERS Etkileri ............................ 31 3.4.5. Altın Kaplı Demir Oksit Manyetik Nanopartikül Sentezi Ve Yüzey Modifikasyonu ........................................................................................ 32 3.4.6. Demir Manyetik Nanopartiküllerin Altın ve Polietilen İmin ile Kaplanması: ........................................................................................... 33 3.4.7. Farklı Raman Etiketlerinin AuNP Konjugasyonunda Optimizasyonu . 33 3.4.8. Yatay akışlı immunoassay striplerinin inşası ...................................... 35 3.4.9. Yatay akış immunoassay platformu için test membranı belirlenmesi . 36 3.4.10. Altın nanopartiküllerin agregasyon testi ............................................. 37 3.4.11. Kağıt tabanlı yatay akış immunoassay sisteminin inşa çalışmaları .... 38 3.4.12. Yatay akış immunoassay platformunun E. coli tayininde yapay idrar, referans kan ve ticari süt örneklerinde uygulanması .............................. 40 3.4.13. Manyetik nanoekstraksiyon sonrası E. coli için Yatay Akış İmmunoassay Yöntemi ........................................................................... 41 4. SONUÇLAR VE TARTIŞMA .................................................................. 44 4.1. Manyetik ekstraksiyona dayalı kağıt tabanlı LFIA sistem ....................... 44 4.1.1. Benzalkonyum klorür temelli altın nanopartikül karakterizasyonu ...... 44 4.1.2. Sitrat varlığında AuNP sentezi ve optimizasyon çalışmaları .............. 46 4.1.3. Fe3O4/Au-PEI partiküllerinin sentez ve karakterizasyonu .................. 47 4.1.4. Nitroselelüoz membranda gözenek büyüklük etkileşimleri ................. 52 4.1.5. Altın nanopartikül agregasyon testi .................................................... 53 4.1.6. Farklı Raman Etiketleri ile altın nanopartikül modifikasyonu .............. 55 4.1.7. Manyetik ekstraksiyona dayalı yatay akış immünoassay çalışmaları . 56 ix 4.1.8. Kuantum noktacıkların E. coli antikoru ile modifikasyonu ve enzim ile bölünmesi ............................................................................................... 56 4.1.9. Manyetik nanopartiküllerin E. coli antikoru ile modifikasyonu ve enzim ile bölünmesi ........................................................................................... 60 4.1.10. Manyetik ekstraksiyon ile geliştirilmiş kağıt bazlı LFIA parametrelerinin optimizasyonu ......................................................................................... 61 4.1.11. Manyetik ekstraksiyona dayalı yöntem için kalibrasyon çalışması ..... 65 4.1.12. Geliştirilen kağıt tabanlı LFIA sisteminin örnek denemeleri ................ 68 4.1.13. Manyetik ekstraksiyona dayalı yöntem için seçicilik çalışmları ........... 70 4.1.14. Manyetik ekstraksiyona dayalı yöntem için farklı türdeki manyetik partiküllerin kullanılması ......................................................................... 72 4.2. Bakteriyofaja dayalı kağıt tabanlı LFIA sistem ........................................ 73 4.2.1. Bakteriyofaj bazlı kağıt tabanlı yatay akış immünoassay çalışmaları . 73 4.2.2. İmmünomanyetik ayırım ile S. enteritidis tespiti .................................. 74 4.2.3. Farklı yüzey modifikasyonları ile S. enteritidis tespiti .......................... 75 4.2.4. Faj bazlı ELISA plaka ile bakteri tayini ............................................... 77 4.2.5. Bakteriyofaj bazlı kağıt tabanlı LFIA sistem ........................................ 78 4.2.6. Bakteriyofaj tabanlı LFIA sistemin seçicilik çalışmları ......................... 81 4.2.7. Bakteriyofaj tabanlı sistemin gerçek örnek denemeleri ...................... 83 5. YORUM .................................................................................................. 89 6. KAYNAKLAR ........................................................................................ 100 EKLER ............................................................................................................ 115 6.1. EK 1 – Manyetik partiküllerin FTIR sonucu. .......................................... 115 EK-2 Saf kazein ve manyetik partikül ile kovalent bağlı olan kazein’in FTIR sonuçları ............................................................................................... 116 6.2. EK 2 - Tezden Türetilmiş Yayınlar ........................................................ 117 6.3. EK 3 - Tezden Türetilmiş Bildiriler ........................................................ 118 6.4. EK 6 - Tez Çalışması Orjinallik Raporu ................................................ 119 ÖZGEÇMİŞ ..................................................................................................... 120 Son yıllarda patojen bakterilerin hızlı ve doğru tespiti, halk sağlığı ve gıda güvenliği açısından oldukça güncel bir araştırma alanıdır. Bu amaca yönelik etkin yöntemlerden biriside, Yüzeyde geliştirilmiş Raman saçılması (SERS) olup, duyarlılığı, sinyali çoğaltma yetkinliği, taşınabilirliği ve kâğıt tabanlı yatay akış immünoassay (LFIA) sistem, yüksek analiz hızı, aynı zamanda düşük maliyetli olması nedeniyle patojen mikroorganizma tespitinde güçlü ve etkili bir teknik olarak öne çıkmaktadırlar. Yapılan bu çalışmanın birinci aşamasında, yaygın patojenitesi bilinen ve seçilen E. coli ve S. enteritidis suşları, SERS tabanlı LFIA sistemi oluşturmak için, raman etiketi DTNB; 5,5 ́-Dithiobis(2-Nitrobenzoik asit) kullanıldı, ikinci aşamada da Fe3O4/Au-PEI nanopartikülleri ile ön-zenginleştirme yapıldıktan sonra, seçilen patojen bakterilerin tespiti ve kantitatif analizi gerçekleştirilmiştir. Bu hedefe yönelik olarak, 20 nm boyutunda altın nanopartikül (AuNP) ve 15 nm boyutunda Fe3O4/Au-PEI sentezlenmiştir. Daha sonraki aşamada da kazeini parçalayan rennet enzimi kullanılarak seçilen mikroorganizmaların tespitinde optimize koşullar araştırılmıştır. Araştırmamızın ikinci aşamasında, enzim tabanlı manyetik ekstraksiyon sistemi kullanılarak, seçilen bakteri antikoru ile kaplı Fe3O4/Au-PEI nanopartiküller, 101-107 ii kob/mL E. coli derişimleri olacak şekilde etkileştirilmiştir. Daha sonra rennet yardımıyla kazein hidroliz edildiğinde, Fe3O4/Au-PEI nanopartiküllerine bağlı bulunan E. coli manyetik alan yardımıyla ayrılmıştır. Serbest bakteriler konjugasyon ped (AuNP+DTNB+antikor kompleksi) üzerinde altın nanopartiküllere bağlı olan raman etiket DTNB ile nitroselüloz membran üzerinde yürütülmüş, ve bakteri derişimi kağıt tabanlı LFIA sistem nitroselüloz membran üzerinde bulunan test çizgisi ile tespit edilmesi sağlanmıştır. DTNB molekülünün SERS sinyallerini takip edilerek bakterinin artan konsantrasyonuna karşı lineer bir kalibrasyon eğrisinden LOD: 0,52 ve R2 değerleri de 0,98 olarak saptanmıştır. Bu değerler farklı bakteri türlerine B. subtilis, M. luteus, S. enteritidis suşlarına karşı sadece E.coli‘ye spesifik olarak çalıştığı gösterilmiştir. Çalışmamızın üçüncü aşamasıda, biyolojik örnek olarak sentetik idrar, referans kan ve ticari süt örnekleri kullanılmıştır. Geliştirilen sistem ile seçilen E. coli’yi ne kadar tuttuğumuzun etkinliği %86 ve üzeri olarak saptanmıştır. Yaptığımız bu çalışmada patojen mikroorganizmaların tayininde kullanılan antikorun pahalı olması nedeniyle alternatif bir yöntem düşünülmüştür. Bu amaca uygun olarak, LFIA sistemde kullanılan antikor yerine, doğal afiniteleri ve yüksek özgüllükte konak seçicilikleri nedeniyle bakteriyofajların alternatif yöntem olarak kullanılması hedeflenmiştir. Bunun için S. enteritidis’i konak olarak seçen P22 fajı ve kıyaslamak amacıyla antikoru kullanılmıştır. Yapılan bakteriyofaj çalışması sonucunda S. enteritidis (101-107 kob/mL) SERS kalibrasyon grafiklerinden LOD: 7 kob/mL ve R2: 0,98 olarak saptanırken, antikor çalışmamızda LOD: 6 kob/mL ve R2: 0,98 bulunmuştur. Bu sonuçlar göstermiştir ki patojen mikroorganizmaların tayininde bakteriyofajın antikora kıyasla alternatif ve ucuz bir yöntem olacağı görülmüştür. In vivo çalışmamızda S. enteritidis ile enfekte edilen yumurta ve tavuk eti örnekleri, P22-bakteriyofaj tabanlı yatay akış sistemimiz kullanıldığında, %90 ve üzerinde bakteriyi tuttuğu ve ayırdığı saptanmıştır. Sonuçta yatay akış sistemimizin etkin çalıştığı ayrıca bakteriyofajların alternatif bir yöntem olabileceği görülmüştür.

The steppe is a vegetation type growing throughout the most of Anatolia, consisted of perennial plants with low height and adapted to drought,. The geographical area where Anatolian steppes are found overlaps with the Iran-Anatolian biodiversity hotspot and has a great species diversity and endemism drğven by its topographic and climatic diversity. Functional trait approach, which is frequently used in vegetation studies in recent years, provides important facilities for scientists in ecological and evolutionary biology researches and in our understanding the dynamics of ecosystems. Threfore, there is a need for functional trait databases, and there is an important gap in the literature regarding the functional trait patterns of Anatolian steppe plants. In this study, to fill this gap and to be a source for future studies, it is aimed to construct a database containing functional trait patterns of the Anatolian steppe vegetation by using the Flora of Turkey and East Aegean Islands by Davis. Traits that can give information about the life stories of plants such as height, growth form, spinescence, fruit type, leaf shape and leaf area were compiled from the Flora book, and finally a database containing functional trait records belonging to 75 families, 584 genera and 3198 taxa was created. As a result of the analyzes made using the database, steppe plants were found to have usually perennial herbaceous growth form, with an average height of 59 cm, clonability, dry fruit type, mostly yellow or white flowers. It has been seen that many steppe plants have spines against disturbances such as grazing, which are effective in shaping the trait structure of plants. With this study, the functional trait structure of steppe plants has been revealed in the light of the available data. Further development of the database will allow more comprehensive studies to be carried out. In this respect, a new perspective has been put forward to investigate the Anatolian steppes and the gaps in the literature have been tried to be eliminated. ÖZET i ABSTRACT iii TEŞEKKÜR v İÇİNDEKİLER vi ŞEKİLLER DİZİNİ viii ÇİZELGELER DİZİNİ ix 1. GİRİŞ 1 1.1. Ilıman Çayırlar, Avrasya Stepleri ve Anadolu Bozkırları 1 1.2. Fonksiyonel Karakter Yaklaşımı 5 1.3. Veri Tabanında Yer Verilen Karakterler 8 1.4. Çalışmanın Amacı 12 2. YÖNTEM 13 2.1. Çalışma Alanı ve Habitatlar 13 2.2. Fonksiyonel Bitki Karakterleri 14 2.3. Veri kaynağı olarak Türkiye ve Doğu Ege Adaları Florası (1965) ve P.H. Davis 17 2.4. Veri Tabanının Oluşturulması 18 2.4.1. Büyüme formu 19 2.4.2. Bitki boyu 20 2.4.3. Klon oluşturabilme yeteneği 20 2.4.4. Çiçek Rengi ve Deseni 20 2.4.5. Yaprak Fenolojisi 21 2.4.6. Meyve Tipi 21 2.4.7. Tohum büyüklüğü 22 2.4.8. Besin ilişkileri 22 2.4.9. Dikenlilik 22 2.4.10. Yaprakların konumu 22 2.4.11. Yaprak parçalılığı 23 2.4.13. Yaprak boyutları 23 2.5. Nomenklatür 24 2.6. İstatistiksel Analizler 24 3. BULGULAR 26 4. TARTIŞMA 60 5. KAYNAKLAR 67 EKLER 76 ÖZGEÇMİŞ 198 Bozkırlar, Anadolu’nun büyük bir kısmında yayılış gösteren, genellikle kuraklığa uyarlanmış, kısa boylu çok yıllık bitkilerin yetiştiği bir vejetasyondur. Anadolu Bozkırlarının bulunduğu coğrafya, İran-Anadolu biyoçeşitlilik sıcak bölgesi ile çakışmaktadır ve sahip olduğu topografik ve iklimsel çeşitlilik nedeniyle büyük bir tür çeşitliliğine ve endemizme sahiptir. Son yıllarda vejetasyon çalışmalarında sıklıkla kullanılan fonksiyonel karakter yaklaşımı ekolojik ve evrimsel biyolojik araştırmalarda ve ekosistemlerin dinamiklerinin anlaşılmasında bilim insanlarına önemli kolaylıklar sağlamaktadır. Ekolojik araştırmalarda fonksiyonel karakter yaklaşımının kullanılmaya başlanması ile bitki fonksiyonel karakterlerini içeren veri tabanlarına olan ihtiyaç artmıştır. Literatürde Anadolu Bozkırı bitkilerinin fonksiyonel karakter örüntüleri ile ilgili önemli bir boşluk bulunmaktadır. Bu çalışmada, bu boşluğu gidermek ve gelecekte yapılacak çalışmalara kaynaklık etmesi için Davis’in Türkiye ve Doğu Ege Adaları Florası adlı kitabından yararlanarak Anadolu bozkır bitkilerinin fonksiyonel karakter bilgilerini içeren bir veri tabanı oluşturulması amaçlanmıştır. Flora kitabından elde edilen boy, büyüme formu, dikenlilik, meyve tipi, yaprak şekli ve alanı gibi bitkilerin yaşam öyküleri hakkında bilgi verebilecek karakterler derlenmiş ve 75 familya, 584 cins ve 3198 taksona ait fonksiyonel karakter kaydı içeren bir veri tabanı oluşturulmuştur. Veri tabanı kullanılarak yapılan analizler sonucunda bozkırda yetişen bitki türlerinin ortalama 59 cm boyunda, genellikle çok yıllık otsu büyüme formunda, klonlanabilen, kuru meyve tipine sahip, çoğunlukla sarı ve beyaz renkli çiçekleri olan bitkilerden oluştuğu görülmüştür. Bozkır bitkilerinin karakter yapılarının şekillenmesinde etkili olan otlatma gibi müdahalelere karşı çok sayıda bitkinin diken yapıları geliştirdikleri görülmüştür. Yapılan bu çalışma ile bozkır bitkilerinin fonksiyonel karakter yapısı eldeki veriler ışığında ortaya konmuştur. Veri tabanının geliştirilmesi ile daha kapsamlı çalışmalar yapılabilir. Bu açıdan Anadolu bozkırlarının araştırılması için yeni bir bakış açısı ortaya konmuş ve literatürdeki boşluklar giderilmeye çalışılmıştır.

Balık Gölü'nde Eylül 2015 ile Ağustos 2016 tarihleri arasında gerçekleştirilen bu tez çalışması kapsamında gölde bulunan zooplanktonik organizmaların mevsimsel değişiminin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu kapsamda göl suyunun bazı fiziksel ve kimyasal özellikleri saptanmış, zooplankton komünitesini oluşturan türler belirlenmiş, nispi bolluk, sıklık, benzerlik, tür çeşitliliği ve tür düzenliliği gibi komünite parametreleri kullanılarak zooplankton komünitesi değerlendirilmiştir. Ayrıca çevresel değişkenlerin birbirleriyle ilişkileri Pearson Korelasyon analiziyle, zooplanktonik organizmaların çevresel değişkenlerle ilişkisi RDA Analizi ile incelenmiştir.Balık Gölü'nde ölçülen tuzluluk değerleri gölün tipik miksooligohalin acısu özelliğini doğrulamıştır. Göl suyunun turbiditesi çoğunlukla 10 ntu üzerinde bulunmuş, gölün yüksek bulanıklıkta olduğu belirlenmiştir. Carlson TSI (TF) ve Carlson TSI (Chl-a) indeskleri kullanılarak Balık Gölü'nün trofik düzeyinin genelde ötrofik olduğu, bazı aylarda hipertrofik düzeye yaklaştığı saptanmıştır. Ayrıca göl suyunun TA:TF oranları 20'nin üzerinde bulunarak fosforun sınırlayıcı olduğu anlaşılmıştır. Balık Gölü'nün zooplankton komünitesinde Cladocera'dan 4, Copepoda'dan 2 ve Rotifera'dan 32 olmak üzere toplam 38 takson teşhis edilmiştir. Gölün zooplankton tür zenginliğinin aylara bağlı değişimler göstermiştir (p

YALÇİMİN ÖCAL, H., The Effect of Dietary Monounsaturated Fatty Acids, Saturated Fatty Acids and Fructose on CD36 and Lipid Peroxidation, Hacettepe University, Institute of Graduate School, Nutrition Sciences Program, Master Thesis, Ankara, 2019. Recent studies reported that increased consumption of refined sugar, intake of high amounts of saturated fatty acids and high fatty diets affect oxidant stress in the body. Disruption of the balance between pro-oxidants and antioxidants oxidative damage, lipid peroxidation therefore leads to chronic diseases. The aim of this study was to investigate the effects of high monounsaturated fatty acids (MUFA), saturated fatty acids (SFA) and fructose diets on lipid peroxidation and CD36 in plasma and tissues of mice. In the study in which samples were taken, C57BI/6 type eight weeks old male rats were divided into 4 groups as MUFA, SFA or fructose fed groups after 2 weeks of standardization. Mice were sacrificed after 15 weeks of dietary intervention and blood and tissues were drawn. According to the results of this study, lipid peroxidation marker TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances) levels were higher (p> 0.05) in plasma and tissues in the SFA group compared to the control group, but lower in MUFA group (p 0.05). In addition, according to the results of the ELISA analysis, it was found that CD36 levels were higher in the heart and plasma in the SFA and fructose groups were compared to the control group but lower in MUFA-fed group (p 0,05), MUFA ile beslenen grupta ise daha düşük olduğu saptanmıştır (p0,05) saptanmıştır. Ayrıca yapılan ELISA analiz sonuçlarına göre kontrol grubuna kıyasla SFA ve fruktozdan yüksek beslenme ile kalp ve plazmada CD36 seviyelerinin daha yüksek olduğu, MUFA grubunda ise daha düşük olduğu saptanmıştır (p

The use of regression models with fractional polynomial was proposed to model nonlinear effects of covariates. The inclusion of continuous covariates as continuous in the model and its inclusion in the model as a categorical covariate can change the results. Especially in health studies, continuous variables, for example age, are transformed into multi categorical variables. However, converting variables into categorical format causes a loss of information. There is also uncertainty about how to determine the levels of categorical variable. In this case, fractional polynomial models are a suitable alternative. There are studies on the use of fractional polynomials in classical regression model and logistic regression model. In Cox regression model, fractional polynomials can be used to accurately model the relationship between the covariates and survival time. Applying the appropriate function selection method facilitates the control of whether a linear function or a non-linear fractional polynomial is appropriate. In this thesis, the use of fractional polynomials in Cox regression model was investigated and applied on breast cancer and prostate cancer data sets. Cox regression model with continuous and categorical covariates and Cox regression model with fractional polynomial were applied to the data set. Cox regression models with fractional polinomials were applied for the breast cancer data set, however it was concluded that the age variable had a linear effect on the model and it was more appropriate to use classical Cox regression models. Proportional hazards assumption was not provided for classical Cox regression model in the prostate cancer dataset, so these results are not appropriate to use and interpret. When the Cox regression models with fractional polynomials were examined for this data set, it was found that the age variable had a nonlinear relationship with the dependent variable and it was observed that the proportional hazards assumption was provided. Accordingly, it was concluded that the Cox regression model with fractional polynomials is more suitable for the prostate cancer dataset. Kesirli polinomlu regresyon modelleri, değişkenlerin doğrusal olmayan etkilerini modellemek için önerilmiştir. Sürekli değişkenlerin sürekli değişken olarak modele dahil edilmesi ve kategorik biçime dönüştürülerek modele dahil edilmesi sonuçları değiştirebilir. Özellikle sağlık alanındaki çalışmalarda sürekli değişkenler, örneğin yaş, çok kategorili değişkenlere dönüştürülerek kullanılmaktadır. Ancak değişkenleri kategorik biçime dönüştürmek bilgi kaybına neden olmaktadır. Değişken düzeylerinin nasıl belirleneceği konusunda da kararsızlıklar ortaya çıkmaktadır. Bu durumda da kesirli polinomlu modeller uygun bir alternatif olmaktadır. Literatürde, kesirli polinomların klasik regresyon modelinde ve lojistik regresyon modelinde kullanımına ilişkin çalışmalar vardır. Cox regresyon modelinde de açıklayıcı değişkenler ile yaşam süresi arasındaki ilişkiyi doğru bir biçimde modellemek için kesirli polinomlu Cox regresyon modeli kullanılabilir. Uygun fonksiyon seçimi yönteminin uygulanması, doğrusal bir fonksiyonun ya da doğrusal olmayan bir kesirli polinomun uygun olup olmamasının kontrol edilmesini kolaylaştırmaktadır. Tez çalışmasında, kesirli polinomların Cox regresyon modelindeki kullanımı incelenmiş, meme kanseri ve prostat kanseri veri kümeleri üzerinde uygulaması yapılmıştır. Sürekli ve kategorik açıklayıcı değişkenli klasik Cox ve kesirli polinomlu Cox regresyon modelleri veri kümelerine uygulanmıştır. Meme kanseri veri kümesi için kesirli polinomlu Cox regresyon modelleri uygulanmış, ancak veri kümesi için yaş değişkeninin model üzerinde doğrusal bir etkisi olduğu ve klasik Cox regresyon modellerinin kullanılmasının daha uygun olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Prostat kanseri veri kümesinde klasik Cox regresyon modeli için orantılı tehlikeler varsayımı sağlanmadığından bu sonuçların kullanılması ve yorumlanması uygun değildir. Bu veri kümesi için kesirli polinomlu Cox regresyon modeli incelendiğinde ise yaş değişkeninin bağımlı değişken ile doğrusal olmayan bir ilişkiye sahip olduğu belirlenmiş ve orantılı tehlikeler varsayımının sağlandığı görül-müştür. Buna göre, kesirli polinomlu Cox regresyon modelinin prostat kanseri veri kümesi için daha uygun olduğu sonucuna varılmıştır.

Survival analysis is a collection of statistical methods developed to examine the time elapsed until a given event occurs. The fact that the exact time of occurrence of the event is not known is defined as a discrete-time survival analysis, whereas a clear determination of the event time is defined as a continuous-time survival analysis. Although Cox regression model is the most known continuous-time survival analysis model, parametric distributions can also be used. In addition to the observed variables, structural equation models have become a different method developed by adding hidden variables to analysis. Since the covariance relationship between the hidden and observed variables is based on the structural equation model, the fact that the margin of error is low has led to more reliable solution results. The effect of hidden variables that are not included in survival analysis has led to more comprehensive analyzes thanks to structural equation models. In addition, it is advantageous that discrete and continuous time separations, which are survival analysis approaches, can be used in structural equation models. In this study, detailed information about survival analysis, structural equation model and structural equation models in survival analysis is given. In order to demonstrate the applicability of structural equation models in survival analysis, it was applied and interpreted on the data set obtained from breastfeeding from 187 mothers of at least 6 months old infants who applied to Gazimağusa Medical Center Hospital Children's Polyclinics. ÖZET i ABSTRACT iii TEŞEKKÜR v İÇİNDEKİLER vi ÇİZELGELER viii ŞEKİLLER ix SİMGELER VE KISALTMALAR x 1. GİRİŞ 1 2. YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİ 3 2.1. Sürekli Zamanlı Yaşam Modelleri 4 2.2. Kesikli Zamanlı Yaşam Modelleri 5 2.3. En Çok Olabilirlik Fonksiyonu 6 2.4. Cox Regresyon Modeli 7 2.5. Orantılı Tehlikeler Varsayımı 8 2.6. Parametrik Dağılımlar 10 2.6.1. Üstel Dağılım 11 2.6.2. Weibull Dağılımı 12 2.6.3. Log-Normal Dağılım 13 2.6.4. Log-Lojistik Dağılım 14 2.6.5. Gamma ve Genelleştirilmiş Gamma Dağılımı 15 3. YAPISAL EŞİTLİK MODELLERİ 17 3.1.Yapısal Eşitlik Modelleri Stratejileri 17 3.1.1. Doğrulayıcı Modelleme Stratejisi 18 3.1.2. Alternatif Modeller Stratejisi 18 3.1.3. Model Geliştirme Stratejisi 18 3.2. Gizli ve Gözlenen Değişkenler 22 3.2.1. Dışsal ve İçsel Gizli Değişkenler 23 3.3. Faktör Analitik Modeli 23 3.4. İstatistiksel Modellemenin Genel Amacı ve Süreci 24 3.5. Genel Yapısal Eşitlik Modelleri Sembol Gösterimi 25 3.6. Yol Diyagramı 26 3.7. Yapısal Denklemler 27 3.8. Gizli Ortalama Yapıları Test Etme 27 3.9. Model Tanımlama 27 4. YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİNDE YAPISAL EŞİTLİK MODELLERİ 27 4.1. Kesikli Zamanlı Yaşam Çözümlemesinde Yapısal Eşitlik Modelleri 27 4.1.1. En Çok Olabilirlik Tahmini 27 4.2. Sürekli Zamanlı Yaşam Çözümlemesinde Yapısal Eşitlik Modelleri 27 5. UYGULAMA 27 5.1. Hızlandırılmış Başarısızlık Süresi Modellerinin Uygulanması 27 5.2. Hızlandırılmış Başarısızlık Süresi Yapısal Eşitlik Modelleri Uygulaması 27 6. SONUÇLAR 27 KAYNAKLAR 27 ÖZGEÇMİŞ 27 Yaşam çözümlemesi, belirlenmiş bir olay gerçekleşene kadar geçen sürenin incelenmesi için geliştirilmiş istatistiksel yöntemler topluluğudur. Olayın ortaya çıkma zamanının tam olarak bilinmemesi kesikli zamanlı yaşam çözümlemesi olarak tanımlanırken, olay zamanının açık bir şekilde tespit edilebilmesi sürekli zamanlı yaşam çözümlemesi olarak tanımlanır. En çok bilinen sürekli zamanlı yaşam çözümlemesi modeli Cox regresyon modeli olmasına rağmen parametrik dağılımlar da kullanılabilmektedir. Yapısal eşitlik modelleri ise gözlemlenen değişkene ek olarak gizli değişkenleri de çözümlemeye katarak zamanla gelişmiş, farklı bir yöntem haline gelmiştir. Yapısal eşitlik modelinde gizli ve gözlenen değişkenler arasındaki kovaryans ilişkisi esas alındığından hata payının az çıkması daha güvenilir çözüm sonuçlarına neden olmuştur. Yaşam çözümlemesinde yer almayan gizli değişkenlerin etkisi yapısal eşitlik modelleri sayesinde daha kapsamlı çözümlemelerin yapılmasını sağlamıştır. Ayrıca yaşam çözümlemesi yaklaşımları olan kesikli ve sürekli zaman ayrımlarının yapısal eşitlik modelleri içinde kullanılabilir olması avantaj sağlamaktadır. Bu çalışmada, yaşam çözümlemesi, yapısal eşitlik modeli ve yaşam çözümlemesinde yapısal eşitlik modelleri hakkında ayrıntılı bilgi verilmiştir. Yaşam çözümlemesinde yapısal eşitlik modellerinin uygulanabilirliğini göstermek için Gazimağusa Tıp Merkezi Hastanesi Çocuk Poliklinikleri’ne başvuran, en az 6 aylık bebeği olan 187 anneden anne sütü ile beslenmeyle ilgili elde edilmiş veri seti üzerinde uygulanmış ve yorumlanmıştır.

In today's era of digital transformation, organizations are not able to achieve the efficiency and competitiveness they need without electronic records management systems. Electronic records management, which is the lifeblood of modern business world, contributes to the management of information and records in institutions through the processes of creating records according to standards, signing and distributing records in accordance with the workflow, protecting the confidentiality of the records with the authorization mechanism, providing access independent from time and location, maintaining the corporate memory, providing an organized work environment with paperless office, eliminating postal costs by digitally transmitting records, archiving according to business rules, and destroying expired records. While dozens of electronic records management systems (ERMS) around the world are introduced to the market with many new functions and features, usability feature of ERMS directly affects the efficient and effective use of all other functions and features. Because when the users cannot perform their current work with less effort by using the system, the systems remain idle and work efficiency decreases. Electronic Records Management Systems should be tested periodically to uncover improvement points on adaptation to changing user profile, business rules and technology in software development process, in the certification process, before the software purchase decision is made and after the use of the software. However, the usability factor is under-represented in the selection and certification processes of ERMS and user-oriented software development and usability tests are still ignored. The reason for this negligence is that while the functional criteria can be easily formulated, ERMS stakeholders do not have the necessary competence and enough awareness about usability tests. In this thesis, 4 different usability assessment methods (Heuristic Evaluation, Server Log Analysis, Path Analysis Through Server Logs and User Test) were applied on Hacettepe University ERMS and application techniques, strengths and weaknesses of methods, recommendations for making methods more efficient, kinds of information that can be reached with each test method, the extent to which these information can be improved, the factors affecting the usability of the ERMS and the benefits of usability tests for different roles were revealed. In the Heuristic Evaluation method, a list of usability criteria was developed via literature review and 30 pages which are important for ERMS were tested in 2 iterations in the light of these criteria. Statistical log information was obtained because of log analysis on 16 days log records and 8064 error log record which were stored on the ERMS server with server log analysis method. In Path Analysis Through Server Logs method, the path/route frequencies were determined in all sessions by following the steps of clearing the data, coding the page addresses, identifying the user sessions, determining the routes (URL sequences) in all sessions and revealing all sub-routes. Within the scope of the User Test method, user tests were carried out with 5 experienced, 5 inexperienced 10 subjects for problematic processes and pages that were pointed out by Server Log Analysis and Heuristic Evaluation methods. Through the tasks performed during the test, various quantitative information has been obtained regarding efficiency and efficiency measurement showing the user interface performance and qualitative data obtained by video recording and think-aloud technique. At the end of the research, when all the findings are brought together, the fact that record creation screens are far from simplicity and lack of router, record search is not effective, access to information needed to perform operations difficult to access, feeling lost due to lack of navigation capabilities, non-router and non-instructional error messages and software design that allows non-standard record processing has been the most challenging factors that affect users most. In addition, a model has been developed for the usability assessment of the ERMS, and it has been explained how, in the model, the test methods can be used to benefit in three different categories, namely, ERMS usability assessment, the acquisition of decision support information on the ERMS, and the monitoring of the user trends in the ERMS. İÇİNDEKİLER KABUL VE ONAY ......................................................................................................... i YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI .............................................. ii ETİK BEYAN ............................................................................................................... iii TEŞEKKÜR .................................................................................................................. v ÖZET ........................................................................................................................... vi ABSTRACT ............................................................................................................... viii İÇİNDEKİLER ............................................................................................................... x KISALTMALAR DİZİNİ ............................................................................................... xv TABLOLAR DİZİNİ .................................................................................................... xvi ŞEKİLLER DİZİNİ .................................................................................................... xviii GİRİŞ ............................................................................................................................ 1 1. BÖLÜM: METODOLOJİK ÇERÇEVE ...................................................................... 2 1.1. KONUNUN ÖNEMİ......................................................................................... 2 1.2. ARAŞTIRMANIN AMACI ve HİPOTEZ .......................................................... 7 1.3. ARAŞTIRMANIN ALANI, KAPSAMI VE VERİ TOPLAMA TEKNİKLERİ ...... 9 1.4. ARAŞTIRMA DÜZENİ .................................................................................. 13 1.5. KAYNAKLAR ............................................................................................... 14 2. BÖLÜM: ELEKTRONİK BELGE YÖNETİM SİSTEMLERİ .................................... 16 2.1. ELEKTRONİK BELGE YÖNETİM SİSTEMLERİ .......................................... 16 2.2. EBYS’LER HAKKINDA STANDARTLAR, REHBERLER, KANUNİ VE İDARİ DÜZENLEMELER ................................................................................................... 18 2.2.1. Uluslararası Standartlar .............................................................................. 19 2.2.2. Ülkelerin Geliştirdiği Ulusal Standartlar ....................................................... 20 2.2.3. Uluslararası Projeler ................................................................................... 22 2.2.4. Türkiye'de Mevzuat Çalışmaları ve Standartlaşma ...................................... 23 2.2.5. Elektronik İmza Kanunu .............................................................................. 24 2.2.6. TS 13298 Elektronik Belge Yönetimi Standardı ........................................... 25 2.2.7. Resmi Yazışma Usul ve Esasları ................................................................ 29 2.3. BELGE ÖZELLİKLERİ ve BÖLÜMLERİ ...................................................... 30 xi 2.4. BELGENİN ÇOĞALTILMASI, GÖNDERİLMESİ, ALINMASI VE İADE EDİLMESİ ............................................................................................................... 30 2.4.1. Belgenin Çoğaltılması ................................................................................. 30 2.4.2. Belgenin Elektronik Ortamda Gönderilmesi ve Alınması ............................... 2 2.5. DOSYALAMA İŞLEMLERİ............................................................................. 2 2.6. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ELEKTRONİK BELGE YÖNETİM SİSTEMİ ... 4 3. BÖLÜM: KULLANILABİLİRLİK DEĞERLENDİRME YÖNTEMLERi ...................... 7 3.1. GİRİŞ ............................................................................................................. 7 3.2. KULLANILABİLİRLİK DEĞERLENDİRMESİ ............................................... 14 3.2.1. Biçimlendirici Testler ................................................................................... 15 3.2.2. İnceleme Yöntemleri ................................................................................... 15 3.2.3. Sorgulama Yöntemleri ................................................................................ 16 3.2.4. Göz İzleme Yöntemler ................................................................................ 17 3.2.5. Log Analizi İle (Uzaktan) Kullanılabilirlik Değerlendirmesi ........................... 19 3.2.6. İstemci Taraflı Loglama ............................................................................... 20 3.2.7. Sunucu Taraflı Loglama .............................................................................. 25 4. BÖLÜM: HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ EBYS UYGULAMASI ÜZERİNDE KULLANILABİLİRLİK DEĞERLENDİRME YÖNTEMLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ ..... 29 4.1. GİRİŞ ........................................................................................................... 29 4.2. SEZGİSEL DEĞERLENDİRME .................................................................... 29 4.2.1. Test Süreci ve Yapılan Çalışmalar .............................................................. 29 4.2.1.1. Literatür Taraması ve Değerlendirme Kriterlerinin Belirlenmesi .......... 30 4.2.1.2. H.Ü. EBYS İncelemesi ve Değerlendirmeye Tabi Tutulacak Ekranların / İşlemlerin Belirlenmesi ..................................................................................... 33 4.2.1.3. Sezgisel Değerlendirmenin Uygulanması ve Raporlanması ............... 35 4.3. SUNUCU LOG ANALİZİ .............................................................................. 35 4.3.1. Test Süreci ve Yapılan Çalışmalar .............................................................. 36 4.3.1.1. Log Dosyası Analizi ........................................................................... 36 4.3.1.2. Veri Tabanı Tablolarının Tasarımı ..................................................... 37 4.3.1.3. Veri Aktarım Yazılımının Geliştirilmesi ve Veri Aktarımı ..................... 37 4.3.1.4. Analiz Sorgularının Geliştirilmesi ....................................................... 39 4.3.1.5. Sorguların Test Edilmesi ve En İyileştirilmesi ..................................... 42 4.3.1.6. Bulguların İncelenmesi, Raporlanması ............................................... 42 4.4. SUNUCU LOGLARI ÜZERİNDE ROTA ANALİZİ ........................................ 42 4.4.1. Test Süreci ve Yapılan Çalışmalar .............................................................. 43 4.4.1.1. Veri Temizleme .................................................................................. 44 4.4.1.2. Sayfa Adreslerinin Kodlanması .......................................................... 44 xii 4.4.1.3. Oturum Tespiti ................................................................................... 45 4.4.1.4. Tüm URL Dizilimlerinin Belirlenmesi .................................................. 46 4.4.1.5. Tüm Alt URL Dizilimlerinin Belirlenmesi ............................................. 47 4.4.1.6. Alt URL Dizilimlerinin Oturumlarda Görülme Sıklığını Belirleme ......... 47 4.4.1.7. URL Dizilerini Görülme Sıklıklarına Göre Sıralama ve Yorumlama .... 47 4.5. KULLANICI TESTİ ....................................................................................... 47 4.5.1. Test Süreci ve Yapılan Çalışmalar .............................................................. 48 4.5.1.1. Kullanılabilirlik Testinde Görevlerinin Belirlenmesi ............................. 49 4.5.1.2. Deneklerin Belirlenmesi ..................................................................... 49 4.5.1.3. Test Ortamının Belirlenmesi .............................................................. 50 4.5.1.4. Test Verilerinin Hazırlanması ............................................................. 51 4.5.1.5. Kullanılabilirlik Testi Görevlerinin Hazırlanması ................................. 51 4.5.1.6. Test Provası ...................................................................................... 51 4.5.1.7. Kullanıcı Testinin Uygulanması .......................................................... 52 5. BÖLÜM: BULGULAR ve DEĞERLENDİRME ....................................................... 55 5.1. SEZGİSEL DEĞERLENDİRME YÖNTEMİ ................................................... 55 5.1.1. Bulgular ...................................................................................................... 55 5.1.1.1. Kısa Yollar ve İpuçları İçerme ............................................................ 56 5.1.1.2. Kullanıcı Kontrolü ve Özgürlük ........................................................... 57 5.1.1.3. Hata Mesajları ................................................................................... 58 5.1.1.4. Genel Kullanıma Aykırı Tasarım ........................................................ 59 5.1.1.5. Hataları Önleme................................................................................. 59 5.1.1.6. Estetik ve Sade Tasarım .................................................................... 60 5.1.1.7. Farklı Durumlar İçin Ayırıcı Sinyaller Vererek Karışıklığın Önlenmesi 60 5.1.1.8. Sistem Durumunun Görünürlüğü ....................................................... 61 5.1.1.9. Tutarlılık ............................................................................................. 61 5.1.1.10. Ekrandaki Öğelerin Okunaklılığı ......................................................... 61 5.1.1.11. Kullanılan Resim ve İkonların Temsil Ettikleri Nesneye Benzemesi ... 62 5.1.1.12. Kullanıcıya Fazla Seçenek ve Bilgi Sunulmaması .............................. 62 5.1.1.13. Tıklanması Beklenen Öğelerinin Geniş ve Bir Arada Olması ............. 63 5.1.1.14. Esneklik ve Kullanım Verimliliği .......................................................... 63 5.1.1.15. Yardım ve Dokümantasyon ................................................................ 63 5.1.1.16. İşlemleri Geri Almaya İzin Verme ....................................................... 63 5.1.1.17. Bilgiye Ulaşma Maliyetinin Minimize Edilmesi .................................... 64 5.1.1.18. Formlar Arasında Uyum Olması ve Kullanıcının Hızlı Öğrenmesi ...... 64 5.1.2. Çıkarımlar ................................................................................................... 64 5.1.3. Yöntem İle İlgili Öneriler .............................................................................. 65 xiii 5.2. SUNUCU LOG ANALİZİ YÖNTEMİ ............................................................. 66 5.2.1. Bulgular ...................................................................................................... 66 5.2.1.1. Mobil ve Sabit Sayfa Erişim Sayıları .................................................. 66 5.2.1.2. İstemci Tarayıcı Türleri ...................................................................... 66 5.2.1.3. Saat Aralıklarına Göre Kullanıcı Yoğunluğu ....................................... 67 5.2.1.4. Sayfa Görüntüleme İstatistikleri ......................................................... 68 5.2.1.5. Yardım Sayfası Görüntüleme İstatistikleri .......................................... 69 5.2.1.6. Kullanıcı Bazlı Kullanım Frekansı ...................................................... 69 5.2.1.7. Sayfada Geçirilen Ortalama Süre ...................................................... 70 5.2.1.8. Hata Mesajları ................................................................................... 71 5.2.2. Çıkarımlar ................................................................................................... 73 5.2.3. Yöntem İle İlgili Öneriler .............................................................................. 74 5.3. SUNUCU LOGLARI İLE ROTA ANALİZİ YÖNTEMİ .................................... 74 5.3.1. Bulgular ...................................................................................................... 74 5.3.1.1. 15 Dakikalık Oturumlarda En Çok Kullanılan Rotalar ......................... 74 5.3.1.2. 10 Dakikalık Oturum Süresinde En Çok Kullanılan Rotalar ................ 76 5.3.2. Çıkarımlar ................................................................................................... 78 5.3.3. Yöntem İle İlgili Öneriler .............................................................................. 79 5.3.4. KULLANICI TESTİ YÖNTEMİ ..................................................................... 80 5.3.5. Bulgular ...................................................................................................... 80 5.3.5.1. Görev Tamamlama İstatistikleri .......................................................... 80 5.3.5.2. Son Anket Verileri .............................................................................. 81 5.3.5.3. Kullanıcı Sesli Düşünme Verileri ........................................................ 82 5.3.6. Çıkarımlar ................................................................................................... 83 5.3.7. Yöntem İle İlgili Öneriler .............................................................................. 84 5.4. EBYS KULLANILABİLİRLİĞİNİ DEĞERLENDİRMEK İÇİN BİR MODEL ... 85 6. BÖLÜM: SONUÇ VE ÖNERİLER .......................................................................... 90 6.1. EBYS KULLANILABİLİRLİĞİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER ....................... 90 Belge Yaratma ..................................................................................................... 91 Belge Arama ........................................................................................................ 92 Gerekli / İlgili Bilgiye Erişim Maliyeti ..................................................................... 93 Hızlı Veri Girişine Engel Tasarım ......................................................................... 93 Kaybolma Hissi .................................................................................................... 93 Yönlendirici Olmayan Hata Mesajları ................................................................... 94 EBYS Standardına Aykırı Tasarım ....................................................................... 94 6.2. KULLANILABİLİRLİK TEST YÖNTEMLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI ..... 94 6.3. PAYDAŞLAR AÇISINDAN KULLANILABİLİRLİK DEĞERLENDİRME ..... 100 xiv Yazılım Geliştiriciler ........................................................................................... 101 Kurumlar ............................................................................................................ 103 Otoriteler ............................................................................................................ 104 6.4. SINIRLILIKLAR VE GELECEK ÇALIŞMALAR .......................................... 107 KAYNAKÇA ............................................................................................................. 108 EK 1. Orijinallik Raporu .......................................................................................... 121 EK 2. Etik Kurul/Komisyon İzni .............................................................................. 122 EK 3. SEZGİSEL DEĞERLENDİRME KRİTERLERİ LİSTESİ .................................. 124 EK 4. KULLANICI TESTİ - GÖNÜLLÜ KATILIM FORMU ....................................... 125 EK 5. KULLANICI TESTİ ÖN ANKET ...................................................................... 126 EK 6. KULLANICI TESTİ GÖREVLERİ .................................................................... 127 EK 7. KULLANICI TESTİ SON ANKET .................................................................... 128 Bugünün dijital dönüşüm çağında kuruluşların ihtiyaç duyduğu verimlilik ve rekabet gücüne erişmeleri, kurumsal bilginin organizasyonunu sağlayan elektronik belge yönetim sistemleri olmadan mümkün değildir. Modern iş dünyasının can damarı olan elektronik belge yönetimi, standartlara uygun belge oluşturma, düzenleme, dosyalama, iş akışına uygun olarak imzaya ve dağıtıma çıkarma, yetkilendirme mekanizması ile belge gizliliğini koruma, zaman ve konumdan bağımsız olarak belgelere erişim sağlama, iş kurallarına göre arşivleme ve yaşam süresi dolan belgeleri imha etme süreçleriyle, kurumlardaki bilgi ve belge yönetimine sürat, güvenlik, maliyet, verimlilik bakımından önemli katkılar sağlar. Dünya genelinde onlarca elektronik belge yönetim sistemi, birçok yeni işlev ve özellik ile piyasaya sürülürken EBYS’lerde kullanılabilirlik özelliği, diğer tüm işlev ve özelliklerin verimli ve etkili kullanılabilmesini doğrudan etkilemektedir. Zira kullanıcı sistemi kullanarak mevcut işlerini daha az çaba ile gerçekleştiremediğinde sistemler atıl kalmakta ve iş verimliliği düşmektedir. Elektronik Belge Yönetim Sistemleri, yazılım geliştirme sürecinde, sertifikasyon sürecinde, yazılım satın alma kararı verilmeden önce ve yazılım kullanılmaya başlandıktan sonra belirli aralıklarla kullanılabilirlik bakımından test edilerek, kullanıcı profili, teknoloji ve iş kurallarına uygun olmayan özellikleri tespit edilmelidir. Oysa günümüzde halen EBYS seçim ve sertifikalandırma süreçlerinde kullanılabilirlik faktörü yetersiz temsil edilmekte, kullanıcı odaklı yazılım geliştirme ve kullanılabilirlik testleri yazılım geliştirme yaşam döngüsünde ihmal edilmektedir. Bu ihmalin sebebi, işlevsel kriterler kolayca formüle edilebilir iken, kullanılabilirlik hakkında gerekli yetkinliğe ve yeterli farkındalığa sahip olunmamasıdır. Bu tez çalışmasında 4 ayrı kullanılabilirlik değerlendirme yönteminin (Sezgisel Değerlendirme, Sunucu Log Analizi, Sunucu Logları ile Rota Analizi ve Kullanıcı Testi) EBYS üzerinde uygulanma teknikleri, yöntemlerin güçlü ve zayıf yönleri, yöntemleri daha verimli kılmak için öneriler, hangi test yöntemleri ile ne tür bilgilere ulaşılabileceği, bu bilgiler ile EBYS’lerin hangi açılardan iyileştirilebileceği, EBYS kullanılabilirliğini etkileyen faktörler ve farklı roller açısından kullanılabilirlik testlerinin getirdiği faydalar, Hacettepe Üniversitesi EBYS örneği üzerinden ortaya çıkarılmıştır. Sezgisel Değerlendirme yönteminde literatür taraması ile bir kullanılabilirlik kriter listesi geliştirilmiş, EBYS açısından önem arz eden 30 ekran bu kriterler ışığında 2 iterasyonda test edilmiştir. Sunucu Log Analizi yöntemi ile EBYS sunucusunda depolanan 29 günlük, 16 milyon erişim log kaydı ve 8064 hata log kaydı üzerinde gerçekleştirilen log analizleri sonucunda, istatistiksel kullanım bilgileri elde edilmiştir. Sunucu Logları ile Rota Analizi yönteminde, verinin temizlenmesi, sayfa adreslerinin kodlanması, kullanıcı oturumlarının tespiti, tüm oturumlardaki rotaların (URL dizilimlerinin) belirlenmesi ve tüm alt rotaların ortaya çıkarılması adımları izlenerek rotaların tüm oturumlarda görülme sıklığı belirlenmiştir. Kullanıcı Testi çalışması kapsamında, Sunucu Log Analizlerinin ve Sezgisel Değerlendirme çalışmasının işaret ettiği problemli işlem ve sayfalar için 5 deneyimli, 5 deneyimsiz 10 denek ile kullanıcı testleri gerçekleştirilmiştir. Test sırasında uygulanan görevler aracılığı ile kullanıcıların ara yüz kullanım performanslarını gösteren etkinlik ve verimlilik ölçümüne ilişkin çeşitli nicel bilgiler, video kaydı ve sesli düşünme tekniği ile nitel veriler elde edilmiştir. Araştırma sonucunda tüm bulgular bir araya getirildiğinde, belge yaratma ekranlarının sadelikten uzak olması ve yönlendirici olmaması, belge arama işleminin etkili olmaması, işlemleri gerçekleştirmek için gerekli bilgilere erişimin zor olması, dolaşım yeteneklerinin yetersizliği nedeniyle sistemde kaybolma hissi yaşanması, yönlendirici ve öğretici olmayan hata mesajları ve standart dışı işlem yapmaya müsaade eden yazılım tasarımı, EBYS kullanılabilirliğini en çok etkileyen, kullanıcıları en çok zorlayan faktörler olarak ortaya çıkarılmıştır. Ayrıca EBYS kullanılabilirlik değerlendirmesi için bir model geliştirilmiş, bu model ile, EBYS kullanılabilirlik değerlendirmesi, EBYS hakkında karar destek bilgilerinin elde edilmesi ve EBYS kullanıcı eğilimlerinin izlenmesi olmak üzere 3 farklı kategoride test yöntemlerinden nasıl faydalanılabileceği açıklanmıştır.

In this thesis study, the effects of cardioplegia solutions modified with Poly(2-hydroxyethyl methacrylate) (PHEMA) and Poly(2-hydroxyethyl methacrylate) - N-methacryloyl-L-histidine methyl ester (PHEMAH) nanoparticles on myocardial protection was investigated in-vitro. To characterization the synthesized nanoparticles; zeta size analysis, scanning electron microscopy (SEM), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR), swelling experiments and surface area measurements were performed. Adsorption behaviors of PHEMAH nanoparticles were explained by investigating the interactions between nanoparticles and L-histidine. Effects of adsorption of L-histidine; different buffer solutions, initial concentration of L-histidine, adsorption time and temperature were investigated. The maximum adsorption capacity was reached at Tris buffer, at 1.5 mg/mL initial concentration of L-histidine and at 45 minute adsorption time. The maximum adsorption capacity was found as 251.2 mg/g. Effects of Histidine, Tryptophan, Ketoglutarate (HTK) solutions in different volumes containing different nanoparticle consantrations were compared with 3- [4,5-dimethyl-2-thiazolyl] -2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) test in-vitro. Success between groups was demonstrated for the role of myocardial protection in the HUVEC cell line. This study showed that cardioplegia solution which was modified with PHEMA and PHEMAH nanoparticles provided better cell viability percentage at a lower volume as compared to HTK and has a potential to support myocardial protection. ÖZET ................................................................................................................................. i ABSTRACT ................................................................................................................... iii TEŞEKKÜR ..................................................................................................................... v İÇİNDEKİLER............................................................................................................... vi ÇİZELGELER ............................................................................................................ viii ŞEKİLLER ..................................................................................................................... ix SİMGELER VE KISALTMALAR............................................................................... xi 1. GİRİŞ VE GENEL BİLGİLER ........................................................................... 1 1.1. Tarihçe ................................................................................................................ 2 1.2. Miyokardın Yapısı ............................................................................................. 6 1.3. Miyokard Metobolizması ..................................................................................... 6 1.4. Miyokard Koruması ............................................................................................. 6 1.4.1. İskemi – Reperfüzyon Hasarı ........................................................................... 7 1.4.2. Hipotermi .......................................................................................................... 8 1.4.3. Kardiyopleji ...................................................................................................... 9 1.5. Nanoteknoloji ...................................................................................................... 15 1.5.1. Nanoteknolojinin Uygulama Alanları ............................................................ 16 1.5.2. Nanoteknolojinin Avantajları ve Dezavantajları ............................................ 16 1.5.3. Kalp Korumasında Nanoteknoloji .................................................................. 17 1.5.4. Polimerler ....................................................................................................... 18 1.5.4.1. Miniemülsiyon Yöntemi .......................................................................... 20 1.5.4.2. PHEMA .................................................................................................... 20 2. DENEYSEL ÇALIŞMALAR ............................................................................. 22 2.1. Deneysel Çalışmalarda Kullanılan Kimyasallar .............................................. 22 2.2. Deneysel Çalışmalarda Kullanılan Cihazlar .................................................... 22 2.3. Nanopartiküllerinin Hazırlanması .................................................................... 23 2.4. Nanopartiküllerin Karakterizasyonu ................................................................ 24 2.4.1. Zeta Boyut Analizi.......................................................................................... 24 2.4.2. Yüzey Morfolojisi........................................................................................... 25 vii 2.4.3. Şişme Deneyi ................................................................................................. 25 2.4.4. Yüzey Alanı Ölçümleri .................................................................................. 25 2.4.5. FT-IR Çalışmaları .......................................................................................... 26 2.4.6. Elementel Analiz ............................................................................................ 26 2.5. Sulu Çözeltiden Adsorpsiyon Çalışmaları ........................................................ 26 2.6. Mitokondriyal Aktivitenin MTT Testi ile Ölçülmesi ...................................... 28 2.6.1. İstatistiksel Değerlendirme............................................................................. 30 3. SONUÇLAR VE TARTIŞMA ........................................................................... 31 3.1. Nanopartiküllerinin Sentezi ve Karakterizasyonu .......................................... 31 3.1.1. Zeta Boyut Analizi ......................................................................................... 31 3.1.2. Yüzey Morfolojisi .......................................................................................... 32 3.1.3. Şişme Özellikleri ............................................................................................ 34 3.1.4. Yüzey Alanı Ölçümleri .................................................................................. 36 3.1.5. FT-IR Çalışmaları .......................................................................................... 36 3.1.6. Elementel Analiz ............................................................................................ 38 3.2. Sulu Çözeltiden Adsorpsiyon Çalışmaları ........................................................ 38 3.2.1. Farklı Tampon Çözeltilerin Adsorpsiyon Kapasitesine Etkisi ....................... 40 3.2.2. Başlangıç L-histidin Derişiminin Adsorpsiyon Kapasitesine Etkisi .............. 40 3.2.3. Sıcaklığın Adsorpsiyon Kapasitesine Etkisi .................................................. 42 3.2.4. Adsorpsiyon İzotermi ..................................................................................... 43 3.2.5. Adsorpsiyon Süresinin Adsorpsiyon Kapasitesine Etkisi .............................. 45 3.2.6. Termodinamik Hesaplamalar ......................................................................... 46 3.2.7. Kinetik Analiz ................................................................................................ 47 3.3. MTT Testi Çalışmaları ....................................................................................... 50 4. SONUÇ VE ÖNERİLER .................................................................................... 62 5. KAYNAKLAR .................................................................................................... 64 ORİJİNALLİK RAPORU ........................................................................................... 76 ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................. 77 Bu tez çalışmasında, Poli(2-hidroksietil metakrilat) (PHEMA) ve Poli(2-hidroksietil metakrilat)-N-metakriloil-(L)-histidin metil ester (PHEMAH) nanopartiküller ile modifiye edilmiş kardiyopleji solüsyonlarının miyokard koruması üzerindeki etkisi in-vitro olarak incelenmiştir. Sentezlenen nanopartiküllerin karakterizasyonu için zeta boyut analizi, taramalı elektron mikroskobu (SEM), Fourier Transform İnfrared Spektroskopisi (FTIR), şişme deneyi ve yüzey alanı ölçümleri yapılmıştır. PHEMAH nanopartiküllerin L-histidin adsorpsiyon davranışı nanopartikül ve L-histidin arasındaki etkileşimler incelenerek açıklanmıştır. Farklı tampon çözeltilerin, başlangıç L-histidin derişiminin, adsorpsiyon süresinin ve sıcaklığın L-histidin adsorpsiyonuna etkisi incelenmiştir. En yüksek adsorpsiyon kapasitesine MES tamponunda, 1,5 mg/ml L-histidin başlangıç derişiminde ve 45 dakikalık adsorpsiyon süresinde ulaşılmıştır. En yüksek adsorpsiyon kapasitesi 251,2 mg/g’dır. Farklı derişimlerde nanopartikül içeren, farklı hacimlerdeki Histidin, Triptofan, Ketoglutarat (HTK) solüsyonuna ait örneklerin, 3-[4,5-dimetil-2-tiazolil]-2,5-difenil tetrazolyum bromid (MTT) Testi ile in-vitro etkileri karşılaştırılmıştır. HUVEC (İnsan Umblikal Ven Endotel Hücreleri) hücre hattında miyokard korunmasındaki rolleri için gruplar arası başarı durumları ortaya konulmuştur. PHEMA ve PHEMAH nanopartiküller ile modifiye edilmiş kardiyopleji solüsyonunun HTK’ye göre daha az hacimde daha iyi hücre canlılığı yüzdesi sağladığı ve miyokard korumasını destekleyebileceği yönünde üstün bir potansiyel taşıdığı gösterilmiştir.

In the scope of this thesis, the potential use of metamaterials, which have outstanding features at nano scales as an efficient transducer was presented. For this purpose, two different metamaterials such as Split Ring resonator (SRR) and Indium Tin-oxide Nanorod (ITO NR) have been studied. With the results of the simulation, a structure with a maximum sensitivity to a desired wavelength has been determined. Nano metamaterial surfaces have been nanofabricated by using electron beam lithography. These surfaces have been characterized on the basis of Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR-ATR), atomic force microscopy (AFM), scanning electron microscopy (SEM) and optical transmittance. Because of the chemical stability gold has been used as a fundamental material for the preparation of transducer related to the meta-bio-sensor. Quartz with high optical transmission properties has been used as a substrate in the preparation of chip samples. The aim of this work is to design a refractive index sensor which is highly-sensitive, works at near infrared region and built on metatronic nano-circuits. The sensor is fabricated by arranging the transparent conducting oxides in a nano-rod geometry. The functionality of these polarization dependent metatronic nano-circuits is enhanced by bringing in a tunable response. This feature is investigated by depositing NH¬2 (Amine) groups via plasma polymerization technique on top of indium-tin-oxide (ITO) nano-rods. For surface functionalization, amine functional group (-NH2) which is enable the binding of peptide molecules to the surface has been added via plasma polymerization method at different plasma conditions (power/time). Recognition layers have been created with Antimicrobial Peptide Mimetics (AMPm) oligo [acyl-lysine] (OAK) and Thrombin Aptamers in order to make transducer target specific. In the last stage, Meta-bio- sensors produced like this have been tested against the target analyte and the responses of the sensor have been evaluated. In the nano-sensor system prepared by AMPm surface modification, meaningful response was obtained with 15 min. analysis period against to 102 cfu / ml E. coli target concentration. In the nano-sensor system prepared by aptamer surface modification, meaningful response was obtained with 15 min. analysis period against to 120 mM target concentration. Regeneration of both nano-biosensors has been demonstrated in this study. Both sensor surfaces showed selective behavior against their targets and weren’t responded to false positives. The aim of this thesis is to create a biosensor with high sensitivity, selectivity and accuracy with the integration of AMPm and Aptamers with metamerials. This study has two objectives; the first is to provide a sensitive biosensor that allows single cell diagnosis, and the second is to provide a cheap and highly sensitive biosensor that will allow measurement at the picomolar level. Biosensor studies with these ITO NRs are thought to be the basis for obtaining precise and biocompatible metatronic nano-structures that can be implanted in the body to obtain nanophotonic biosensors for individual medical applications in the near future. Meta-biosensor with advanced properties, which have been modified with AMPm and Aptamers and PlzP surface modification, will be the first in the literature. Within the scope of the thesis, a new system has been put into practice with the preparation, modification and application of nano-surfaces and these new meta-biosensors have been successfully developed. TEŞEKKÜR İÇİNDEKİLER ŞEKİLLER DİZİNİ ÇİZELGELER DİZİNİ SİMGELER VE KISALTMALAR 1. GİRİŞ 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Biyosensörler 2.1.1. Biyosensör Tanımı 2.1.1.1 Biyosensörlerin Temel Özellikleri 2.1.1.2. Nanobiyosensörler 2.1.1.2.1. Akustik Dalga Biyosensörleri 2.1.1.2.2. Manyetik Biyosensörler 2.1.1.2.3. Elektrokimyasal Biyosensörler 2.1.1.2.4. Optik Biyosensörler 2.2. Metamalzeme 2.3. Metamalzemelerin Biyosensör Olarak Kullanımı 2.3.1. Yarıklı Halka Rezonatörü (Split Ring Resonator, SRR) 2.3.2. İndiyum Kalay-Oksit (Indium Tin-Oxide, ITO) Nanoçubuk (Nanorod, NR) 2.4. Biyosensörlerin Kullanım Alanları 2.5. Biyosensörlerde Kullanılan Biyoajanlar 2.5.1. Aptamerler 2.5.2. Antimikrobiyal Peptitler (AMP) 2.6. Nanofabrikasyon Yöntemleri 2.6.1. Elektron Demeti Litografisi 2.6.2. Nanoimprinting/ Nanobaskılama Litografisi (NIL) 2.7. Yüzey Modifikasyon Yöntemleri 2.8. Yüzey Karakterizasyon Yöntemleri 3. Gereç ve Yöntem 3.1. GEREÇ 3.1.1. Kimyasal Malzemeler 3.1.2. Diğer Malzemeler 3.2. Yöntem 3.2.1 Tampon Çözeltiler 3.2.2. Biyolojik Ajanlar 3.2.3. Nanofabrikasyon Prosesleri 3.2.3.1. SRR Simülasyon Çalışmaları 3.2.3.2. Rezist ve Rezist Kalınlığı Seçimi 3.2.3.3. Maske Tasarımı: 3.2.3.4. SRR Nanofabrikasyonu 3.2.3.4.1. ITO NR Simülasyon Çalışmaları 3.2.3.4.2. ITO NR Nanofabrikasyonu 3.2.4. Metamalzeme Optik ve Yapısal Karakterizasyonu 3.2.4.1. SRR Karakterizasyonu 3.2.4.2. ITO NR Karakterizasyonu 3.2.5. PlzP Tekniği ile Yüzey Fonksiyonellendirmesi 3.2.6. Tanıyıcı Tabakanın Oluşturulması 3.2.6.1. SRR Tanıyıcı Tabakanın Oluşturulması 3.2.6.1.1. AMPm OAK ile Tanıyıcı Tabakanın Oluşturulması 3.2.6.1.2. Aptamer ile Tanıyıcı Tabakanın Oluşturulması 3.2.6.2. ITO NRs Tanıyıcı Tabakanın Oluşturulması 3.2.7. Sensörlerin Denenmesi 3.2.8. Yüzey Karakterizasyonu 3.2.9. Sensörün Ölçüm Hassasiyeti 4. SONUÇLAR VE TARTIŞMA 4.1. SRR-Metabiyosensör Bulguları ve Sonuçları 4.1.1. Simülasyon Sonuçları 4.1.1.2. SRR Simülasyon Sonuçları ve Nanofabrikasyon Optimizasyonu 4.1.2. Nanofabrikasyon Sonucu SRR’ların Taramalı Elektron Mikroskopisi Ölçümleri 4.1.3. Yüzeyin PlzP ile Fonksiyonellendirilmesi 4.1.3.1. FTIR Sonuçları 4.1.3.2 Temas Açısı Ölçümleri 4.1.3.3. X-Işını Fotoelektron Spektroskopisi (XPS) 4.1.3.4. Atomik Kuvvet Mikroskopisi (AFM) Analizleri 4.1.4. Tanıyıcı Tabakanın Oluşturulması ve Yüzey Karakterizasyonu 4.1.4.1. AMPm OAK ile Yüzey Modifikasyonu Sonrası FTIR Sonuçları 4.1.4.2. AMPm OAK ile Yüzey Modifikasyonu Sonrası AFM Sonuçları 4.1.5. SRR-Metabiyosensörün Sensör Olarak Denenmesi 4.1.5.1. SRR Mikro-FTIR Ölçüm Sonuçları 4.1.5.1.1. SRR-AMPm Biyo-Sensör Transmitans Ölçüm Sonuçları 4.1.5.1.2. SRR-Aptamer Biyo-Sensör Transmitans Ölçüm Sonuçları ve Kalibrasyonu 4.1.6. SRR-Metabiyosensörün Kalibrasyonu 4.1.7. Tanıyıcı Tabakanın Hedef ile Etkileşimi SEM Görüntüleri 4.1.8. SRR-Metabiyosensörün Seçiciliğinin Test Edilmesi 4.1.9. SRR-Metabiyosensörün Cevap Süresi 4.2 ITO NR Biyosensör Bulguları ve Sonuçları 4.2.1. ITO NR Simülasyon Sonuçları ve Nanofabrikasyon Optimizasyonu 4.2.2.Nano-devrelerin Yapısal ve Optik Karakterizasyonu 4.2.3. Aptamer İmmobilizasyonu 4.2.4. ITO NR’ların Sensör Olarak Denenmesi 4.2.5. ITO NRs Hedef Moleküle (Trombin) Verdiği Cevap 4.2.6 ITO NR-Metabiyosensör Kalibrasyon Grafiği Sonuçları 4.2.7. ITO NR-Metabiyosensör Seçiciliğinin Test Edilmesi 4.2.8. ITO NR Metatronik Biyosensörün Cevap Süresi 5. YORUM KAYNAKLAR EK 1 - Tezden Türetilmiş Yayınlar ÖZGEÇMİŞ Bu tez kapsamında, nano boyuttaki üstün özelliklere sahip olan metamalzemelerin bu özelliklerinden yararlanılarak etkin bir çevirici olarak kullanılma potansiyelleri ortaya konulmuştur. Bu amaçla yarıklı halka rezonatörü (Split Ring resonator, SRR) ve indiyum kalay oksit (Indium Tin-Okside Nanorod, ITO NR) ITO NR’lar gibi iki farklı metamalzeme ile çalışılmıştır. Metamalzeme tasarımı elektromanyetik simülasyonlar ile yapılmıştır. Simülasyon sonuçları ile istenilen dalga boyunda en yüksek duyarlılığı verecek yapı tespit edilmiştir. Nano meta malzeme yüzeylerinin nanofabrikasyonu elektron demeti litografisi ile gerçekleştirilmiştir. Bu yüzeyler Fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopisi (FTIR-ATR), atomik kuvvet mikroskobu (AFM), taramalı elektron mikroskobu (SEM), optik geçirgenlik (ya da yansıma) spektrumu temelinde karakterize edilmiştir. SRR-Meta-biyo-sensöre ait çeviricinin hazırlanmasında temel malzeme olarak, kimyasal stabilitesi nedeniyle altın kullanılmıştır. Örnek SRR-çiplerin hazırlanmasında alttaş olarak optik geçirgenliği yüksek quartz seçilmiştir. Yakın-infrared (near infrared, NIR) bölgede çalışan, metatronik nano-devre temelli, yüksek hassasiyetli, kırılım indisi sensörü geliştirilmesi hedeflenmiştir. Sensör yapısı, transparan iletken oksitlerin nano-çubuk şeklinde desenlendirilmesi ile üretilmiştir. Polarizasyon bağımlı bu metatronik devrelere, ayarlanabilir bir sensör cevabı kazandırılarak, fonksiyonellikleri arttırılmıştır. Bu amaçla, indiyum-kalay-oksit (indium-tin-oxide, ITO) nano-çubukların (NR) yüzeyinde, plazma polimerizasyon (PlzP) tekniği ile NH¬2 (amin) grupları oluşturulmuştur. Yüzey fonksiyonellendirmesi için plazma polimerizasyon yöntemi (PlzP) ile farklı plazma koşullarında (güç/ süre) yüzeye peptid moleküllerini bağlamaya uygun fonksiyonel amin grubu (-NH2) kazandırılmıştır. Çevirici yüzeyini hedefe özgül kılabilmek için karara varılan oligo [acyl-lysine] (OAK) Antimikrobiyal peptit mimetiği (AMPm) ve Trombin Aptamer ile tanıyıcı tabaka oluşturulmuştur. Bu şekilde hazırlanan meta-biyo-sensör, son aşamada hedef analite karşı denenmiş ve oluşan cevaplar değerlendirilmiştir. AMPm yüzey modifikasyonu ile hazırlanan SRR-nano-sensör sisteminde 102 cfu/ml E.coli hedef derişimine karşı 15 dk. analiz süresi ile anlamlı cevap alınmıştır. Aptamer yüzey modifikasyonu ile hazırlanan SRR-nano-sensör siteminde ise 120 mM Trombin hedef molekülüne karşı 15 dk. analiz süresi ile anlamlı cevap alınmıştır. ITO NR kullanılarak hazırlanan meta-biyosensör sisteminde ise 0,032 pM hassasiyet ve 15 dk. analiz süresi ile en iyi anlamlı cevap alınmış sensör yüzeyi olmuştur. Her üç sensör yüzeyi de hedeflerine karşı seçici davranış göstermiş ve yanlış pozitif cevap vermedikleri izlenmiştir. Metamalzemeler ile AMPm ve Aptamerlerin entegrasyonu ile yüksek hassasiyette, seçicilikte ve doğrulukta bir biyosensör oluşturmak bu tezin hedefini oluşturmaktadır. Bu çalışmanın iki hedefi bulunmaktadır; tek hücre tanısına izin verebilecek hassas bir biyosensör ve ikincisi ise daha ucuz ve pikomolar seviyesinde ölçüm yapabilmeye izin verecek, oldukça hassas bir biyosensör ortaya koyabilmektir. Bahsedilen ITO NR’lar ile gerçekleştirilen biyosensör çalışmaların, vücuda yerleştirilebilen hassas ve biyo-uyumlu metatronik nano-yapıların elde edilmesi ve yakın gelecekte bireysel tıbbi uygulamalar için nanofotonik biyosensörlerin elde edilmesinde temel oluşturacağı düşünülmektedir. Bu çalışma kapsamında, PlzP tekniği ile yüzey fonksiyonellendirmesi yapılarak AMPm ve Aptamerler ile tanıyıcı tabakanın oluşturulmasıyla ortaya konulan gelişmiş özelliklere sahip bir meta-biyo-sensör, literatürde bir ilk olacaktır. Tez kapsamında nano-yüzeylerin hazırlanması, modifikasyonu ve uygulamaları ile yeni bir sistem ortaya konulmuş ve bu yeni meta-biyosensörler başarı ile geliştirilmiştir.

Bu çalışmanın amacı aktüeryal literatürde oldukça önemli bir yere sahip olan optimal reasürans çalışmalarına hem sigortacıyı hem de reasürörü birlikte dikkate alan bir bakış açısıyla katkıda bulunmaktır. Bu amaç doğrultusunda ilk olarak `sigortacı ve reasürörün karları arasındaki farkın mutlak değerinin riske maruz değeri`ni minimize eden analitik modelin çözümü elde edilmiştir. İkinci olarak ise hedef programlama yardımıyla her iki tarafı dikkate alan çok hedefli/kısıtlı modeller ile literatüre katkıda bulunulmuştur. Literatür incelemesinde optimal reasürans çalışmaları 4 ana başlık altında ele alınmıştır; sigortacı açısından, reasürör açısından, sigortacı ve reasürör açısından ve çok ölçütlü optimal reasüransı inceleyen çalışmalar. Reasürans optimizasyonu yapılması için bilinmesi gereken reasürans ile ilgili temel bilgiler, reasürans türleri, prim ilkeleri ve risk ölçümleri verilmiştir. Optimal saklama payı hesaplanırken bir reasürans sözleşmesinin tarafları olarak hem sigorta şirketinin hem de reasürör şirketin hesaba katılması gerekliliğini kanıtlamak için öncelikle literatürde yer alan ve durumu sadece sigortacı bakış açısıyla ele alan bir optimal reasürans çalışması incelenmiştir. Ardından bu tezin öncül çalışması olan ve sigortacı ile reasürans bakış açısıyla optimal reasüransı benzetim yoluyla hesaplayan model yöntem ve sonuçlarıyla ele alınmıştır. Bu modelde hasar sayılarının poisson dağılım gösterdiği hasar tutarlarının ise üstel, lognormal ve Pareto dağıldığı varsayılmıştır. Hem hasar fazlası reasürans anlaşması hem de toplam hasar fazlası reasürans anlaşması için sonuçlar ayrı ayrı elde edilmiştir. Prim ilkesi olarak da hem standart sapma hem de beklenen değer prim ilkesi kulanılmıştır. Sonuçlar bu iki çalışma açısından çizelge ve şekiller yardımıyla karşılaştırılmıştır. Tezin birinci amacı olan literatüre sigortacıyı ve reasürörü birlikte hesaba katan bir bakış açısıyla durumu ele alarak katkıda bulunmak için `sigortacı ve reasürörün karları arasındaki farkın mutlak değerinin riske maruz değeri` risk ölçümü ile optimal saklama payını bulmayı amaçlayan analitik model kurulmuş ve çözümü elde edilmiştir. Bu analitik çözümün sonuçları her iki tarafı ve gerçek dünya örneklerini göz önünde bulundurarak ve sayısal örnekler yardımıyla; tezin öncül çalışması olan ve optimal saklama payını aynı risk ölçümü ile benzetim yoluyla elde edilen modelin sonuçları ile ve sadece sigortacıyı hesaba katarak optimal saklama payı hesaplayan optimal reasürans çalışmasının sonuçları ile karşılaştırılmıştır. Bu model için toplam hasar fazlası reasürans anlaşması ile hasarların üstel ve Pareto dağıldığı ve hem sigortacının hem de reasürörün primlerinin beklenen değer prim ilkesiyle hesaplandığı varsayılmıştır. Tezin ikinci amacı olan literatüre hedef programlama yardımıyla çok hedefli/kısıtlı modeller ile durumu ele alarak katkıda bulunmak için öncelikle hedef programlama yönteminin genel tanımı, terimleri ve çeşitleri özet bir biçimde anlatılmıştır. Uygulama için ise 11 farklı çok hedefli/kısıtlı optimal reasürans modeli kurulmuş ve hedef programlama yardımıyla çözümleri araştırılmıştır. Modellerde yer alan kısıtlar şunlardır; sigortacının karı ile reasürörün karı arasındaki farkın mutlak değerinin riske maruz değeri, sigortacının karının standart sapması ile reasüörün karının standart sapması arasındaki farkın mutlak değeri, sigortacının fayda fonksiyonu (üstel ve logaritmik fayda fonksiyonları kullanılarak), sigortacının beklenen karı, reasürörün beklenen karı, sigortacının beklenen faydası, reasürörün beklenen faydası, sigortacının toplam maliyetinin riske maruz değeri, reasürörün toplam maliyetinin riske maruz değeri.Modellerin hedef programlama ile matematiksel gösterimleri verilmiş, toplam hasar fazlası reasürans anlaşması kullanılarak elde edilen optimal saklama payı seviyeleri ve sapma değişkenleri çizelgeler halinde sunulmuştur. Çizelgeler hem beklenen değer hem de standart sapma prim ilkesi için ve hasarların Pareto, üstel ve lognormal dağıldığı varsayımları ile oluşturulmuştur. Modellerin kendi arasında karşılaştırmaları yapılmıştır. Ayrıca farklı prim yükleme katsayısı ve farklı başlangıç sermayeleri ile sonuçların nasıl değiştiği de çizelgeler ile gösterilmiştir. Çalışmanın sonucunda tezin amacı doğrultusunda yapılan bu çalışmalar sigortacı ve reasürör bakış açısıyla yorumlanmış, literatüre katkıları ve yenilikleri açısından incelenmiştir. Tek taraflı optimal reasürans çalışmaları ile her iki tarafı hesaba katan optimal reasürans çalışmaları arasındaki fark bu çalışmaların gerçek dünyaya uygunluğu ve her iki taraf için kabul edilebilirliği açısından ortaya konulmuştur. Ayrıca çok amaçlı reasürans çalışmasının sonuçları ve hedef programlama yönteminin bu çalışmanın çözümünde kullanılmasının avantajları da açıklanmıştır. The aim of this study is to contribute to the optimal reinsurance studies, which have a considerable role in the actuarial literature, by considering the situation from a perspective that takes into account the insurer and the reinsurer together. For this purpose, firstly, the solution of the analytical model which minimizes `the VaR of the absolute value of the difference between the profits of the insurer and the reinsurer` is obtained. Secondly, the models which both taking into account both sides and multi objective / constrained, are examined by using goal programming.In the literature review, optimal reinsurance studies are discussed under 4 main headings; studies on optimal reinsurance for insurer, studies on optimal reinsurance for reinsurer, studies on optimal reinsurance for insurer and reinsurer, studies on optimal reinsurance with multiple criteria. In addition, basic information about reinsurance, types of reinsurance, principles of premiums and risk measurements are given.In order to illustrate the necessity of taking into account both the insurer and the reinsurer company as the parties of a reinsurance contract when calculating the optimal retention, this thesis examines a prior study of optimal reinsurance which only considers the insurer's point of view. Subsequently discussed is a model which determines the optimal retention from both points of view of insurer and reinsurer with the corresponding simulations used to justify this model. This forms the preliminary work this thesis builds upon. This model assumes that the claim numbers are Poisson distributed and the claim sizes are exponential, lognormal and Pareto distributed. The results are obtained separately for both the stop-loss and the excess-of-loss reinsurance. As the premium principle, both standard deviation premium principle and expected value premium principle are used. The results are compared with the tables and figures for these two studies.This thesis seeks to contribute to the existing literature by taking into account both the insurer and the reinsurer. An analytical model is set up and makes use of `the VaR of the absolute value of the difference between the profits of the insurer and the reinsurer` as a risk measure, the solution of which is obtained and presented in this thesis. The results of this analytical model are compared with the results of the preliminary work of this thesis and with the optimal reinsurance study which is examined in this thesis and has only considered the insurer point of view by considering the real world examples and using the numerical examples. We assume the aggregate loss is exponential and Pareto distributed and the premiums of both the insurer and the reinsurer are calculated using the expected value premium principle with stop-loss reinsurance. The second aim of this thesis, is to contribute to the literature by addressing multi objective/constrained models using goal programming. First a general definition of the goal programming method used, subsequently the terminology and the variants of goal programming are summarized. For this application, 11 different multi objective/constrainted optimal reinsurance models have been constructed and their solutions have been investigated making use of goal programming. The constraints in the models are as follows: the value at risk of the absolute value of the difference between the insurer's profit and the reinsurer's profit; the absolute value of the difference between the standard deviation of insurer's expected profit; the standard deviation of reinsurer's expected profit; the expected utility function of insurer (with exponential utility and logaritmic utility); the expected utility function of reinsurer; the expected profit of reinsurer; the expected profit of insurer; the value at risk of the total cost of insurer; the value at risk of the total cost of reinsurer.Mathematical representations of the models are given by using the goal programming model and optimal retention levels and deviation variables are obtained using the stop-loss reinsurance are presented in the tables. The tables are prepared for both the expected value and the standard deviation premium principle and assumptions that the losses are distributed by Pareto, exponential and lognormal distributions. Comparisons between the models are made. In addition, how the results change with different premium loading coefficients and different initial wealth is shown in the tables.As a result of this study, these models are interpreted from the joint perspective of insurer and reinsurer and examined in terms of their contributions and innovations to the literature. The difference between unilateral optimal reinsurance studies and optimal reinsurance studies taking both sides into account is demonstrated in terms of their real-world suitability and acceptability for both sides. In addition, the results of the multi objective reinsurance study and the advantages of using goal programming method in the solution of this study are also revealed. 141

Nucleotides and nucleosides participate in other metabolic functions because they are part of the biosynthetic pathways and play an important role as biological regulators. Nucleotides in various forms play an important role in cell growth and energy metabolism, genetic transmission and signal transduction. The nucleotides serve as either nucleoside 5p-phosphates or as metabolic signaling molecules in the form of modified nucleotides such as 3p, 5'-cyclic adenosine monophosphate (AMP), guanosine tetraphosphate (ppGpp) and 3p, 5'-cyclic diGMP. There are different studies in the literature on the preparation of synthetic receptors for each of the nucleotides. However, the process of designing artificial receptors is often complex and difficult. As an alternative to these methods, the molecular suppression technique allows the preparation of fast, simple and selective polymeric receptors. MIPs are synthetic polymeric materials with specific molecular recognition capabilities that provide high selectivity to selected target molecules. In this thesis, a review of the role of nanotechnology in nucleotide purification is presented. Magnetic 2-hydroxyethyl methacrylate (mPHEMA) nanospheres were synthesized by miniemulsion polymerization method in the presence of Fe3O4 (magnetite) for cytidine purification using molecular suppression method. N-methacryloyl-(L)-histidine methyl ester (MAH) was selected as the functional monomer in the preparation of Cyt-imprinted nanospheres (MIP). MAH and Cu(II) prepared by providing coordination between the complex formation MAH-Cu(II) complex to pre-complex by adding Cyt target molecule is prepared. The unpressured (NIP) mPHEMA without the target molecule was prepared by the same method. Characterization studies of prepared nanospheres were performed by using; Nono Zeta Sizer for size analysis, Brunauer Emmet Teller (BET) method for surafce area measurement, Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) for structural analysis of polymers, scanning electron microscopy (SEM) dor surface morphology and electron spin resonance (ESR) spectroscopy for determination of magnetic properties of polymeric structures. After characterization studies, initial concentration, pH, temperature, time dependent change and ionic strength parameters of Cyt nucleotide suppressed nanospheres were investigated to determine the maximum adsorption conditions in aqueous solutions. Selectivity experiments with uridine (Uri) and thymidine (Tym) competitor nucleotides were performed to determine the selectivity of Cyt-imprinted nanospheres. In order to determine the reusability of Cyt-imprinted nanospheres, the adsorption-desorption process was repeated 10 times using the same nanospheres. As a result, in this study, Cyt imprinted magnetic nanospheres synthesized by combining metal coordination and molecular imprinting technique have been successfully synthesized as a highly effective material for high selectivity recognition of Cyt. ÖZET i ABSTRACT iii ÇİZELGELER ix 1.GİRİŞ………………………………………………………………………………...1 2. GENEL BİLGİLER 4 2.1. Moleküler Baskılama Teknolojisi 4 2.2. Moleküler Baskılama Yöntemleri 6 2.2.1. Kovalent Baskılama Yöntemi 6 2.2.2. Kovalent Olmayan Baskılama Yöntemi 7 2.2.3. Yarı-Kovalent Baskılama Yöntemi 9 2.3. Metal Şelat Etkileşimleri 10 2.4. Baskılamayı Etkileyen Faktörler 11 2.4.1. Kalıp Moleküller 11 2.4.2. Fonksiyonel Monomer 12 2.4.3. Çapraz Bağlayıcı 13 2.4.4. Porojen Çözücüler 14 2.5. Polimerizasyon Sentez Teknikleri 15 2.5.1. Emülsiyon Polimerizasyonu 15 2.6. Nanoküreler ve Manyetik Nanoküreler 20 2.6.1. Manyetik Nanokürelerin Sentezi 23 2.7. Nükleotidler ve Sitidin 26 2.7.1. Nükleik Asitlerin Bileşenleri 29 2.7.2. Nükleotidlerin Biyosentezi 30 2.8. Sitidin Nükleotidlerin Sentezi 33 4. DENEYSEL YÖNTEMLER 36 3.1. Kimyasal Malzemeler 36 3.2. PHEMA Manyetik Nanokürelerin Sentezi 36 3.3. N-metakriloil-(L)-Histidin Metil Ester (MAH) Monomerinin Sentezi 38 3.4. MAH-Cu(II) Kompleksinin Hazırlanması 38 3.5. Sitidin Baskılanmış (Cyt-MIP) manyetik nanokürelerin hazırlanması 39 3.6. Kalıp Molekülün (Sitidin) Uzaklaştırılması 39 3.7. Nanokürelerin Karakterizasyon Çalışmaları 39 3.7.1. Zeta Size ile Boyut Analizi 39 3.7.2. Yüzey Alanı Analizi 40 3.7.3. Taramalı Elektron Mikroskopu (SEM) Analizi 40 3.7.4. FTIR Çalışmaları 40 3.7.5. Elektron Spin Rezonans (ESR) Spektrometresi İle Manyetik Analiz 41 3.8. Adsorpsiyon Çalışmaları 41 3.9. Seçicilik Deneyleri 42 3.10. Desorpsiyon ve Tekrar Kullanılabilirlik 42 5. SONUÇLAR 44 4.1. Nanokürelerin Karakterizasyonu 44 4.1.1. Zeta Boyut Analizi 44 4.1.2. Yüzey Alanı Analizi 47 4.1.3. Fourier Transform Infrared Spektroskopisi (FTIR) Analizi 47 4.1.4. Taramalı Elektron Mikroskopi Analizi (Screening Electron Microscopy, SEM) 49 4.1.5. Manyetik Analiz 52 4.2. Adsorpsiyon Çalışmaları 54 4.2.1. Sulu Çözeltilerden Sitidin Adsorpsiyonu 54 4.2.1.1. pH’nın Etkisi 59 4.2.1.2. Sitidin Başlangıç Derişimlerinin Etkisi 60 4.2.1.3. Sıcaklığın Etkisi 61 4.2.1.4. Tuz Tipinin Etkisi 62 4.2.1.5. Adsorpsiyon Zamanı 64 4.2.2. Adsorpsiyon İzotermi 64 4.2.3. Adsorpsiyon Kinetiği 69 4.5. Seçicilik Deneyleri 71 4.6. Desorpsiyon ve Tekrar Kullanılabilirlik 74 6. YORUM 76 6. KAYNAKLAR 80 Nükleozidler ve nükleotidler, biyosentetik yolların bir parçası oldukları ve biyolojik düzenleyiciler olarak önemli bir rol oynadıkları için metabolik fonksiyonlara katılırlar. Nükleotidler çeşitli biçimlerde, hücre büyümesi ve enerji metabolizması, genetik iletim ve sinyal iletimi üzerinde önemli rol oynarlar. Nükleotidler, ya nükleozid 5p-fosfatlar olarak ya da 3p,5'-siklik adenozin monofosfat (AMP), guanosin tetraposfat (ppGpp) ve 3p,5'-siklik diGMP gibi modifiye edilmiş nükleotidler şeklinde metabolik sinyal molekülleri olarak işlev görürler. Nükleotidlerin her biri için sentetik reseptörler hazırlanması konusunda literatürde farklı çalışmalar mevcuttur. Ancak yapay reseptör tasarlama işlemleri genellikle karmaşık ve zordur. Bu yöntemlere alternatif olarak moleküler baskılama tekniği hızlı, basit ve seçici polimerik reseptörler hazırlama olanağı sağlamaktadır. MIP'ler, seçilen hedef moleküllere karşı yüksek seçicilik sağlayan özel moleküler tanıma yeteneklerine sahip sentetik polimerik malzemelerdir. Bu tez kapsamında, nanoteknolojinin nükleotid saflaştırma alanındaki rolünün bir incelemesi sunulmaktadır. Moleküler baskılama yöntemi kullanılarak sitidin saflaştırılması için Fe3O4 (manyetit) varlığında manyetik 2-hidroksietil metakrilat (mPHEMA) nanoküreler miniemülsiyon polimerizasyon yöntemi ile sentezlenmiştir. N-metakriloil-(L)-histidin metil ester (MAH), sitidin baskılanmış nanokürelerin (MIP) hazırlanmasında fonksiyonel monomer olarak seçilmiştir. MAH ve Cu(II) arasında koordinasyon kompleksi oluşumu sağlanarak hazırlanan MAH-Cu(II) kompleksine kalıp molekül Cyt eklenerek ön-kompleks hazırlanmıştır. Kalıp molekül olmaksızın baskılanmamış (NIP) mPHEMA aynı yöntemle hazırlanmıştır. Hazırlanan nanokürelerin karakterizasyon çalışmaları; boyut analizi için Nano Zeta Sizer ve yüzey alanı ölçümleri Brunauer Emmet Teller (BET) yöntemi ile, polimerlerin yapı analizi için Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisiyle (FTIR), yüzey morfolojisi için taramalı elektron mikroskobuyla (SEM) ve polimerik yapıdaki manyetik özelliğin belirlenmesi için elektron spin rezonans (ESR) spektrometresi kullanılarak yapılmıştır. Karakterizasyon çalışmaları sonrasında, Cyt nükleotidi baskılanmış nanokürelerin sulu çözeltilerde maksimum adsorpsiyon koşullarını belirlemek için başlangıç derişimi, pH, sıcaklık, zamana bağlı değişim ve iyonik şiddet parametreleri incelenmiştir. Cyt baskılanmış nanokürelerin seçiciliğinin belirlenmesi için üridin (Üri) ve timidin (Tym) yarışmacı nükleotidleri ile seçicilik deneyleri gerçekleştirilmiştir. Cyt baskılanmış nanokürelerin tekrar kullanılabilirliğinin belirlenmesi amacıyla adsorpsiyon-desorpsiyon işlemi aynı nanoküreler kullanılarak 10 kez tekrar edilmiştir. Sonuç olarak, bu çalışmada metal koordinasyon ve moleküler baskılama tekniğinin birleştirilmesiyle sentezlenen Cyt baskılanmış manyetik nanoküreler Cyt’nin yüksek seçicilikle tanınması için oldukça etkin bir malzeme olarak başarılı bir şekilde sentezlenmiştir.

In this study, researches were conducted on the family Meloidae in Ankara province. For this purpose, field studies were carried out in Ankara province in May-October 2018 and April-May 2019. 2153 specimens were collected. Totally 30 species were identified belonging to 2 subfamilies and 13 genera. 22 species belonging to 8 genera from Meloinae subfamily and 8 species belonging to 5 genera from Nemognathinae subfamily were determined. The genus Mylabris Fabricius, 1775 has the most species with 8 species. Alosimus luteus (Waltl, 1838), Teratolytta monticola Bologna, 2006, Hycleus polymorphus polymorphus (Pallas, 1771) and Stenoria (s.str.) apicalis apicalis (Latreille, 1804) species were recorded from Central Anatolian for the first time and detailed locality record of S. (s.str.) apicalis apicalis in Turkey was given in this study for the first time. The most western distribution of Alosimus luteus was given with this study. Detailed locality records, distributions in Turkey and the World, synonyms of all identified species were given. With this study, species were evaluated and discussed in terms of systematic and taxonomic, faunistic, ecological and zoogeographic aspects. In systematic and taxonomic evaluations and discussions, the general morphology of the 30 species were examined in detail, described and photographed. Male genital organs of 20 species, which have male specimens, were described, drawn and photographed in detail. Male genital organ structures were compared and discussed systematically between detected species and literature. Drawings of some other taxonomic characters were drawn in detail such as tarsi, prosternum, mesosternum. Photos, drawings and datailed descriptions of male genital organs of Alosimus luteus and A. marginicollis (Haag-Rutenberg, 1880) were presented for the first time in this study. In faunistic evaluations and discussions, species numbers and distributions in subfamilies, genera and counties of Ankara were given. Faunal similarities and species diversities of these counties were compared by using Baroni-Urbani Buser similarity index and Brillouin diversity index. This comparisons exhibited that Haymana county has the highest species diversity value. Meloidae faunas of Ankara and Central Anatolian Region were compared using Baroni-Urbani Buser similarity index. In the ecological evaluations, number of specimens, collecting months, collecting altitudes and air temperatures of collecting locaties were determined and discussed. Collecting months, altitude ranges and air temperature ranges of localities were compared separately in terms of species diversity by using Brillouin diversity index. As a result of these evaluations, June as collecting month, 701 - 900 m as collecting altitude interval and 27.6 - 30.0 °C collecting temperature interval were detected with higher species diversities than rest. In the section of zoogeographical evaluations, relationship between Meloidae faunas of Ankara province and Palaearctic Region and its sub-regions were compared. Similarities and differences between species compositions of the research area and the other geographical regions of Turkey were compared. It was determined that Ankara Meloidae fauna was most closely related to the Middle East subregion of Palaearctic Region. Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, FBA-2018-16318 ÖZET i ABSTRACT iii TEŞEKKÜR v İÇİNDEKİLER vi ŞEKİLLER DİZİNİ x ÇİZELGELER DİZİNİ xiii DENKLEMLER DİZİNİ xiv HARİTALAR DİZİNİ xv SİMGELER VE KISALTMALAR xvi-xvii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 2 2.1. Morfolojik Özellikleri 2 2.1.1. Ergin 3 2.1.2. Yumurta 11 2.1.3. Larva 12 2.1.4. Pupa 14 2.2. Biyolojisi, Ekolojisi ve Etolojisi 14 2.3. Ekonomik Önemi 21 2.4. Sistematik Durumu ve Filogenisi 23 2.5. Meloidae Familyası Üzerinde Yapılan Çalışmalar 29 2.5.1. Palaearktik Bölge’de Yapılan Çalışmalar 29 2.5.2. Türkiye’de Yapılan Çalışmalar 32 2.6. Tez Kapsamında Ele Alınan Altfamilyalar 34 3. TEZ ALANININ ÖZELLİKLERİ 36 3.1. Genel Coğrafyası ve Yeryüzü Şekilleri 36 3.2. İklimsel Özellikleri 38 3.3. Bitki örtüsü ve Vejetasyonu 38 4. GEREÇ VE YÖNTEM 40 4.1. Arazi Çalışmaları 40 4.2. Laboratuvar Çalışmaları 41 4.3. Veri Analizi 43 5. BULGULAR 46 5.1. SİSTEMATİK VE TAKSONOMİK BULGULAR 46 5.1.1. Meloidae Familyası Altfamilya Tanı Anahtarı 46 5.1.2. Altfamilya: MELOINAE Gyllenhal, 1810 47 5.1.2.1. Meloinae Altfamilyası Cins Tanı Anahtarı 47 5.1.2.1.1. Tribüs: Cerocomini Leach, 1815 48 5.1.2.1.1.1. Cins: Cerocoma Geoffroy, 1762 48 5.1.2.1.1.1.1. Cerocoma Cinsi Tür Tanı Anahtarı (Dişi) 48 5.1.2.1.1.1.1.1. Cerocoma (s.str.) dahli Kraatz, 1863 48 5.1.2.1.1.1.1.2. Cerocoma (Meloides) longiseta Turco & Bologna, 2011 50 5.1.2.1.2. Tribüs: Lyttini Solier, 1851 52 5.1.2.1.2.1. Cins: Alosimus Mulsant, 1857 52 5.1.2.1.2.1.1. Alosimus Cinsi Tür Tanı Anahtarı 52 5.1.2.1.2.1.1.1. Alosimus armeniacus (Faldermann, 1837) 52 5.1.2.1.2.1.1.2. Alosimus chalybaeus (Tauscher, 1812) 55 5.1.2.1.2.1.1.3. Alosimus luteus (Waltl, 1838) 58 5.1.2.1.2.1.1.4. Alosimus marginicollis (Haag-Rutenberg, 1880) 60 5.1.2.1.2.2. Cins: Lydus Dejean, 1821 63 5.1.2.1.2.2.1. Lydus turcicus Kaszab, 1952 63 5.1.2.1.2.3. Cins: Lytta Fabricius, 1775 65 5.1.2.1.2.3.1. Lytta (s.str.) vesicatoria heydeni Haag-Rutenberg, 1880 65 5.1.2.1.2.4. Cins: Teratolytta Semenov, 1894 67 5.1.2.1.2.4.1. Teratolytta Cinsi Tür Tanı Anahtarı (Dişi) 67 5.1.2.1.2.4.1.1. Teratolytta gentilis (Frivaldszky, 1877) 67 5.1.2.1.2.4.1.2. Teratolytta monticola Bologna, 2006 68 5.1.2.1.3. Tribüs: Mylabrini Laporte, 1840 70 5.1.2.1.3.1. Cins: Hycleus Latreille, 1817 70 5.1.2.1.3.1.1. Hycleus Cinsi Tür Tanı Anahtarı 70 5.1.2.1.3.1.1.1. Hycleus polymorphus polymorphus (Pallas, 1771) 70 5.1.2.1.3.1.1.2. Hycleus scabiosae scabiosae (A. G. Olivier, 1811) 73 5.1.2.1.3.1.1.3. Hycleus zebraeus (Marseul, 1870) 77 5.1.2.1.3.2. Cins: Mylabris Fabricius, 1775 80 5.1.2.1.3.2.1. Mylabris Cinsi Tür Tanı Anahtarı 80 5.1.2.1.3.2.1.1. Mylabris (Eumylabris) calida (Pallas, 1782) 81 5.1.2.1.3.2.1.2. Mylabris (Eumylabris) cincta A. G. Olivier, 1811 84 5.1.2.1.3.2.1.3. Mylabris (Eumylabris) crocata (Pallas, 1781) 87 5.1.2.1.3.2.1.4. Mylabris (Eumylabris) fabricii Sumakov, 1924 90 5.1.2.1.3.2.1.5. Mylabris (Micrabris) geminata Fabricius, 1798 94 5.1.2.1.3.2.1.6. Mylabris (s.str.) olivieri Billberg, 1813 96 5.1.2.1.3.2.1.7. Mylabris (s.str.) quadripunctata (Linnaeus, 1767) 99 5.1.2.1.3.2.1.8. Mylabris (s.str.) variabilis (Pallas, 1782) 105 5.1.2.1.4. Tribüs: Meloini 108 5.1.2.1.4.1. Cins: Meloe Linnaeus, 1758 108 5.1.2.1.4.1.1. Meloe (s.str) proscarabaeus proscarabaeus Linnaeus, 1758 108 5.1.3. Altfamilya: NEMOGNATHINAE Laporte, 1840 111 5.1.3.1. Nemognathinae Altfamilyası Cins Tanı Anahtarı 111 5.1.3.1.1. Tribüs: Nemognathini Laporte, 1840 112 5.1.3.1.1.1. Cins: Euzonitis Semenov, 1893 112 5.1.3.1.1.1.1. Euzonitis Cinsi Tür Tanı Anahtarı 112 5.1.3.1.1.1.1.1. Euzonitis quadrimaculata (Pallas, 1782) 112 5.1.3.1.1.1.1.2. Euzonitis sexmaculata (A. G. Olivier, 1789) 114 5.1.3.1.1.2. Cins: Nemognatha Illiger, 1807 117 5.1.3.1.1.2.1. Nemognatha chrysomelina (Fabricius, 1775) 117 5.1.3.1.1.3. Cins: Stenoria Mulsant, 1857 119 5.1.3.1.1.3.1. Stenoria (s.str.) apicalis apicalis (Latreille, 1804) 119 5.1.3.1.1.4. Cins: Zonitis Fabricius, 1775 121 5.1.3.1.1.4.1. Zonitis Cinsi Tür Tanı Anahtarı 121 5.1.3.1.1.4.1.1. Zonitis (s.str.) flava Fabricius, 1775 122 5.1.3.1.1.4.1.2. Zonitis (s.str.) immaculata (A. G. Olivier, 1789) 125 5.1.3.1.2. Tribüs: Stenoderini Selander, 1991 127 5.1.3.1.2.1. Cins: Stenodera Eschscholtz, 1818 127 5.1.3.1.2.1.1. Stenodera Cinsi Tür Tanı Anahtarı 127 5.1.3.1.2.1.1.1. Stenodera (s.str.) caucasica (Pallas, 1781) 127 5.1.3.1.2.1.1.2. Stenodera (Stenoderina) anatolica (J. Frivaldszky, 1884) 130 5.2. FAUNİSTİK BULGULAR 132 5.3. EKOLOJİK BULGULAR 138 5.4. ZOOCOĞRAFİK BULGULAR 143 6. SONUÇLAR VE TARTIŞMA 146 6.1. Sistematik ve Taksonomik Değerlendirmeler 146 6.2. Faunistik Değerlendirmeler 160 6.3. Ekolojik Değerlendirmeler 163 6.4. Zoocoğrafik Değerlendirmeler 166 7. KAYNAKLAR 168 EKLER 182 EK 1 - Tespit edilen türlerin yayılış haritaları 182 EK 2 - Tez Çalışması Orjinallik Raporu 197 ÖZGEÇMİŞ 198 Bu çalışmada, Ankara ili Meloidae (Coleoptera) familyası üzerinde araştırmalar yapılmıştır. Bu amaçla, Ankara ilinde Mayıs-Ekim 2018 ve Nisan-Mayıs 2019 aylarında arazi çalışmaları yapılmıştır. 2153 örnek toplanmıştır. 2 altfamilya ve 13 cinse ait toplam 30 tür teşhis edilmiştir. Meloinae altfamilyasından 8 cinse ait 22 tür, Nemognathinae altfamilyasından ise 5 cinse ait 8 tür tespit edilmiştir. Mylabris Fabricius, 1775 cinsi 8 tür ile en çok türe sahiptir. Alosimus luteus (Waltl, 1838), Teratolytta monticola Bologna, 2006, Hycleus polymorphus polymorphus (Pallas, 1771) ve Stenoria (s.str.) apicalis apicalis (Latreille, 1804) türleri ilk defa bu çalışma ile İç Anadolu Bölgesi’nden kayıt edilmiş ve S. (s.str.) apicalis apicalis’in, bu çalışmada Türkiye için ilk defa detaylı lokalite kaydı verilmiştir. Alosimus luteus türünün en batı kaydı bu çalışma ile verilmiştir. Tespit edilen tüm türlerin ayrıntılı lokalite kayıtları, Türkiye ve Dünya yayılışları, tüm türlerin sinonimleri verilmiştir. Bu çalışma ile türler sistematik ve taksonomik, faunistik, ekolojik ve zoocoğrafik özellikler açısından değerlendirilmiş ve tartışılmıştır. Sistematik ve taksonomik değerlendirmeler ve tartışmalarda, 30 türün genel morfolojisi ayrıntılı olarak incelenmiş, tanımlanmış ve fotoğraflanmıştır. Erkek örnekleri olan 20 türün erkek genital organları ayrıntılı bir şekilde tanımlanmış, çizilmiş ve fotoğraflanmıştır. Erkek genital organ yapıları tespit edilmiş türler ve literatür arasında sistematik olarak karşılaştırılmış ve tartışılmıştır. Tarsi, prosternum, mesosternum gibi bazı taksonomik karakterlerin çizimleri ayrıntılı olarak çizilmiştir. Bu çalışmada ilk kez Alosimus luteus ve A. marginicollis (Haag-Rutenberg, 1880)’in erkek genital organlarının fotoğrafları, çizimleri ve ayrıntılı açıklamaları verilmiştir Faunistik değerlendirmeler ve tartışmalarda; tür sayıları ve bu türlerin altfamilyalara, cinslere ve Ankara’nın ilçelerine göre dağılışları verilmiştir. Bu ilçelerin fauna benzerlikleri ve tür çeşitlilikleri, Baroni-Urbani Buser benzerlik indeksi ve Brillouin çeşitlilik indeksi kullanılarak karşılaştırılmıştır. Bu karşılaştırmalar Haymana ilçesinin en yüksek tür çeşitliliği değerine sahip olduğunu göstermiştir. Ankara'daki ve İç Anadolu Bölgesi'ndeki Meloidae faunaları Baroni-Urbani Buser benzerlik indeksi kullanılarak karşılaştırılmıştır. Ekolojik değerlendirmelerde birey sayıları, toplanma ayları, toplanma yükseklikleri ve toplanma lokalitelerinin hava sıcaklıkları belirlenmiş ve tartışılmıştır. Toplanma ayları, yükseklik aralıkları ve lokalitelerin hava sıcaklık aralıkları Brillouin çeşitlilik indeksi kullanılarak tür çeşitliliği açısından ayrı ayrı karşılaştırılmıştır. Bu değerlendirmeler sonucunda, toplama ayı olarak Haziran, toplama yüksekliği aralığı olarak 701 - 900 m ve toplanma sıcaklığı aralığı olarak 27.6 - 30.0 °C’de tür çeşitliliklerinin daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Zoocoğrafik değerlendirmeler bölümünde, Ankara iline ait Meloidae faunası ile Palaearktik Bölge ile alt bölgeleri arasındaki ilişki karşılaştırılmıştır. Araştırma alanının tür kompozisyonları ile Türkiye'nin diğer coğrafi bölgeleri arasındaki benzerlik ve farklılıklar karşılaştırılmıştır. Ankara Meloidae faunasının en fazla Palaearktik Bölgenin Orta Doğu altbölgesi ile yakınlık gösterdiği tespit edilmiştir.

Çalışmada, 2010:01-2018:08 yılları arası Türkiye ekonomisinin önemli göstergelerinden tüketici fiyat endeksi, yurt içi üretici fiyat endeksi, perakende satış hacim endeksi ve sanayi üretim endeksi arasındaki ilişki araştırılmıştır. Serilerin durağanlığı Dickey-Fuller birim kök testi yardımıyla incelenmiştir. Serilerin her biri birinci dereceden bütünleşik olarak belirlenmiştir. Değişkenler arasındaki olası eşbütünleşme ilişkisi Johansen eşbütünleşme yöntemiyle araştırılmıştır. Eşbütünleşme analizi sonucunda, seriler arasında uzun dönemli denge ilişkisi olduğu tespit edilmiştir. Daha sonra fark serileri kullanılarak vektör hata düzeltme modeli kurulmuştur. Bu model üzerinden vektör otoregresyon modeli ve Granger nedensellik analizi yapılmıştır. Etki tepki fonksiyonları ile varyans ayrıştırması sonuçları ayrıntılı bir şekilde incelenmiştir. Granger nedensellik analizi sonuçlarından, %10 yanılma düzeyinde tüketici fiyat endeksinin sanayi üretim endeksinin bir nedeni olduğu sonucuna varılmıştır. Uzun dönemli nedensellik analizi sonucundan ise tüketici fiyat endeksinde uzun dönemli nedensellik olduğu belirlenmiştir. In this study, the relationships between the important indicators of Turkey's economy, such as the consumer price index, the domestic producer price index, the retail sales volume index and the industrial production index have been investigated for the period of 2010:01-2018:08. Stationary of the series has been determined by the Dickey-Fuller unit root test. All of the series have been found as the first degree integrated. The possible cointegration relationship among the variables has been examined by the Johansen cointegration method. As a result of the cointegration analysis, it has been inferred that there is a long term equilibrium relationship between the series. Then, vector error correction model has been established by using the difference series. Vector autoregression model and Granger causality analysis have been performed by using this model. The results obtained by the impulse response functions and variance decomposition have been studied in detail. It has been concluded that there is a uni-directional relationship from the consumer price index to the industrial production index at 10% significance level and that there is a long-term causality relationship for the consumer price index. 89

The use of gluten-free products have became widespread in recent years, however, the information about the nutritional values and glycemic effects of these products is very limited. This study aimed to determine the glycemic index value of some gluten-free breads sold in the market in Turkey, and thus to contribute to the further clinical studies in this field. The study was conducted on 12 adults aged 19-35 years (27.3 ± 2.35 years) with a body mass index between 18.5-24.99 kg/m2 (22.5 ± 1.97 kg/m2). Participants visited the research center 11 times in total by intervals of 4 to 10 days in order to determine the glycemic index values of two reference foods (white bread and glucose) and nine different gluten-free breads. At each visit, participants consumed reference or test food that contains 25 g of available carbohydrate following the capillary fasting blood glucose measurement and fasting-toughness score assessment with 100-mm VAS, and then the measurements were repeated after 15, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes of the consumption. When the reference is glucose, the glycemic index values of gluten-free breads were ordered as C brand gluten-free crisp bread (87.3), E brand gluten-free bread (82.7), white bread (80.3), B brand gluten-free crisp bread (74.5), C brand gluten-free daily bread (63.1), A brand gluten-free bread (61.5), F brand gluten-free bread (58.0), D brand protein reduced baguette bread (51.7), D brand protein reduced small bread (47.1) and B brand gluten-free home bread (42.4). Four breads (C brand gluten-free crisp bread, E brand gluten-free bread, and B brand crisp bread) were categorised as high glycemic index (≥70); three breads (C brand gluten-free daily bread, A brand gluten-free bread and F brand gluten-free bread) were categorised as medium glycemic index (56-69), and the other three (D brand protein reduced baguette bread, D brand protein reduced bread and B brand gluten-free home bread) were categorised as low glycemic index (≤55). When the reference is white bread, all gluten-free breads had high glycemic index (≥70). The glycemic index of breads were decreased by the increased content of fiber (r= -0.265, p=0,003). B brand gluten-free crisp bread showed a positive correlation between the incremental area under the blood glucose response curve and the toughness scores (r= 0.580, p=0.048) while C brand gluten-free bread showed a negative correlation between the same parameters (r= -0.706, p=0.010). Furthermore, C brand gluten-free daily bread showed positive correlations between the incremental area under the blood glucose response curve and all of fasting, edible amount and desire to eat scores were found (r=0.762, p=0.004; r= 0643, p=0.024; r= 0.692, p=0.013, respectively). Conversely, a negative correlation between incremental area under the blood glucose response curve of F brand gluten-free bread and the desire to consume sugary foods were obtained (r= -0.629, p=0.028). Reformulation of gluten-free products that provides a decline in glycemic index values of these products is required, and also it is important to ensure that such products are preferred by consumers. ONAY SAYFASI iii YAYIMLAMA FİKİR MÜLKİYET BEYANI iv ETİK BEYAN v TEŞEKKÜR vi ÖZET vii İÇİNDEKİLER ix SİMGELER ve KISALTMALAR xii ŞEKİLLER xv TABLOLAR xvi 1. GİRİŞ 1 1.1. Kuramsal Yaklaşımlar ve Kapsam 1 1.2. Amaç ve Varsayımlar 3 2. GENEL BİLGİLER 4 2.1. Gluten: Tanımı, Özellikleri ve Gluten Kompleksi 4 2.2. Gluten İle İlişkili Hastalıklar 6 2.2.1. Çölyak Hastalığı (Gluten Duyarlı Enteropati) 7 2.2.2. Gluten Ataksisi 12 2.2.3. Dermatitis Herpetiformis 13 2.2.4. Buğday Alerjisi 14 2.2.5. Çölyak Dışı Gluten Duyarlılığı (Gluten İntoleransı) 15 2.3. Glutensiz Diyet 16 2.4. Glisemik İndeks 22 2.5. Glisemik Yük 25 2.6. Glisemik İndeksi Etkileyen Etmenler 26 2.6.1. Karbonhidratların Etkisi 27 2.6.2. Diyet Lifinin Etkisi 27 2.6.3. Nişasta Türünün Etkisi 28 2.6.4. Protein ve Yağın Etkisi 28 2.6.5. Besin Ögesi İnhibitörleri 29 2.6.6. Besin Hazırlama Yöntemi 29 2.6.7. Meyvenin Olgunluk Düzeyi 29 2.6.8. Asidite 29 2.6.9. Besinlerin Tüketim Hızı 30 2.6.10. Bireysel Özellikler 30 2.6.11. Kan Alma Süresi ve Şekli 30 2.7. Glisemik İndeksin Hastalıklarla İlişkisi 31 2.7.1. Glisemik İndeks ve Obezite 31 2.7.2. Glisemik İndeks ve Diyabet 33 2.7.3. Glisemik İndeks ve Kardiyovasküler Hastalıklar 34 2.7.4. Glisemik İndeks ve Metabolik Sendrom 35 2.7.5. Glisemik İndeks ve Kanser 36 3. BİREYLER VE YÖNTEM 38 3.1. Araştırma Yeri, Zamanı ve Örneklem Seçimi 38 3.2. Araştırmanın Genel Planı 38 3.3. Birinci Aşamada Veri Toplanması 42 3.3.1. Referans ve Test Besinlerin Analizleri 42 3.3.2. Referans ve Test Besinlerin Tüketilecek Miktarlarının Belirlenmesi 44 3.4. İkinci Aşamada Veri Toplanması 44 3.4.1. Bireylerin Kan Glukoz Düzeylerinin Ölçülmesi 45 3.4.2. Bireylerin İştah İle İlgili Değişkenlerinin Ölçülmesi 46 3.4.3. Referans ve Test Besinlerinin Glisemik İndeks Değerlerinin Hesaplanması 46 3.5. Verilerin İstatistiksel Olarak Değerlendirilmesi 48 4. BULGULAR 49 4.1. Bireylerin Genel Özellikleri 49 4.2. Bireylerin Antropometrik Ölçümlerine İlişkin Özellikler 49 4.3. Referans ve Test Besinlerin Analizi 50 4.4. Referans ve Test Besinlerin Glisemik İndeksinin Belirlenmesi için Yapılan Kapiller Kan Glukoz Ölçümlerinin Değerlendirilmesi 53 4.5. Referans Besinlere Göre Test Besinlerin Glisemik İndeks Değerleri 64 4.6. Referans Besinlere Karşı Oluşan Kan Glukoz Yanıtının Bireyler Arası Varyasyonu 70 4.7. Bireylerin Referans ve Test Besinlere Karşı Açlık-Tokluk Skorlarına İlişkin Bulgular 70 4.8. Referans ve Test Besinlerin Açlık-Tokluk Skorları ile Kan Glukoz Yanıtı ve Glisemik İndeks Değerleri Arasındaki İlişkinin İncelenmesi 78 5. TARTIŞMA 86 5.1. Glisemik İndeks Saptama Yöntemi 87 5.2. Katılımcılara Özgü Özelliklerin Değerlendirilmesi 93 5.3. Referans ve Test Ekmeklerin Besin Bileşiminin Değerlendirilmesi 94 5.4. Glutensiz Ekmeklerin Glisemik İndeks Değerinin Belirlenmesi 97 5.5. Bireylerin İştah ile İlgili Değişkenlerinin Değerlendirilmesi ve Glisemik İndeks Değerleri Arasındaki İlişkinin İncelenmesi 101 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 106 6.1. Sonuçlar 106 6.2.Öneriler 110 7. KAYNAKLAR 112 8.EKLER 132 EK-1. Etik Kurul Onayı 132 EK-2: TC Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) Klinik Araştırma Etik Kurul Onayı 134 EK-3. Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu 135 EK-4. Bireylerin Tüketecekleri Besinlerin Kodları ve Randomizasyon Tablosu 138 EK-5. Visual Analog Skala (100 mm-VAS) 139 EK-6. Araştırma Ürünlerinin İçerikleri 140 EK 7. Orjinallik Raporu 141 EK-8. Dijital Makbuz 142 9. ÖZGEÇMİŞ 143 Son yıllarda glutensiz ürünlerin kullanımı yaygınlaşmasına karşın, bu ürünlerin besin değerleri ve glisemik etkileri ile ilgili bilinenler sınırlıdır. Bu çalışmada ülkemizde piyasada satılan bazı glutensiz ekmeklerin glisemik indeks değerinin belirlenmesi ve böylece bu alanda yapılacak klinik çalışmalara katkı verilmesi amaçlanmıştır. Araştırma 19-35 yaşlarında (27,3±2,35 yıl), beden kütle indeksleri 18,5-24,9 kg/m2 arasında (22,5±1,97 kg/m2) olan 12 yetişkin birey üzerinde yürütülmüştür. Bireyler iki referans besin (beyaz ekmek ve glukoz) ve dokuz farklı glutensiz ekmeğin glisemik indeks değerlerini belirlemek amacıyla, 4-10 gün aralıklarla toplam 11 kez araştırma merkezini ziyaret etmişlerdir. Her bir ziyarette, kapiller açlık kan glukoz ölçümü ve 100-mm VAS ile açlık-tokluk skor değerlendirmesini takiben, 25 g sindirilebilir karbonhidrat içeren referans veya test besini tüketmişler ve tüketimden 15., 30., 45., 60., 90. ve 120. dk sonra bu ölçümler tekrarlanmıştır. Glukoza göre, ekmeklerin glisemik indeks değerleri sırasıyla C marka glutensiz gevrek ekmek (87,3), E marka glutensiz ekmek (82,7), beyaz ekmek (80,3), B marka glutensiz gevrek ekmek (74,5), C marka glutensiz günlük ekmek (63,1), A marka glutensiz ekmek (61,5), F marka glutensiz ekmek (58,0), D marka proteini azaltılmış baget ekmek (51,7) ve D marka proteini azaltılmış minik ekmek (47,1) ve B marka glutensiz ev ekmeği (42,4) olarak belirlenmiştir. C marka glutensiz gevrek ekmek, E marka glutensiz ekmek, beyaz ekmek ve B marka gevrek ekmeğin yüksek glisemik indekse (≥70), C marka glutensiz günlük ekmek, A marka glutensiz ekmek ve F marka glutensiz ekmeğin orta glisemik indekse (56-69), D marka proteini azaltılmış baget ekmek ve D marka proteini azaltılmış minik ekmek ve B marka glutensiz ev ekmeğin düşük glisemik indekse (≤55) sahip olduğu tespit edilmiştir. Beyaz ekmeğe göre, tüm ekmeklerin yüksek glisemik indeks değerine (≥70) sahip olduğu saptanmıştır. Ekmeklerin lif içeriği arttıkça glisemik indeks değerinin düştüğü görülmüştür (r= -0,265, p=0,003). B marka glutensiz gevrek ekmek için tokluk skorları ile kan glukoz yanıtı eğri altı alanları arasında pozitif (r= 0,580, p=0,048), C marka glutensiz günlük ekmekte ise negatif (r= -0,706, p=0,010) ilişki tespit edilmiştir. Ayrıca, C marka glutensiz günlük ekmeğin oluşturduğu kan glukoz yanıtı eğri altı alanı ile açlık, yenilebilecek miktar ve yeme isteği skorları arasında pozitif ilişki tespit edilmiştir (sırasıyla r=0,762, p=0,004; r= 0,643, p=0,024; r= 0,692, p=0,013). F marka glutensiz ekmeğin kan glukoz yanıtı eğri altı alanı ile şekerli besin tüketme isteği skoru arasında negatif yönlü ilişki tespit edilmiştir (r= -0,629, p=0,028). Glutensiz ürünlerin glisemik indeks değerlerinin düşürülmesini sağlayacak formülasyonların geliştirilmesi ve tüketiciler tarafından bu tür ürünlerin tercih edilmesinin sağlanması önem taşımaktadır.

CD4+ and CD8+ T cells are critical mediators in anti-tumor immunity. Together with neutrophils, they have been shown to dominate the immune landscape of the non-small cell lung cancer (NSCLC). A number of studies have estimated the prognostic significance of neutrophil-to-lymphocyte ratio in NSCLC. However, immune regulatory role of neutrophils has not yet been fully elucidated. Hence, this study aims to evaluate T cell responses in the presence of neutrophils, monocytes and lung adenocarcinoma cell lines, in vitro. Peripheral blood neutrophils, CD14+ monocytes, and CD8+ or CD4+ T cells were purified from the healthy volunteers. In order to optimize the co-cultures, different combinations of these cell types were employed under various stimuli. Neutrophils were stimulated with different combinations of IFN-γ, G-CSF, N-acetylcysteine (NAC), and N-Formylmethionine-leucyl-phenylalanine (fMLP). At different ratios, pre-stimulated or freshly isolated neutrophils were co-cultured with NSCLC cell lines media (A549, NCI-H1299, or NCI-H441) or their conditioned with or without monocytes. Soluble anti-human CD3 mAb was added in order to test the antigen-independent influences on T cells. Proliferation, viability, activation, ROS production capacity, cytokine secretion, and expression of co-stimulatory molecules were tested on specific cell types. Based on TIM-3 expression, CD8+ T cells were recovered from the co-cultures and re-stimulated to test whether the TIM-3mod/high subpopulation is exhausted. G-CSF and NAC stimulation promoted the PMN longevity, diminished the ROS production, and enhanced the stimulatory capacity of PMNs on T cell proliferation. The presence of lung cancer cells and monocytes prolonged the survival of neutrophils. In co-cultures, neutrophils swiftly acquired an activated state with decreased CD62L. Besides, ROS production by neutrophils was decreased in the co-cultures. The presence of monocytes, neutrophils, and lung cancer cells enhanced CD8+ T proliferation and the expression of inhibitory receptors. Under certain conditions lacking monocytes as major supporters of T-cell proliferation, the presence of neutrophils together with lung adenocarcinoma cells, barely supported CD8+ T cell responses. TIM-3mod/high CD8+ T cells recovered from NSCLC co-cultures were not exhausted and displayed high proliferation and IFN-γ secretion. NAC stimulation did not modulate the CD8+ T cell proliferation or TIM-3/LAG3 expression in co-cultures. Expression of 4-1BBL, OX40L and B7-2 costimulatory genes were increased in the PMNs co-cultured with lung cancer cells, monocytes and CD8+ T cells. Consequently, in a co-culture setup employing neutrophils, monocytes, CD8+ T cells and lung cancer cells, which was established to partially model the tumor microenvironment, our findings indicate the importance of neutrophils as a critical modulator for CD8+ T cell responses. CONTENTS APPROVAL PAGE iii YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI iv ETHICAL DECLARATION v ACKNOWLEDGEMENTS vi ABSTRACT vii ÖZET viii CONTENTS ix LIST OF ABBREVIATIONS xii FIGURES xv TABLES xviii 1. INTRODUCTION 1 2. LITERATURE OVERVIEW 4 2.1. Polymorphonuclear Leukocytes (PMNs) 4 2.1.1. Origin and Maturation of PMNs 4 2.1.2. Migration of PMNs 11 2.1.3. Functions of PMNs 15 2.1.4. Subsets of PMNs 17 2.1.5. Influence of PMNs on T cell responses 20 2.2. Lung Cancer 22 2.2.1. Classification of Lung Cancer 23 2.3. Immune Response in NSCLC 24 2.3.1. PMNs in NSCLC 27 2.3.2. T Cell Responses in NSCLC 28 2.3.3. Tumor-associated Macrophages in NSCLC 31 2.3.4. Other immune cells in NSCLC 31 3. MATERIALS AND METHODS 35 3.1. Materials Used in This Study 35 3.2. Buffers and Solutions 36 3.3. Cell Culture and Purification 37 3.3.1. Cell Culture 37 3.3.2. Freezing and Thawing of Cell Lines 38 3.3.3. Cell Counting 39 3.3.4. Isolation of the cells and Cell Sorting 40 3.3.5. Establishment of Co-cultures: 45 3.3.6. 3-(4, 5-dimethylthiazolyl-2)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) cell viability assay: 46 3.4. Immunological Techniques 47 3.4.1. Flow Cytometry Analysis 47 3.5. Molecular Techniques 51 3.5.1. Total RNA isolation and spectrophotometric analysis 51 3.5.2. cDNA synthesis 51 3.5.3. Polymerase chain reaction (PCR) 52 3.5.4. Real-time PCR (RT-PCR) 54 3.5.5. Agarose gel electrophoresis 56 3.6. Statistical analysis 57 4. RESULTS 58 4.1. Preliminary analyses on PMN for the establishment of co-culture conditions 58 4.1.1. Assessment of the PMN viability 58 4.1.2. Assessment of PMN activation 66 4.1.3. The influence of PMNs on T cell proliferation 71 4.2. Assessment of CD8+ T cell responses in the co-cultures of PMNs, monocytes and NSCLC cells 77 4.2.1. CD8+ T cell proliferation in the co-cultures 77 4.2.2. CD8+ T cell activation in the co-cultures 78 4.2.3. CD8+ T cell-related cytokine production in the co-cultures 83 4.2.4. CD8+ T cell exhaustion in the co-cultures 85 4.3. Potential influence of PMN in the co-cultures 88 4.3.1. ROS production and CD8+ T cell responses 88 4.3.2. The costimulatory gene expression in PMNs 91 5. DISCUSSION 93 6. RESULTS AND RECOMMENDATION 106 7. REFERENCES 108 8.APPENDICES APPENDIX 1: Ethics Committee Approval APPENDIX 2: Scientific meetings where the data of this thesis were presented. APPENDIX 3: Thesis Orijinality Report. APPENDIX 4: Digital Receipt 9. CURRICULUM VITAE CD4+ ve CD8+ T hücreleri, anti-tümör immün yanıtlarında kritik aracılardır. Nötrofillerle beraber, küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) tümör mikroçevresinde fazla miktarlarda bulundukları gösterilmiştir. Ayrıca, bir dizi çalışma, akciğer kanserinde nötrofil/lenfosit oranının prognostik önemini göstermiştir. Bununla birlikte, nötrofillerin immün düzenleyici rolü henüz tam olarak açıklanamamıştır. Bu nedenle, bu çalışma, nötrofiller, monositler ve akciğer adenokarsinom hücrelerinin varlığında T hücre yanıtlarını değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Periferik kan nötrofilleri, CD14+ monositler ve CD8+ ve CD4+ T hücreleri sağlıklı bireylerden toplanan kanlardan izole edilmiştir. Ko-kültürleri optimize etmek için, bu hücre tiplerinin farklı kombinasyonları ile ve çeşitli uyaranlar varlığında ko-kültürler oluşturulmuştur. Nötrofiller IFN-γ, G-CSF, NAC ve fMLP ile uyarılmıştır. Farklı oranlarda, önceden uyarılmış veya yeni izole edilmiş nötrofiller, KHDAK hücre hatları (A549, NCI-H1299 veya NCI-H441 ve/veya monositler) ile birlikte ko-kültür edilmiştir. T hücreleri üzerindeki antijenden bağımsız etkileri test etmek için çözünür anti-human CD3 monoklonal antikoru eklenmiştir. İmmün hücrelerin proliferasyonu, canlılığı, aktivasyonu, ROS üretim kapasitesi, sitokin üretimi, ve kostimülatör gen ekspresyonu belirli hücre tiplerinde test edilmiştir. TIM-3mod/high alt popülasyonun yorulmuş olup olmadığını anlamak için, TIM-3 ekspresyonuna göre, CD8+ T hücreleri ko-kültürlerden toplanarak yeniden uyarılmıştır. G-CSF ve NAC ile uyarılan nötrofillerde, ROS üretimi düşerek canlılık süresi artmıştır ve bu nötrofillerin T hücre proliferasyonunu da desteklediği görülmüştür. Kanser hücrelerinin ve monositlerin varlığı, nötrofillerin yaşam sürelerini uzatmış, üzerlerindeki CD62L ekspresyonunu düşürmüş ve ROS üretim kapasitelilerini azaltmıştır. Monositlerin, nötrofillerin ve akciğer kanseri hücrelerinin varlığı, CD8+ T hücre çoğalmasını ve üzerlerindeki inhibitör reseptörlerinin ekspresyonunu arttırmıştır. T hücre proliferasyonunun ana destekçileri olarak monositlerden yoksun olan belirli koşullar altında, akciğer kanseri hücreleri ile birlikte nötrofillerin varlığında CD8+ T hücre proliferasyonu ve aktivasyonu engellenmemiştir. KHDAK ko-kültürlerinden toplanan TIM-3mod/high CD8+ T hücreleri yüksek proliferasyon ve IFN-γ üretimi kapasitesine sahip olup yorulmamış hücre oldukları gösterilmiştir. NAC eklenen ko-kültürlerde CD8+ T hücre proliferasyonu veya TIM-3/LAG3 ekspresyonu değişmemiştir. Akciğer kanseri hücreleri, monositler ve CD8+ T hücreler ile birlikte kültürlenen nötrofillerde 4-1BBL, OX40L ve B7-2 kostimülatör genlerinin ekspresyonu artmıştır. Nötrofiller, monositler, CD8+ T hücreleri ve akciğer kanseri hücrelerini kullanarak tümör mikroçevresini kısmen modellemek için kurulan bir ko-kültür düzeninde, bulgularımız nötrofillerin CD8+ T hücre yanıtları için kritik bir modülatör olarak önemini göstermektedir.

In hydrology, which is a sub-discipline of earth sciences, spatial analysis methods are needed to determine the spatial arial distribution (x, y, z, t) of the hydrometeorological data as point (x, t) time series data. Spearman's rho correlation test is used to determine the relationship between nonparametric hydrometeorological point time series. Principal Component Analysis / Factor Analysis is used to determine the similarity or proximity of multivariate point data and to reduce the number of variables. Besides, Mann-Kendall, Sen Slope and Innovative Şen Trend Analysis methods are applied for determining the trends of these data over time. The spatial analysis methods used for estimating spatial data from point data are Data Management / Raster, Spatial Analyst and Geostatistical Analyst, which are sub-tools of ESRI ArcGIS package software. Spatial Statistical Analyst tool is implemented to perform geostatistical analysis according to the research aims. In this study; the meteorological data such as precipitation, temperature, wind speed, relative humidity, actual pressure and drought index, from 18 meteorological stations between year of 1971-2018 are used. It has been determined that the study area is divided by 3 different climatic zones by applying PCA/FA analyses. It is found in the study that, generally the first half of the total 48 years in terms of precipitation as found arid season (decreasing trend) and the rest was found wet season (increasing trend) by applying Mann-Kendall Trend Analyse and Cumulative Deviation Method techniques. Also, in terms of temperature, in the first half of the observation-years it is found the cool/cold season (decreasing trend) and the rest was found warm/hot season (increasing trend) by applying same techniques. In this study, the method for predicting spatial data is found to be IDW method with the minimum error comparing to the alternatives. The spatial arial actual evapotranspiration of the study area was estimated from the raster data obtained by this method. Thus, a multivariate spatial regression equation was estimated. The coefficient of determination was calculated as R2=0.9958. In addition, spatial maps of all independent variables and estimated data were created. İÇİNDEKİLER ÖZET ABSTRACT TEŞEKKÜR İÇİNDEKİLER ŞEKİLLER DİZİNİ ÇİZELGELER DİZİNİ SİMGELER VE KISALTMALAR 1. GİRİŞ 2. ÖNCEKİ ÇALIŞMALAR 3. YÖNTEMLER 3.1. Noktasal veri analiz yöntemleri 3.1.1. Mann-Kendall Testi 3.1.2. Sen Trend Eğim Analizi 3.1.3. İnovatif Şen Trend Analizi 3.2. Coğrafi Bilgi Sistemleri Tabanlı Mekansal Veri Analiz Yöntemleri 3.2.1. Ters Uzaklık Ağırlıklı (Inverse Distance Weighting - IDW) İnterpolasyon Yöntemi 3.2.2. Co-Kriging Yöntemi 3.2.3. Ampirik Bayesci Kriging (ABK) Yöntemi 3.2.4. Regresyon Analizi 4. UYGULAMA 4.1. Çalışma alanının tanıtılması 4.2. Noktasal Meteorolojik Verilerin Analizi 4.2.1. Trend analizi 4.2.1.1. İnovatif Şen Trend Yöntemi 4.2.1.2. Mann-Kendall (MK) Trend ve Sen Eğim Analizi 4.3. Mekansal Meteorolojik Verilerin Analizi 4.3.1. IDW, Co-Kriging ve EBK Analizleri 4.3.2. Potansiyel Buharlaşma-Terlemenin Alansal Dağılımının Kestirilmesi 5. SONUÇLAR VE TARTIŞMA KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ Yerbilimlerinin alt bilim dalı olan hidrolojide, noktasal (x,t) zaman serisi verileri olan hidrometeorolojik verilerinin alansal zaman serisi (x,y,z,t) olarak dağılımının belirlenmesi amacıyla mekansal analiz yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Hidrometeorolojik noktasal zaman serilerinin birbiriyle olan ilişkisinin belirlenmesi amacıyla Spearman’ın rho korelasyon testi uygulanmaktadır. Ayrıca, çok değişkenli noktasal verilerin kendi arasındaki benzerliğin veya yakınlığının tespit edilmesi ve değişken sayısının aza indirgenmesi için Temel Bileşenler Analizi (TBA) / Faktör Analizi (FA) kullanılmaktadır. Bunun dışında, bu verilerin zaman içindeki trendlerinin belirlenmesinde; Mann-Kendall ile Sen Eğim ve İnovatif Şen Trend Analiz yöntemlerine sıklıkla başvurulmaktadır. Bu noktasal verilerden mekansal alansal verilerin kestirilmesinde kullanılan mekansal analiz yöntemleri ESRI ArcGIS paket yazılımının alt araçlarından Veri İşleme/Raster, Mekansal Analiz ve Jeoistatistiksel Analizi’dir. Bu analizlerin uygulanmasıyla kestirilen mekansal raster verileri ile araştırma amaçlarına uygun bir şekilde jeoistatistiksel analizlerin yapılması için Mekansal İstatistiksel Analizi aracı kullanılmaktadır. Bu tez çalışmasında, noktasal veriler olarak 1971-2018 yılları arasında 18 adet meteorolojik gözlem istasyonlarında ölçülmüş meteorolojik verilerden yağış, sıcaklık, rüzgar hızı, nispi nem ve aktüel basınç; bu verilerin kullanılmasıyla hesaplanan kuraklık indisi değerleri incelenmiştir. Bu bağımsız değişkenlerin zaman serilerinde noktasal veriler için TBA/FA uygulandığında, çalışma alanının 3 farklı iklim kuşağında yer aldığı belirlenmiştir. Ayrıca, yağış açısından toplam 48 yıllık gözlem süresinde genel olarak ilk yarısının kurak (azalan trendli) ve ikinci yarısının ise yağışlı (artan trendli) olduğu tespit edilirken; sıcaklık açısından tüm gözlem süresinin ilk yarısının serin/soğuk (azalan trendli) ve ikinci yarısının ise ılıman/sıcak (artan trendli) artan trende sahip olduğu belirlenmiştir. Çok değişkenli noktasal verilere jeoistatistik yöntemlerinin uygulanmasıyla elde edilen mekansal verilerini en az hata ile tahmin eden kestirim yönteminin IDW yöntemi olduğu belirlenmiştir. Bu yöntemle elde edilen raster verilerden çalışma alanına ait yıllık potansiyel buharlaşma-terleme değeri kestirilerek çok değişkenli mekansal regresyon denklemi oluşturulmuştur. Model belirtme katsayısı R2=0.9958 çıkmıştır. Ayrıca, çalışmada tüm bağımsız değişkenlere ve kestirilen verilere ait mekansal haritalar oluşturulmuştur.

Boya endüstrisinin teknolojik gelişimi ile birlikte son kullanıcılar tarafında inşaat boyalarını kalitesi ve dayanıklılığı beklentileri devamlı artmaktadır. Bu boyaların kar sınırı dar olduğundan üreticiler devamlı olarak makul maliyetle iyileştirme sağlayacak katkılar için araştırmaktadır. Nano çinko oksit düşük maliyeti, bilinen UV absorpsiyon kapasitesi ve diğer boya bileşenlerine göre zehirsizliği nedeniyle son zamanlarda denenen popüler katkılar arasında kabul edilmektedir. Bu çalışmada dış cephe boyaları bağlayıcıyısı olarak kullanılmak üzere, metakrilik asit veya akrilamid veya benzofenon metakrilat/ metakrilik asit komonomerleri de içeren, metil metakrilat-butil akrilatın yarı kesikli çekirdek veya monomer açlığı yöntemi ile emülsiyon polimerizasyonları gerçekleştirilmiştir. Polimerizasyon esnasında değişik tipte hibridler hazırlamak üzere monomer beslemesine modifiye olmamış toz veya suda dispers nano çinko oksit, hidrofilik veya hidrofobik silan modifiye nano çinko oksit katılmıştır.Metakrilik asit içeren komonomerler katıldığı durumda nano ZnO, asit grupları ile tepkimeye girerek çapraz bağlanma tepkimelerine katılan çinko metakrilat veya çinko dimetakrilatı oluşturmaktadır. Katılan modifiye olmamış veya modifiye nano ZnO miktarı eşdeğerlik noktasına kadar artırılmış ve bazı durumlarda da eşdeğerlik noktasının üzerine çkılmıştır.. Polimer emülsiyonları ve bunlardan hazırlanan şeffaf polimer filmleri bilinen yöntemlerle karakterize edilmiştir. Eşdeğerlik noktasına kadar çinko oksitlerin çinko metakrilatlara dönüşümü FTIR ve UV-Vis spektrumları ile doğrulanmıştır.Polimer emülsiyonları opak ve transparent baz boyalar hazırlanmasında kullanılmıştır. Bu baz boyalar bir kırmızı pigment pastası ile renklendirilmiş ve renkli boyalar elde edilmiştir. Polimer emülsiyonlarından hazırlanan şeffaf polimer filmleri ve boyalardan hazırlanan filmler UV ışıması-yoğuşma hızlandırılmış yaşlandırma testine tabii tutulmuştur. 1000 saate kadar her 250 saatte bir renk parametreleri, parlaklık ve temas açısı değişimleri belirlenmiştir. Optik mikroskop ve bazı durumlarda da AFM ve FTIR kullanarak ilave karakterizasyonlar yapılmıştır. Çinko metakrilat çapraz bağlanması ve bazı durumlarda da ayrıca nano ZnO bulunması, boya ve polimer filmlerinde kabarmaların engellenmesinde, parlaklık ve renk kararlılığında önemli iyileşmeler sağlamıştır.Anahtar Kelimeler: nano çinko oksit; çinko metakrilat; akrilik emülsiyon polimerizasyonu; dış cephe boyası; hızlandırılmış yaşlandırma Along with technological development of paint industry, the quality and durability expectations the final consumers for architectural paints is continiously increasing. Since the profit margin of these paints is low and competition is serious, the manufacturers are continuously researching for additives which shall provide improvement with reasonable cost. Nano zinc oxide is accepted to be among recent popular additives on trial, due to its low cost, known UV absorption capacity and is considered to be non toxic in comparison with other paint components.In this work, semi-batch seed or monomer starved emulsion polymerization of methyl methacrylate-butyl acrylate containing either methacrylic acid or acrylamide or benzophenone methacrylate/methacrylic acid co-monomers were carried out to prepare binders for exterior architectural paints. During polymerization, unmodified powder or water dispersed nano zinc oxides or hydrophilic or hydrophobic silane modified nano zinc oxides were added to monomer feed to prepapare different types of nano zinc oxide hybrids.In case of addition of methacrylic acid containing co-monomers nano ZnO reacted with acid groups to form zinc methacrylate or dimethacrylate which participated in crosslinking reactions. The amount of nano ZnO added was increased up to the equivalence point and in several cases exceeded for unmodified or modified nano zinc oxides. The emulsions and clear polymer films obtained from them were characterized with conventional methods. FTIR and UV-Vis spectra confirmed the transformation of nano zinc oxide to zinc methacrylates up to the equivalence point.The emulsions were used for preparing of opaque and transparent base paints. These base paints were tinted with a red pigment paste and colored paints were obtained. The paints and clear polymer films obtained from emulsions were subjected to UV exposure-condensation accelerated weathering test The color parameters, gloss and water contact angle changes were determined for every 250 hours up to 1000 hours. Optical microscopy and for some cases AFM and FTIR were also used for further characterizations. Presence of zinc methacrylate cross linking and in some cases, additional presence of nano ZnO, provided blistering prevention and significant improvement of gloss and color stability.Key words: nano zinc oxide; zinc methacrylate; acrylic emulsion polymerization; exterior paint; accelerated weathering 329

Kayalar, özellikle içerdikleri farklı yönelimlere sahip tabakalanma, şistozite, eklem vb. gibi zayıflık düzlemlerinin varlığı nedeniyle genel olarak farklı düzeylerde yönserliğe (anizotropiye) sahip olup, bunların mekanik özellikleri de yönserlikten etkilenerek yönlere bağlı olarak farklılıklar göstermektedir. Yönserlikle ilişkili olarak gözlenen bu farklılıklar nedeniyle kayaların dayanım ve deformabilite özellikleri, kaya mühendisliği uygulamalarının tasarım aşamasında yönserlik durumu da gözetilerek dikkate alınması gereken özelliklerdir. Bu durum, araştırmacıları kayaların dayanım ve deformabilite özelliklerinin farklı yöntemler kullanılarak tahmin edilmeleri konusunda çalışmalar yapmaya yönlendirmiştir. Sağlam kaya malzemesi özellikleriyle ilişkilendirilebilmesi, laboratuvarda tayin edilmesinin kolay olması ve tayin edilmesi sırasında deney örneklerinin herhangi bir yenilmeye maruz kalmaması gibi özellikleri nedeniyle ultrasonik dalga hızından (Vp) yararlanılması daha da popüler olmuştur. Günümüze değin yapılan çalışmalarda kayaların dayanım ve deformabilite özellikleri ile ultrasonik dalga hızları (Vp ve Vs) arasındaki ilişkiler ayrıntılı bir şekilde araştırılmasına rağmen, yönserliğe neden olan zayıflık düzlemlerinin yönserlik etkisinin dikkate alındığı çalışmalar oldukça sınırlı sayıdadır. Ayrıca yönserliğin dikkate alındığı çalışmalar az sayıda örnek üzerinde yapılmış olup, dayanım ve deformabilite özellikleri ile ultrasonik dalga hızları arasında yönserlik açısının da dikkate alındığı tahmin (kestirim) ilişkileri geliştirilmemiştir. Bu durum gözetilerek, bu çalışma; yönserliğe sahip zayıflık düzlemlerini içeren kaya bloklarından hazırlanmış 6 kaya türüne ait örneklerin, farklı yönserlik açılarında (0°, 15° 30°, 45°, 60°, 75° ve 90°) dayanım ve deformabilite özelliklerinin P-dalga hızından yararlanılarak tahmin edilebilmesi amacıyla gerçekleştirilmiştir. Çalışma kapsamında tek eksenli sıkışma dayanımı (UCS), dolaylı çekme dayanımı (t), elastisite modülü (E) ve P-dalga hızı (Vp) deneyleri yapılmıştır. Deney sonuçları esas alınarak UCS'ye bağlı yönserlik tipi araştırılmış ve UCS, σt, E ve Vp değerlerinin yönserlik açısına bağlı olarak değişimi değerlendirilmiştir. Kaya örneklerinin eğimli süreksizlikler içermesi halinde UCS, σt ve E değerlerinin tahmini amacıyla bu değerlerin Vp değerleri ile aralarında geçiş sağlayan bazı görgül ilişkiler önerilmiştir. Geliştirilen bu basit regresyon ilişkilerinin tahmin performansının düşük olması nedeniyle çalışmanın son aşamasında çok değişkenli doğrusal regresyon analizleri yapılarak üretilen görgül ilişkilerin tahmin performansı arttırılmıştır. Ayrıca bu ilişkiler kullanılarak tahmin edilen değerler, deneylerden belirlenen sonuçlarla karşılaştırılmıştır. Yapılan değerlendirmeler ve karşılaştırmalar sonucunda; söz konusu görgül ilişkilerin bu çalışmada kullanılan düşük-orta derecede yönserliğe sahip kayalarda UCS ve σt'nin yönserlik açısına göre Vp'den tahmin edilmesinde yüksek bir tahmin performansı (R2 sırasıyla; 0.89 ve 0.97) sergilerken, E'nin tahmininde ise, R2=0.98 olmasına rağmen, tahmin edilen verinin 1:1 doğrusu etrafındaki dağılımına göre tahmin performansının düşük olduğu anlaşılmıştır. Rocks, particularly due to the presence of the weakness surfaces, such as bedding, schistosity, joint etc., generally have anisotropy in different degrees, and therefore, their mechanical properties are influenced by anisotropy and exhibit directional changes. Due to these anisotropy dependent differences, the strength and deformability properties of rocks are important properties which should be taken into consideration with their anisotropy conditions in the design stage of rock engineering applications. This situation has oriented the researchers to carry out studies on the estimation of strength and deformability properties using different methods. Due to the facts that it has relationships with intact rock meterial properties, can be easily determined in laboratory and is a nondestructive test, the use of ultra-sonic wave velocity (Vp) has became more popular. Although the relationships between the strength and deformability properties and ultrasonic wave velocities (Vp, Vs) of rocks have been investigated in detail, the number of studies in which the effect of anisotropy due to weakness planes have been considered, are considerably limited. Besides, these studies have been conducted on limited number of specimens and no empirical equation to estimate the relationships between the strength and deformability properties and P-wave velocity (Vp) based on anisotropy conditions, has been recommended. By considering this gap in literature, in this study, it was aimed to estimate the strength and deformability properties from Vp at different anisotropy angles (0°, 15°, 30°, 45°, 60°, 75° and 90°) using the specimens prepared from six rock types. For this purpose, uniaxial compressive strength (UCS), indirect Brasilian strength (σt), modulus of elasticity (E) and P-vawe velocity (Vp) tests were carried out. Based on the test results, types of anisotropy for UCS and variation of UCS, σt, E and Vp with respect to the anisotropy angle were assessed. In order to indirectly estimate UCS, σt and E, when rocks include inclined weakness planes, empricial relationships using Vp were suggested. Since the prediction performance of these relationships are not strong, multiple regression analyses were carried out and the prediction performance of these new relationships was assessed. In addition, the values predicted from these analyses were compared with those obtained from the experiments. The assesments indicated that these final empirical relationship with high coefficient of determination (R2= 0.89 and 0.97, respectively) well predict the UCS and σt from Vp for different anisotropy angles. Although the empirical equations developed for the estimation of modulus of elasticity has high R2 (0.98) value, according to the distribution of the estimated data around 1:1 line, its prediction performance is not well. 73

Smoke is produced by combustion of cellulose during a vegetation fire and includes thousands of chemical molecules. Some of seeds that have permeable seed coats perceive these chemicals as a signal and initiate germination. It is shown that one of these chemicals, karrikinolide, enhances germination in many species, therefore it has been considered as one of the active compounds in smoke. In addition to germination, smoke and chemicals found in smoke may also affect early seedling growth in plants. In this thesis, the effects of various concentrations of smoke solutions and smoke-isolated chemical karrikinolide were tested for the germination and early seedling growth of Hesperis matronalis and Lavandula stoechas species which are naturally found in Turkey and are grown as garden plants. In the early seedling growth experiments, the effects of smoke and karrikinolide chemical on root length, stem length, total seedling length and root/stem ratio were investigated. The results showed that smoke solution and karrikinolide chemical do not affect the germination of L. stoechas, while the germination of H. matronalis is negatively affected by smoke solution and karrikinolide. According to early seedling growth experiments, it was found that treatment and time of germination affect the root length, stem length, total seedling length and root/stem ratio in L. stoechas. Also, 100% smoke solution caused a decrease in root, stem and total seedling lengths in this species. Moreover, seedlings that germinate later had shorter stem length and total seedling length, but, their root lengths were increased. No effect of smoke treatments and karrikinolide treatment on seedling growth of H. matronalis was found. The results of this study showed that smoke and karrikinolid do not always have an improving effect on plants and the germination time may affect seedling growth. There is still need for further studies for a better understanding of the effect of smoke solutions and chemicals found in smoke on seedling growth of plants. ÖZET i ABSTRACT iii TEŞEKKÜR v İÇİNDEKİLER vi ŞEKİLLER DİZİNİ viii ÇİZELGELER DİZİNİ ix 1. GİRİŞ 1 1.1. Yangınla Uyarılan Çimlenme 1 1.2. Bitkisel Kaynaklı Duman ve İçerisindeki Kimyasallar 1 1.3. Dumanla Uyarılan Çimlenme 2 1.4. Dumanın Fide Gelişimine Etkisi 3 1.5. Çalışılan Türler 6 1.6. Çalışmanın Amacı 7 2. MATERYAL VE YÖNTEM 8 2.1. Çalışılan Türler 8 2.2. Deney Kurulumu 8 2.2.1. Duman Çözeltisinin Hazırlanması 8 2.2.2. Petri Kaplarının Hazırlanması 9 2.2.3. Ön Denemeler 9 2.3. Lavandula stoechas Türü için Deney Uygulamaları ve Çimlenme Kontrolü 10 2.4. Hesperis matronalis Türü için Deney Uygulamaları ve Çimlenme Kontrolü 10 2.5. Fide Gelişimi Deneyi ve Ölçümleri 11 2.6. Hesperis matronalis Türünde Hayatta Kalma Oranı 12 2.7. Veri Analizi 12 3. SONUÇLAR 14 3.1. L. stoechas Türünde Çimlenme ve Fide Gelişimi 14 3.2. H. matronalis Türünde Çimlenme ve Fide Gelişimi 24 3.3. N. racemosa ve S. officinalis Türlerinde Ön Deneme Sonuçları 28 4. TARTIŞMA 30 5. KAYNAKLAR 35 EKLER 40 EK 1 - Tez Çalışması Orjinallik Raporu 40 ÖZGEÇMİŞ 41 Duman, vejetasyon yangını esnasında selülozun yanması ile ortaya çıkar ve binlerce kimyasal molekül içerir. Su geçirgen tohum kabuğuna sahip bazı bitkilerin yangın sonrası ortaya çıkan duman içerisindeki bu kimyasalları uyaran olarak algılayarak çimlenmeyi başlattığı bilinmektedir. Bu kimyasallardan birisi olan karrikinolid’in de birçok türde çimlenmeyi arttırdığı gösterilmiş, bu yüzden de duman içerisindeki aktif maddelerden birisi olduğu düşünülmüştür. Duman ve içerisindeki kimyasallar çimlenmenin yanı sıra bitkilerin erken fide gelişimi üzerinde de etkili olabilmektedir. Bu tez kapsamında, farklı konsantrasyonlardaki duman çözeltilerinin ve duman içerisinde bulunan karrikinolid kimyasalının, Türkiye’de doğal olarak yayılım gösteren ve süs bitkisi olarak kullanılabilen Hesperis matronalis ve Lavandula stoechas türlerinde çimlenme ve erken fide gelişimi evreleri üzerindeki etkisi test edilmiştir. Fide gelişimi deneylerinde dumanın ve karrikinolid kimyasalının fidelerin kök uzunluğu, gövde uzunluğu, toplam fide uzunluğu ve kök/gövde oranı üzerindeki etkisi incelenmiştir. Elde edilen bulgular, duman çözeltisi ve karrikinolide kimyasalının incelenen L. stoechas popülasyonunun çimlenmesi üzerinde etkisinin bulunmadığı, H. matronalis’in çimlenmesinin ise duman çözeltisi ve karrikinolid’den negatif olarak etkilendiği tespit edilmiştir. Erken fide gelişimi deney sonuçlarına göre, uygulamaların ve çimlenme zamanının L. stoechas türünde kök uzunluğu, gövde uzunluğu, toplam fide uzunluğu ve kök/gövde oranı üzerinde etkisi olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca, %100’lük duman çözeltisi uygulamasının bu türde kök, gövde ve toplam fide boyunda azalmaya sebep olduğu görülmüştür. Buna ek olarak, geç çimlenme zamanına sahip fidelerde daha kısa gövde uzunluğu ve toplam uzunluk gözlenirken, kök boylarında artış gözlenmiştir. Duman uygulamalarının ve karrikinolid uygulamasının H. matronalis türünün fide gelişimi üzerine bir etkisi bulunamamıştır. Bu çalışmanın bulguları, dumanın ve karrikinolidin her zaman bitkiler üzerinde geliştirici etkisi olmayabileceğini ve fide gelişimi üzerinde çimlenme zamanının da etkisi olabileceğini göstermiştir. Duman çözeltilerinin ve dumanda yer alan kimyasalların bitkilerin fide gelişimi üzerine etkisini daha iyi anlayabilmemiz için halen çok sayıda çalışmaya gereksinim vardır.

In this thesis, designing a drug delivery system with high drug loading capacity due to it’s hollow interior, effective drug delivery by endosomal escape with proton-sponge effect and elongated blood circulation time to achieve a better Acute Myeloide Leukemia (AML) treatment is discussed. First of all, the characterization study was done to define mesoporous silica system. The average particle size was found as approximately 200nm by DLS measurements and this information checked by transmission electron microscopy (TEM) and the particles were approximately 150nm. Besides, it was observed that the hollow interior was achieved. It was observed that the outer wall of the particles were a crystal porous structure by X-Ray Diffraction, por diameter was approximately 16nm and the surface area was 232 m2/g by nitrogen adsorption-desorption isotherms (BET). The evaluated particles were charged negativly until chitosan- poly ethylene glycol (Chitosan-PEG) modification and after that the surface charge was positive which indicates chitosan-PEG was coated onto surface. The intact NPs have no toxic effect in vitro, yet the NPs with drug substance have a toxic effect almost as good as free doxubicin. The datas from in vivo studies showed that Chitosan-PEG coating was elongated blood circulation time of NPs. The designed system is promising for the treatment of AML Etkin maddelerin etkisini gösterebilmesi için kanda kalış süresinin arttırılması, bu sayede daha etkin bir Akut Miyeloit Lösemi (AML) tedavisi sağlanabilmesi amacıyla iç boşluğu sayesinde ilaç taşıma kapasitesi yüksek, proton-sünger etkisiyle (proton-sponge effect) endozomdan kaçarak etkinliğini gösterebilecek, kanda kalış süresi uzatılmış bir ilaç taşıyıcı sistem tasarımı bu tezde ele alınmıştır. Öncelikle elde edilen gözenekli silika sistemin tanımlanabilmesi için karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Dinamik ışık saçılımı (DLS) ile ortalama partikül büyüklüğünün yaklaşık 200 nm olduğu anlaşılmış, bu bilgi Transmiyon Elektron Mikroskopisi (TEM) ile kontrol edildiğinde partiküllerin yaklaşık 150 nm olduğu ortaya çıkmıştır. Ayrıca partiküllerin iç boşluklarının başarıyla oluştuğu da gözlenmiştir. X-ışını kırınım desenleri ile partiküllerin dış çeperinin gözenekli kristal özellikte olduğu, azot adsorpsiyon-desorpsiyon yöntemi ile (Braun-Emmet-Teller yöntemi, BET) gözenek çapının yaklaşık 16 nm, yüzey alanının 232 m2/g olduğu anlaşılmıştır. Elde edilen partiküllerin yüzey yükünün negatif olduğu, bu yükün pozitife dönüşmesiyle poli etilen glikol bağlanmış kitosan (Kitosan-PEG) kaplamanın gerçekleştiği sonucuna varılmıştır. Yapılan hücre kültürü çalışmalarıyla, etkin madde yüklenmemiş partiküllerin herhangi bir toksik etki göstermediği, yüklü partiküllerin ise serbest etkin madde ile yakın bir toksik etki gösterdiği gözlenmiştir. Bunun üzerine gerçekleştirilen in vivo çalışmalardan elde edilen veriler, kitosan-PEG kaplamasının kanda kalış süresini arttırdığını göstermiştir. Tasarlanan sistemin AML tedavisi için umut vaadettiği düşünülmektedir.

The purpose of this study is to investigate the directional dependency of residual stresses on different sample geometries occurred just after deep rolling using finite element analysis (FEA). One of the most effective way to increase the fatigue strength in the parts subjected to dynamic loading is to create compressive residual stresses on the part surface and at a certain depth of the material [1]. Deep rolling is the most effective process in terms of ability to produce compressive residual stresses [2]. During this process, a local plastic deformation is generated on the surface of the parts by means of a hydraulic sphere or cylinder. The main purpose of deep rolling is not to change the geometry of the workpiece but to improve the mechanical properties of the material by plastic deformation of the surface only [3]. During this investigation, aluminum alloy EN AW-6082 (AlSi1MgMn), which is frequently used in the manufacturing of suspension parts, will be examined. During this examination, different specimens were manufactured. Firstly; the aluminum samples were heat treated as T4 and T6. Despite T4 and T6 heat treated samples were prepared, only T6 was used for investigations, due to the fact that T6 is the commonly used material in the industrial fatigue applications. Secondly; T6 heat treated samples were subjected to tensile test to obtain flow curve of the material. During the tensile test; material was designed according to the tensile test standards of DIN 50125. Ultimate tensile and yield stress of the material were determined by tensile test. Additionally, in the recent studies showed that the compressive residual stresses in transverse direction are twice as high as in rolling direction on prismatic samples after deep rolling [4, 5]. However, residual stresses were not examined on both the tangential and longitudinal directions of cylindrical parts (Ø8 mm, Ø14 mm). Due to these reasons, it is aimed to model different sample geometries (prismatic, cylindrical) to investigate directional dependency of residual stresses on these samples. Also, distribution of residual stresses was examined with respect to three different feed parameters (0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm). Subsequently, the results of residual stress distribution in these samples were compared with each others. Bu çalışmanın amacı, farklı geometrilere sahip örneklerde derin ovalama işleminden hemen sonra meydana gelen artık gerilmelerin sonlu elemanlar analizi metodunu kullanarak, gerilmelerin yöne bağımlılığını araştırmaktır. Dinamik yüklemeye maruz kalan parçalarda, yorulma dayanımını arttırmanın en etkili yollarından biri, parça yüzeyinde ve belirli bir derinlikte baskısal artık gerilmelerin oluşturulmasıdır [1]. Derin ovalama, baskısal artık gerilmelerin oluşturulmasında en etkili yöntemdir [2]. Bu işlem sırasında, parçaların yüzeyinde bir hidrolik küre veya silindir vasıtasıyla bölgesel plastik deformasyon oluşturulur. Derin ovalamanın asıl amacı, parçanın geometrisini değiştirmek değil, yalnızca yüzeyde plastik deformasyon oluşturarak malzemenin mekanik özelliklerini geliştirmektir [3]. Bu araştırma sırasında, süspansiyon parçalarının imalatında sıkça kullanılan alüminyum alaşımı EN AW-6082 (AlSi1MgMn) incelenecektir. Bu inceleme sırasında farklı örnekler üretilmiştir. İlk olarak; alüminyum örnekler T4 ve T6 olarak ısıl işleme tabi tutulmuştur. T4 ve T6 ısıl işlemi görmüş örneklerin ikisinin de hazırlanmasına ragmen; T6 ısıl işlem görmüş malzemeler endüstriyel yorulma uygulamalarında en sık kullanılan malzeme olması nedeniyle bu araştırmada sadece T6 kullanılmıştır. İkinci olarak; T6 ısıl işlem görmüş örnekler, malzemenin akış eğrisini elde etmek için çekme testine tabi tutulmuştur. Çekme testi sırasında; örnek DIN 50125 çekme testi standardlarına göre tasarlanmıştır. Malzemenin akma ve çekme dayanımı çekme testi ile belirlenmiştir. Ek olarak; yakın tarihli çalışmalarda, prizmatik parçalarda derin ovalama sonrasında malzemenin enlemsel yönündeki baskısal artık gerilmelerin, derin ovalama doğrultusundaki baskısal artık gerilmelerden iki kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir [4, 5]. Ancak, silindirik parçaların (Ø8 mm, Ø14 mm) hem boylamsal hem de enlemsel yönlerinde artık gerilmeler incelenmemiştir. Bu nedenlerden dolayı, artık gerilmelerin bu örnekler üzerindeki yönsel bağımlılığını araştırmak için farklı geometri örnekleri (prizmatik, silindirik) modellenmiştir. Ayrıca, artık gerilmelerin dağılımı, üç farklı ilerleme parametresine (0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm) göre incelenmiştir. Sonuç olarak; bu örneklerdeki artık gerilme dağılımının sonuçları birbirleriyle karşılaştırılmıştır.