Search

Lysosomal degradation of ubiquitinated transmembrane protein receptors (cargo) relies on the function of Endosomal Sorting Complex Required for Transport (ESCRT) protein complexes. The ESCRT machinery is comprised of five unique oligomeric complexes with distinct functions. Target of Myb1 (TOM1) is an ESCRT protein involved in the initial steps of endosomal cargo sorting. To exert its function, TOM1 associates with ubiquitin moieties on the cargo via its VHS and GAT domains. Several ESCRT proteins, including TOLLIP, Endofin, and Hrs, have been reported to form a complex with TOM1 at early endosomal membrane surfaces, which may potentiate the role of TOM1 in cargo sorting. More recently, it was found that TOM1 is involved in other physiological processes, including autophagy, immune responses, and neuroinflammation, which crosstalk with its endosomal cargo sorting function. Alteration of TOM1 function has emerged as a phosphoinositide-dependent survival mechanism for bacterial infections and cancer progression. Based on current knowledge of TOM1-dependent cellular processes, this review illustrates how TOM1 functions in coordination with an array of protein partners under physiological and pathological scenarios.

Vertaisarvioitu. Kantasolusiirrot ovat vakiinnuttaneet asemansa hematologisten syöpätautien sekä synnynnäisten luuytimen ja immuunijärjestelmän toiminnanvajavuustilojen hoidossa. Kehitys on viiden vuosikymmenen aikana mahdollistanut luovuttajakirjon laajentamisen, ikääntyneempien potilaiden hoidon sekä hoitotulosten paranemisen. Aikuispotilaiden allogeenisen siirron aiheena on edelleen pääasiassa leukemia, mutta lapsipotilaiden osalta yhä enemmän myös immuunijärjestelmän ja verenmuodostuksen häiriöt. Autologisen kantasolutuen käyttö puolestaan painottuu aikuispotilaiden lymfoomien sekä myelooman hoitoon, ja sen käyttö lapsipotilaiden hoidossa on verraten vähäistä. Käänteishyljintä muodostaa edelleen keskeisen ongelman. Kantasolusiirto edeltävine hoitoineen aiheuttaa pitkäaikaishaittavaikutuksia ja elinikäisen seurantatarpeen. Uudet immunologisen täsmähoidon muodot ovat tulleet vastikään kliiniseen käyttöön, mutta kantasolusiirrot säilyttänevät asemansa erityisesti leukemian hoidossa vielä nähtävillä olevassa tulevaisuudessa.

Previous data about the role of viruses in the development of allergic immunoglobulin E (IgE) sensitization are contradictory. The aim of this study was to determine the possible associations between exposure to different viruses (rhinovirus, enterovirus, norovirus, and parechovirus) during the first year of life and IgE sensitization. Viruses were analyzed from stool samples collected monthly from infants participating in a prospective birth cohort study. From that study, 244 IgE sensitized case children and 244 nonsensitized control children were identified based on their allergen-specific IgE antibody levels at the age of 6, 18, and 36 months. Stool samples (n = 4576) from the case and control children were screened for the presence of rhinovirus, enterovirus, norovirus, and parechovirus RNA by reverse transcription quantitative polymerase chain reaction. The study showed that rhinovirus was the most prevalent virus detected, present in 921 (20%) samples. None of the viruses were associated with IgE sensitization in the full cohort but after stratifying by sex, the number of rhinovirus positive samples was inversely associated with IgE sensitization in boys (odds ratio [OR]: 0.81; 95% confidence interval [CI]: 0.69-0.94; P = 0.006). There was also a temporal relation between rhinoviruses and IgE sensitization, as rhinovirus exposure during the first 6 months of life was associated with a reduced risk of subsequent IgE sensitization in boys (OR: 0.76; 95% CI: 0.6-0.94; P = 0.016). In conclusion, early exposure to rhinoviruses was inversely associated with IgE sensitization but this protective association was restricted to boys.

• Trombosytopenia on yleinen löydös yleislääkärin lapsipotilaalla. • Tavallisin on immunologinen trombosytopenia. Sen ennuste on erittäin hyvä ja vakavat vuodot ovat harvinaisia. • Akuutisti sairaalla lapsella trombosytopenia voi olla oire vakavasta infektiosta tai leukemiasta. • Pysyvä perinnöllinen trombosytopenia ja sen taustalla oleva seurantaa tai hoitoa vaativa oireyhtymä on tärkeää tunnistaa.

Primaariset immuunivajeet ovat harvinaisia, yhden geenin aiheuttamia synnynnäisiä sairauksia. Ne altistavat vaikeille infektioille, tulehduksellisille sairauksille, elinvaurioille ja kasvaimille. Allogeeninen kantasolusiirto on onnistuessaan parantava hoito vaikeimpiin immuunivajeisiin. Siirto kannattaa tehdä mahdollisimman varhain, ennen pysyvien elinvaurioiden syntyä. Kevennetyt esihoidot ovat osoittautuneet immuunivajepotilailla täysimittaisia, myeloablatiivisia esihoitoja paremmiksi. Siirron jälkeen ongelmia ovat hylkiminen ja käänteishyljintä. Ennen siirtoa tulleet elinvauriot voivat edetä. Suomi on harvoja Euroopan maita, joissa vaikeaa kombinoitua immuunivajetta ei seulota vastasyntyneiltä. Seulonta varhaistaisi solusiirtoja.

Hematological stem cell transplantation (HSCT) is a widely used treatment for several life-threatening diseases, such as hematologic malignancies, and severe immunodeficiencies. HSCT can be either autologous (the patient’s own hematological stem cells are collected and later returned) or allogeneic (transplanted stem cells are collected from another individual). Since the description of the Human Leukocyte Antigen (HLA) system in the late 1950’s, it has become evident that for a successful allogeneic HSCT, a sufficient level of HLA matching between the patient and the stem cell donor must exist. A HSCT for an individual patient includes numerous steps, and HLA laboratories as well as stem cell donor registries play an important role in many of these. This thesis aims to answer HLA related questions that have arisen from the everyday work of an HLA laboratory and stem cell registry. HLA typing by the current DNA based methodologies in an accredited experienced HLA laboratory is usually a straightforward process. However, as acute leukemias are a frequent indication for HSCT, HLA typing is often performed from samples containing a large proportion of leukemic cells, which are sometimes known to carry loss of heterozygosity (LOH) of the HLA complex. LOH may cause a falsely homozygous typing result for one or several of the HLA genes in the same haplotype. We described the HLA typing history of five patients with LOH, and compared different HLA typing methods to assess their abilities to detect both HLA haplotypes of LOH patients. We further performed a retrospective typing of an independent study set of hematologic patients with at least two adjacent homozygous HLA loci, but no erroneously reported homozygous results were detected. To assess the utility of maintaining a Finnish unrelated donor stem cell registry, and to facilitate the predictability of Finnish low resolution typed registry donors’ matching grade for individual patients, we calculated the Finnish low and high resolution HLA haplotype frequencies. This was performed by using the HLA typing results or Finnish Stem Cell Registry (FSCR) members. The acquired frequencies were compared to the similarly calculated frequencies of Germans, Swedes and Russians. The results show that 25 % of Finns carry HLA haplotypes that are heavily enriched in the Finnish population and rare among other Europeans. Finnish patients carrying these haplotypes are more likely to receive domestic or mismatched stem cell transplants. The results indicate that there is a special value in maintaining a Finnish Stem Cell Registry, regardless the high numbers of members in the much larger European registries. HLA-DPB1 genes were long considered unimportant in the allogeneic HSCT context, but it was since shown that either DPB1 matching or at least avoidance of certain mismatches is beneficial. Finnish extended 6 locus HLA haplotypes were calculated using the DPB1 typed FSCR donors as the study population. The DPB1 associations of different 5-locus HLA haplotypes were widely divergent. The associations seem to be at least partly specific for Finland, as the retrospectively studied transplant pairs were significantly more often DPB1 matched if the donor had been domestic. International donor searches for patients carrying different combinations of 5-locus HLA-haplotypes resulted in diverse proportions of DPB1 matched donors, showing that non-random DPB1 associations are likely to exist in other populations as well. The results indicate that population specific extended HLA haplotypes can be assessed and might be used in predicting the probability of undesirable DPB1 mismatches in registry donor searches. In the first weeks post-HSCT all patients, even those with optimally matched transplants, undergo a period of severe cytopenias, and require platelet transfusion support. Patients with pre-formed HLA-antibodies are often refractory to standard platelet products, and need platelets that are collected from specifically HLA selected blood donors. There are several different donor selection methods, and no consensus as to which of the methods is best as to the platelet increments, let alone the clinical efficacy. We retrospectively analyzed the impact of the patient’s donor specific HLA antibody levels on the platelet transfusion increments in a group of Finnish platelet transfusion refractory patients. Donor specific antibody levels higher than 1000 MFI (Mean fluorescence intensity) were shown to be an independent risk factor for inferior transfusion responses, whereas a limited number of structural differences between the patient’s and donor’s HLA antigens was not a sufficient predictor of HLA antibody levels. Veren kantasolujen siirtoa käytetään hoitomuotona useissa henkeä uhkaavissa verisairauksissa, kuten leukemioissa ja vaikeissa synnynnäisissä immuunipuutoksissa. Terveeltä kantasolujen luovuttajalta potilaalle tehtävänä se on monivaiheinen vaativa prosessi, josta vastaavia kantasolusiirtokeskuksia on esimerkiksi Suomessa vain Helsingin ja Turun yliopistollisissa sairaaloissa. Luovuttajana toimii yleensä joko vapaaehtoinen rekisteriluovuttaja tai potilaan lähisukulainen. Riittävän hyvä kudossopeutuvuus potilaan ja kantasoluluovuttajan välillä on välttämätön edellytys veren kantasolujen siirron onnistumiselle. Kudossopeutuvuuden tasoa arvioidaan käytännössä tutkimalla joukko potilaan ja kantasoluluovuttajan HLA-geenejä, ja vertaamalla niitä toisiinsa. Klassisista HLA-geeneistä tunnetaan satoja, osasta jopa tuhansia erilaisia geenimuotoja eli alleeleita. Tämän tekee HLA-geenien tutkimisesta ja sopivan kantasoluluovuttajan löytämisestä haasteellista. Väitöskirjan osatyöt pyrkivät vastaamaan HLA-laboratoriossa esiin nousseisiin, kantasolusiirtoprosessiin liittyviin kysymyksiin. Osatöistä ensimmäinen kuvasi leukemiapotilaiden HLA-tyypityksessä esiintyviä, leukemiasta johtuvia ongelmia, ja tutki niiden yleisyyttä. Työssä selvitettiin myös HLA-tyypityksessä käytettävien menetelmien herkkyyttä näille ongelmille. Kaksi osatöistä tutki suomalaisen väestön HLA-perimään liittyviä erityispiirteitä. Suomalainen HLA-geenistö osoittautui Ruotsia, Saksaa ja Venäjää homogeenisemmaksi. Lisäksi havaittiin lukuisia Suomessa yleisiä HLA-alleeliyhdistelmiä, jotka ovat erittäin harvinaisia muilla eurooppalaisilla. Suomalaiset rekisteriluovuttajat, jotka ovat perineet tällaisen Suomeen rikastuneen HLA-tyypin, näyttävät muita todennäköisemmin päätyvän luovuttamaan kantasolujaan. Lisäksi havaittiin, että suomalaiset rekisteriluovuttajat ovat ulkomaalaisia useammin kaikkien tutkittujen HLA-alleelien suhteen yhteensopivia suomalaisten potilaiden kanssa. Veren kantasolujen siirtoa odottavat ja siirron juuri saaneet potilaat tarvitsevat säännöllisesti myös verivalmisteita. Kun potilas on hankalasti HLA-immunisoitunut, myös verihiutaleluovuttajat valitaan HLA-tyypin mukaisesti. Neljännessä osatyössä selvitettiin HLA-tyypitettyjen verihiutaleluovuttajien valintakriteereitä.

MYH9-assoziierte Erkrankung (MYH9-RD) ist eine autosomal-dominante Thrombozytopenie, die durch Mutationen im Gen für die Nicht-Muskel-Myosin schwere Kette IIA (NMMHC-IIA) verursacht wird. Die Patienten weisen eine kongenitale Makrothrombozytopenie und Einschlüsse von NMMHC-IIA in Leukozyten auf und haben ein variables Risiko, Nierenschäden, sensorineurale Taubheit, präsenile Katarakte und / oder Leberenzyme zu entwickeln. Das Spektrum der bei MYH9-RD-Patienten gefundenen Mutationen ist begrenzt und die Inzidenz und der Schweregrad der nicht-kongenitalen Merkmale werden durch die verursachende MYH9-Variante prognostiziert. Insbesondere assoziieren verschiedene Veränderungen der C-terminalen Schwanzdomäne von NMMHC-IIA mit einer bemerkenswert unterschiedlichen Krankheitsentwicklung. Wir berichten über vier neue MYH9-Mutationen, die die Schwanzdomäne von NMMHC-IIA betreffen und in vier Familien für MYH9-RD verantwortlich sind. Zwei Varianten verursachen Aminosäuresubstitutionen in der Coiled-Coil-Region von NMMHC-IIA, während die anderen beiden eine Splicing-Variante und eine Einzelnucleotid-Deletion sind, die beide zu Frameshift-Veränderungen des kurzen nicht-helikalen Schwanzstückes führen. Die Charakterisierung der Phänotypen betroffener Individuen zeigt, dass alle diese neuen Varianten mit einer milden klinischen Entwicklung der Erkrankung einhergehen.

Type 1 diabetes (T1D) is an immune-mediated disease that affects ~0.7% of children in Finland. Its incidence is the highest in Finland worldwide. The proposed etiology of T1D is both genetic and environmental. Many of these etiological factors are shared between other autoimmune diseases (AIDs) and, accordingly, these diseases co-occur in patients with T1D and their relatives. This thesis aims at characterizing the frequency of additional autoimmunity in Finnish children under the age of 15 years with newly diagnosed T1D and in their extended family members, as well as characterizing the effects of this additional autoimmunity on clinical, metabolic, and genetic markers, and T1D autoantibodies. The subjects for this thesis are participants of the Finnish Pediatric Diabetes Register and Sample Repository. Participating families fill in questionnaires on the clinical parameters, family characteristics, and diabetes and other diseases of the index child and family members. This thesis analysed data from the time of diagnosis on 2245 children diagnosed with T1D between 2002 and 2009. The mean age at diagnosis of T1D for the study population was 7.9 years and the majority were boys (57.1%). For a subset of the cases, follow-up data was available. Additional AIDs were reported by 1.6% children at diagnosis and by 3.2% after a median eight years of follow-up. More than 20% of the families reported first- and/or second-degree relatives with T1D, and over a third, relatives with other AIDs. Fathers were more often affected by T1D compared to mothers (6 vs. 3%), whereas mothers were more often affected by other AIDs (10 vs. 4%). Girls had more often T1D affected paternal and boys T1D affected maternal second-degree relatives. Transient anti-tTG not developing to CD seemed more common among children with T1D than among their relatives. The HLA-DR3-DQ2 haplotype was associated with CD autoimmunity and the HLA-DR4-DQ8 haplotype with familial T1D. Also, non-HLA loci were shown to contribute to the clustering of AIDs in children with multiple AIDs and in autoimmune families. Familial T1D, even with only second-degree relatives affected, leads to less severe onset of T1D in the index child. This thesis provides current estimates of the frequency of additional autoimmunity in Finnish children with newly diagnosed T1D and in their relatives. These figures are in line with those reported previously internationally and in Finland. Novel discoveries were the milder clinical onset of T1D in familial T1D even if only second-degree relatives were affected (readily explained by the increased awareness of the disease in these families), and the gender difference of girls having paternal and boys maternal second-degree relatives affected by T1D. This gender difference, transient anti-tTG among children with T1D at diagnosis, and the reported candidate non-HLA SNPs for clustered autoimmunity require validation by further studies. Tyypin 1 diabetes on immuunivälitteinen sairaus, jota sairastaa n. 0,7% suomalaisista lapsista. Suomessa tautiin sairastuvuus on korkeinta koko maailmassa. Tyypin 1 diabeteksen syntymissyyt ajatellaan liittyvän sekä genetiikkaan että ympäristötekijöihin. Monet näistä tekijöistä ovat yhteisiä myös muille autoimmuunisairauksille, kuten esimerkiksi keliakialle ja reumasairauksille. Siksi nämä taudit esiintyvät usein yhdessä. Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin Suomessa vuosina 2002-2009 tyypin 1 diabetekseen sairastuneiden alle 15-vuotiaiden lasten omaa ja perhehistoriaa muiden autoimmuunisairauksien osalta diagnoosihetkellä sekä osittain myös n. 8 vuoden seurannan aikana. Lisäksi vertailtiin diagnoosihetken kliinistä tilannetta, autovasta-aineita sekä genetiikkaa autoimmuunisairauksien esiintymisen suhteen. Mukana työssä oli yhteensä 2245 tyypin 1 diabetekseen sairastunutta lasta valtakunnallisesta lasten diabetesrekisteristä sekä heidän perheenjäsenensä. Tiedot perheen autoimmuunisairauksista saatiin pääasiassa rekisteriin kuuluvalta kyselylomakkeelta, mutta osittain käytettiin myös Kelan rekistereitä ja keliakiaan liittyviä vasta-aineita seulottiin osalta osallistujista. Tutkimuksen lapsista 1,6%:lla oli jokin muu autoimmuunisairaus jo diabeteksen diagnoosihetkellä ja luku nousi yli 3%:iin seurannassa. Joka viidennellä oli sukulaisia, jotka sairastavat tyypin 1 diabetesta ja kolmasosalla sukulaisia, joilla on jokin muu autoimmuunisairaus. Lasten HLA-genetiikassa oli eroa riippuen autoimmuunitaustasta: esimerkiksi tyypin 1 diabeteksen ja keliakian yhdessä esiintyminen liittyi HLA-DR3-DQ2 genotyyppiin, kun taas lapsilla, joilla on perheessä tyypin 1 diabetesta, oli useammin HLA-DR4-DQ8 genotyyppi. Muutkin geenialueet kuin HLA vaikuttivat autoimmuunisairauksien esiintymiseen yhdessä. Metabolinen tilanne oli diagnoosihetkellä rauhallisempi, esim. verensokeritasot matalammat, paino ehtinyt laskea vähemmän ja diabeettista ketoasidoosia vähemmän, jos perheessä oli muita tyypin 1 diabetesta sairastavia, vaikka he olisivatkin kaukaisempia sukulaisia (esim. setä, täti, isovanhempi). Vaikka näissä perheissä diabetesoireet tunnistetaan helpommin, potentiaalisesti hengenvaarallista ketoasidoosia esiintyi silti lähes 10%:lla. Parantamisen varaa varhaisessa diagnosoimisessa siis edelleen on. Tutkimuksella saatiin ajankohtaista tietoa diabetesta sairastavien lasten ja heidän perheensä sairastavuudesta muiden autoimmuunisairauksien osalta. Nämä osuudet pitkälti vastaavat kansainvälistä tasoa. Eroavaisuuksia genetiikassa ja kliinisessä tilanteessa oli nähtävissä riippuen autoimmuunitaustasta. Osa tuloksista, kuten esimerkiksi tiettyjen HLA:n ulkopuolisten geenien merkitys, vaativat lisätutkimuksia.