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Anticoagulant drugs belong to the group of antithrombotic agents and are successfully used in the prophylaxis and treatment of thromboembolic disorders. The use of anticoagulants in the prevention of deep venous thrombosis has significantly lowered the risk of venous thrombosis and fatal pulmonary embolisms even in high-risk situations such as orthopedic surgery. Anticoagulants play a central role in the treatment of acute venous thrombosis and in the prevention of recurrent events. Long-term anticoagulation therapy with orally active anticoagulants significantly reduces the risk of thromboembolic complications in patients showing cardiac arrhythmias. Whereas a few years ago heparins and vitamin K antagonists were the dominant anticoagulants, today a wide range of anticoagulants with improved pharmacological profiles are available. It remains an open question whether these new anticoagulants will improve the efficacy, safety, and acceptance of anticoagulant treatment approaches.

SummaryTrauma-induced coagulopathy (TIC) is a frequent complication of severely injured patients. The etiology of TIC is complex. Contributing factors include overwhelming generation of thrombin and activated protein C, consumption of coagulation factors and platelets, hyperfibrinolysis, and dilution of clotting factors through administration of fluids. In addition, hypothermia and shock-associated metabolic acidosis augment the clotting dysfunctions. The occurrence of TIC has been shown to be an independent risk factor for death after trauma warranting aggressive treatment. On admission to the emergency room patients with massive blood loss should be employed on basis of clinical and diagnostic variables to identify patients at high risk of coagulopathy. Patients at high risk should be treated with tranexamic acid (1 g bolus followed by 1 g/8 h), and critical factor and platelet deficiencies should be corrected by transfusion of factor concentrates and platelet concentrates. In addition, plasma should be administered in a 1 : 1 ratio with red cells. The use of recombinant factor VIIa should be considered if major bleeding persists despite best-practive use of blood products.

Zusammenfassung Die Faktor-V-Leiden-Mutation und die Prothrombin-G20210A-Mutation sind mit einer Inzidenz von 2–4% und etwa 1% die häufigsten genetisch determinierten thrombophilen Risikofaktoren. Während der thrombophile Mechanismus der FV-Leiden-Mutation auf einer Hemmung der antikoagulatorischen Aktivität von aktiviertem Protein C (APC) beruht, ist der molekulare Mechanismus der Prothrombin-G20210A-Mutation nicht eindeutig geklärt. Das Vorliegen beider Mutationen erhöht das Risiko für eine venöse Thrombose, hat aber keinen wesentlichen Einfluss auf das Rezidivrisiko nach einer spontanen venösen Thrombose. Deswegen kann der Mutationsnachweis die klinische Diagnose einer Thrombophilie zwar bestätigen, beeinflusst aber – bis auf homozygote und compound-heterozygote Mutationsträger – das therapeutische Vorgehen nicht.

ZusammenfassungPatienten mit einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) tragen ein hohes Risiko zur Entwicklung von thromboembolischen Komplikationen. Deswegen sollte beim klinischen Verdacht einer HIT die Heparingabe beendet und gleichzeitig eine Behandlung mit alternativen Antikoagulanzien eingeleitet werden. Geeignete alternative Antikoagulanzien sind die direkten Thrombininhibitoren Hirudin, Bivalirudin und Argatroban sowie das Heparinoid Danaparoid. Darüber hinaus scheint auch das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux geeignet zu sein. Die Entscheidung welches der alternativen Antikoagulanzien im konkreten Einzelfall eingesetzt wird, ist abhängig von der klinischen Konstellation, den pharmakokinetischen Eigenschaften und den vor Ort verfügbaren Monitoring-Möglichkeiten. Dieses Übersichtsreferat beschreibt verschiedene alternative Antikoagulationsstrategien und geht abschließend auf das langfristige Management von Patienten mit anamnestisch bekannter heparininduzierter Thrombozytopenie ein.

ZusammenfassungDie APC-Resistenz stellt in der Bevölkerung der westlichen Industrieländer mit kaukasischer Abstammung den häufigsten, bisher bekannten angeborenen und zur Thrombose führenden Risikofaktor dar. Im Plasma von betroffenen Personen ist die antikoagulatorische Wirkung von zugesetztem aktiviertem Protein C im Vergleich mit Plasma von Personen ohne diesen Defekt vermindert. In der überwiegenden Mehrzahl der Personen mit APC-Resistenz kann innerhalb des Faktor-V-Gens eine G-A-Punktmutation in Position 1691 nachgewiesen werden. Ein von dieser Mutation betroffener Faktor V verliert durch Austausch der basischen Aminosäure Arginin durch die neutrale Aminosäure Glutamin in Position 506 der schweren Kette des Faktor-V-Moleküls seine potentielle Spaltstelle für aktiviertes Protein C. Im Vergleich mit anderen angeborenen Risikofaktoren ist das Thromboserisiko von heterozygot betroffenen Personen in etwa mit dem von Personen mit einem heterozygoten Protein-C-Mangel vergleichbar. Homozygote Merkmalsträger haben ein etwa 40fach höheres Thromboserisiko. Eine kausale Therapie der APC-Resistenz ist zur Zeit nicht möglich. Zur Vermeidung von Rezidiven nach thromboembolischen Komplikationen wird eine orale Antikoagulation mit einem INR-Zielwertbereich zwischen 2,0 und 3,0 empfohlen, deren Dauer in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik festgelegt wird. Zur Diagnostik der APC-Resistenz stehen verschiedene funktionelle Testverfahren zur Verfügung, die in der Regel als Suchtests eingesetzt werden. Bei positivem oder grenzwertigem Befund wird mit molekulargenetischen Untersuchungsverfahren durch den Nachweis der G 1691 A-Mutation die Diagnose einer APC-Resistenz gesichert. Nur mithilfe der Genanalyse kann sicher zwischen heterozygot und homozygot betroffenen Merkmalsträgern unterschieden werden.

Objectives - In this study the frequency of inherited thrombophilic risk factors in a population of German CVT patients and their influence on clinical outcome were evaluated. Material and methods - Twenty-five patients (age 37.1 ± 16.3 years) with CVT were screened for inherited coagulation disorders. All participants received a full clinical follow-up (mean follow-up period 4.8 ± 6.4 years). Results - Inherited thrombophilic risk factors were identified in 9 (36%) of the 25 patients studied. Four were found positive for the heterozygous factor V Leiden mutation, 2 were heterozygous carriers of the prothrombin-G20210A-polymorphism. APC resistance proved to be a reliable screening method for factor V Leiden mutation, whereas genetic evaluation for protein S and C deficiencies failed to demonstrate any mutations despite the identification of 1 patient with a protein C and protein S deficiency each. One patient suffered from a familial plasminogen deficiency. These 9 patients had a less favorable outcome (P

Bei dem beschriebenen Fall wurde durch die Kombination aus einem hereditaren Protein C-Mangel und einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II mit ungewohnlichem Verlauf eine erhebliche Thrombophilie verursacht. Ebenso wie Heparin-assoziierte Thrombosen auch ohne Thrombozytopenie auftreten konnen, scheint ein Wiederanstieg der Thrombozyten trotz Fortsetzung der Heparintherapie bei persistierender Thrombophilie im Rahmen dieses Krankheitsbildes moglich zu sein.

Escherichia coli hemolysin (HlyA) and Staphylococcus aureus alpha-toxin are membrane-perturbating bacterial exotoxins that have been implicated as significant virulence factors in human diseases. We investigated the capacity of these toxins to cause cell activation and mediator release in human endothelial cells, compared with the efficacies of thrombin and the Ca2+ ionophore A23187. Concentration ranges tested were 1 to 1000 ng/ml (HlyA), 0.01 to 10 micro/ml (alpha-toxin), 0.01 to 10 U/ml (thrombin), and 0.01 to 10 microM (A23187). All stimuli caused dose-dependent generation of platelet-activating factor, nitric oxide, and prostaglandin I2. HlyA and thrombin effected time- and dose-dependent accumulation of large quantities of inositol phosphates, with maximum effects at 100 ng/ml and 1 U/ml, respectively. Corresponding time course and dose dependency were noted for HlyA-elicited diacylglycerol formation. In contrast, only the highest concentrations of alpha-toxin (10 microg/ml) and A23187 (10 microM) effected some moderate inositol phosphate accumulation, and this was suppressed in the presence of the platelet-activating factor antagonist WEB 2086. Metabolic and secretory responses elicited by alpha-toxin were dependent on the presence of extracellular Ca2+. We conclude that both HlyA and alpha-toxin are potent inductors of inflammatory and vasodilatory mediators in human endothelial cells. HlyA-elicited effects may proceed predominantly via activation of the phosphatidylinositol hydrolysis-related signal transduction pathway, whereas transmembrane Ca2+ flux appears to be the major event underlying the release of mediators in response to alpha-toxin. These toxin properties may contribute to vasoregulatory and inflammatory disturbances encountered in states of severe infection and sepsis.

Objective: The efficacy and safety of recombinant hirudin (r-hirudin) compared with heparin as an anticoagulant during open-heart surgery has been studied in a pig model. Methods: A total of 18 Gottingen minipigs were randomly divided into three treatment groups and subjected to cardiopulmonary bypass for 1 h. Heparin-treated animals received a bolus of unfractionated heparin of 400 IU:kg body weight. Recombinant hirudin was given by a bolus injection of 1 mg:kg body weight, followed by a 1 h lasting infusion of 1 mg:kg body weight per h. The heparin-anticoagulated animals and one group of the hirudin-treated animals additionally received aprotinin at a dosage of 17 500 KIU:kg body weight (KIU, kallikrein inhibitory units). In the second group of r-hirudin-treated animals, the aprotinin was replaced by saline. Results: The extracorporeal circuit remained patent for a 1 h pump period in all of the animals studied. There was no evidence of vascular occlusion or clot formation in the r-hirudin-treated animals. The anticoagulant efficacy of the hirudin protocol used is further demonstrated by the results of electron-microscopical scans of the pump-line filters. Fibrin deposits were visible only in the heparin-treated animals and not in r-hirudin-treated pigs. Despite this strong anticoagulant effect, there was no evidence of an increased bleeding tendency in r-hirudin-treated pigs. Moreover, histological studies showed a statistically significant (PB 0.05) higher incidence of tissue bleeding in the heparin:aprotinin-treated animals compared with the r-hirudin:aprotinin-treated pigs. Studying the platelet function, a statistically significant (PB0.01) better preserved ADP- and collagen-induced platelet aggregation was seen in the r-hirudin:aprotinin-treated animals when compared with heparin:aprotinin-treated animals. Conclusions: These data demonstrate that r-hirudin can be used successfully as an alternative anticoagulant to heparin during cardiac operations including cardiopul- monary bypass. The better preservation of platelet function suggests that r-hirudin may reduce the postoperative risk of bleeding. © 1997 Elsevier Science B.V.

Eine besonders gefahrliche Komplikation der Heparintherapie ist eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II. Hierbei kann es zu Blutungen als auch zu schweren thrombembolischen Zwischenfallen kommen. Wir berichten von einer Patientin (69 Jahre alt, 164 cm und 61 kg) mit einer HIT Typ II und kreuzreagierenden Antikorper auf den Faktor Xa-Inhibitor Orgaran, bei der mit Erfolg ein Mitralklappenersatz durchgefuhrt wurde. Hierbei wurde rekombinantes Hirudin (HBW 023, Behringwerke, Marburg, Germany) fur die extrakorporale Zirkulation (EKZ), anstatt wie ublich Heparin, gebraucht. Bei der Patientin bestand eine Mitralinsuffizienz Grad III–IV. Unter der praoperativen Antikoagulation mit Heparin trat, wegen einer chronischen Tachyarrhythmia absoluta, eine tiefe Beinvenenthrombose sowie eine Thrombozytopenie von 14000 K/ul auf. die praoperative Antikoagulation wurde nach Sicherung der Diagnose HIT Typ II mit r-Hirudin (0,1 mg/kg KG/h) fortgesetzt. Die Patientin erhielt 15 Minuten vor der EKZ einen Bolus von 12 mg r-Hirudin. Das intraoperative Monitoring erfolgtemit Hilfe der ECT (ecarin clotting time) und der aPTT (activated partial thromboplastin time). Durch kontinuierliche r-Hirudin Bolusgaben wurden die Gerinnungsparameter auf dem gewunschten Niveau gehalten. Die Operation erfolgte in milder Hypothermie von 30°C. Der Mitralklappenersatz wurde mit einer mechanischen Klappe unter Erhaltung des posterioren Segels durchgefuhrt. Insgesamt dauerte der Eingriff 3 h 55 min, mit einer Aortenklemmzeit von 54 min, einer Perfusionszeit von 104 min und einer Reperfusionszeit von 38 min. Bis zum vierten postoperativen Tag wurde weiterhin r-Hirudin verabreicht. Danach kann die dauerhafte Antikoagulation mit Marcumar begonnen werden. Schlusfolgerung: Dieser Fallbericht zeigt, das r-Hirudin bei Patienten mit einer heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II eine gute Alternative fur Heparin bei der Fuhrung der Herz-Lungen-Maschine darstellt. Jedoch nich nur die intraoperative, sondern auch die pra- und postoperative Antikoagulation mit r-Hirudin, ist wirkungsvoll und weitgehend unkompliziert.

Es wird von 6 Patienten mit einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie und koronarer Herzkrankheit oder Aortenklappenstenose berichtet, die erfolgreich am Herzen operiert werden konnten, wobei rekombinantes (r) Hirudin als spezifischer und Cofaktoren-unabhangiger Thrombininhibitor fur den kardiopulmonalen Bypass (CPB) verwendet wurde. Ein intravenoser r-Hirudin-Bolus von 0,25 mg/kg Korpergewicht und eine Dosis von 0,2 mg/kg Korpergewicht ins Priming der Herz-Lungen-Maschine erwiesen sich als ausreichend fur eine effektive Antikoagulation wahrend CPB. Zusatzliche r-Hirudin-Boli von 5 mg (Gesamtdosis: 0,1–0,8 mg/kg Korpergewicht) wurden verabreicht, sobald der r-Hirudin-Plasmaspiegel unter 2,5 μg/ml abfiel. Bei 3 Patienten wurden koronare Bypassoperationen, bei den anderen 3 Patienten jeweils ein Aortenklappenersatz durchgefuhrt. Zum Monitoring der Antikoagulation wurden die Ecarinzeit (ECT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) in Abstanden von 10 min bestimmt. ECT und aPTT-Werte korrelierten zuverlassig mit dem r-Hirudin-Plasmaspiegel. Die Perfusionszeit lag zwischen 83 und 180 min, die Aortenklemmzeit zwischen 0 und 83 min. Wahrend der Operation gab es keine Blutungs- oder thromboembolischen Komplikationen und der Einlasdruck am Oxygenator blieb konstant. Infolge der normalen Nierenfunktion kam es bei allen Patienten nach Ende des CPB zum zugigen Abfall des r-Hirudin-Plasmaspiegels und zur Normalisierung der Gerinnung. Bei einem Patienten konnte die r-Hirudin-Elimination mittels einer Hamofiltrationsphase von 15 min gegen Ende des CPB beschleunigt werden. Der postoperative Verlauf war bei allen Patienten unauffallig bis auf eine Rethorakotomie bei einem Patienten 6 h postoperativ wegen vermehrter Fordermenge aus den Thoraxdrainagen. Es fand sich eine chirurgische retrosternale Blutungsquelle, die durch Diathermie koaguliert wurde. Die ADP- und kollagen-induzierte Plattchenaggregation als Parameter fur die Thrombozytenfunktion war bei allen Patienten nach 60 min CPB-Zeit noch relativ gut erhalten. Die Ergebnisse zeigen, das r-Hirudin bei Patienten mit einer HIT erfolgreich als alternatives Antikoagulans wahrend CPB verwendet werden kann.

ZusammenfassungEin Lupus-Antikoagulans (LA) ist durch das Auftreten von Autoantikörpern, die gegen gerinnungsaktive Phospholipide gerichtet sind, charakterisiert. Typischerweise findet sich bei betroffenen Patienten eine Verlängerung Phospholipidabhängiger Gerinnungsteste, während klinisch eine Thrombose- und Abortneigung überwiegt. Pathophysiologisch konnte als eine Ursache der Thromboseneigung eine Inhibierung der antikoagulatorischen Aktivität von aktiviertem Protein C nachgewiesen werden. Andere Ursachen sind bisher noch unklar. Die sichere Diagnostik des LA erfordert die Kombination zweier voneinander unabhängiger funktioneller Teste oder die Kombination eines funktioneilen mit einem immunologischen Testverfahren. Therapeutisches Ziel bei LA-Patienten ist die Prophylaxe thrombotischer Komplikationen durch eine adäquate Antikoagulation.

Antikoagulanzien werden in der Intensivmedizin zur Thromboseprophylaxe, zur Thrombosetherapie und zur Antikoagulation von extrakorporalen Zirkulationssystemen eingesetzt. Bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ist das Blutungsrisiko meist hoch, sodass die therapeutische Breite fur eine Therapie mit Antikoagulanzien schmal ist.

Fibrin bildet die Proteinmatrix des Gerinnsels. Es wird durch Thrombin aus dem Plasmaprotein Fibrinogen gebildet. Grundbausteine des Fibrinogenmolekuls sind 3 Polypeptidketten: α-, β- und γ-Kette. Diese Fibrinogenketten werden durch 3 unterschiedliche Gene auf Chromosom 4 kodiert. Wahrend der Fibrinogensynthese im Hepatozyten werden uber N-terminale Disulfidbrucken Homodimere jeder Kette gebildet. Im Fibrinogenmolekul ist je 1 Homodimer jeder Kette so angeordnet, dass die N-terminalen Enden eine gemeinsame Molekulregion — die E-Domane — bilden, wahrend die beiden C-terminalen Enden die peripheren D-Domanen bilden. Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B aus dem N-terminalen Bereich der α-und der β-Kette ab. Daraus resultiert eine Konformationsanderung, die ei Polymerisation der Fibrinogenmolekule ermoglicht. Das entstehende Fibringerinnsel wird anschliesnd durch aktivierten Faktor XIII kovalent vernetzt. Fibrin ist ein multivalenter Ligand fur eine Reihe von zellularen Rezeptoren, zu denen auch die Integrine zahlen. Ein Mangel an Fibrinogen tritt seltener angeboren und haufiger erworben im Zusammenhang mit verschiedenen Grunderkrankungen auf.

Die D-Dimer-Bestimmung hat einen gesicherten Stellenwert in der Diagnostik der venosen Thrombose und der Lungenembolie. Verfahren zur D-Dimer-Bestimmung werden in verschiedenen Testkonfigurationen angeboten. Die beste diagnostische Sensitivitat wird mit ELISA-Verfahren erreicht. Zusammen mit der Bewertung der klinischen Wahrscheinlichkeit konnen mit diesen Verfahren bestimmte und unterhalb der Entscheidungsgrenze liegende D-Dimer-Konzentrationen das Vorliegen einer tiefen Beinvenenthrombose mit einem pradiktiven Wert von annahernd 100% ausschliesen. Die mit unterschiedlichen Testverfahren bestimmten D-Dimer-Werte sind nur bedingt vergleichbar. Deswegen mussen fur jeden D-Dimer-Test eigene Grenzwerte und Entscheidungsgrenzen erhoben werden.

Die Globaltests bilden zusammen mit der Einzelfaktorbestimmung die Basis der plasmatischen Gerinnungsanalytik. Globaltests sind klassische Screeningtests, da sie die Aktivitat von verschiedenen Gerinnungsfaktoren gleichzeitig erfassen, wahrend in der Einzelfaktorbestimmung die Aktivitat eines Gerinnungsfaktors bestimmt wird.

Das Antithrombin-Heparin- und das Protein-C-System sind antikoagulatorische Regulationsmechanismen. Funktionsstorungen beider Systeme sind mit einem erhohten venosen Thromboserisiko verbunden. Die Parameter Antithrombin, Protein C, Protein S und APC-Resistenz bilden deswegen in der Thrombophiliediagnostik Routineparameter, zu deren Bestimmung verschiedene Testkonfigurationen kommerziell angeboten werden. Weitere Storungen des Protein-C-Systems wie eine verminderte APC-Bildung konnen demgegenuber zurzeit mit Routinetesten nicht abgebildet werden.

Heparin-induced thrombocytopenia is a strong risk factor for the development of arterial and venous thromboembolic events. In patients clinically suspected for HIT, immediate cessation of heparin treatment and continuation of anticoagulant treatment using alternative anticoagulants is mandatory in order to minimize the risk of thrombotic events. Alternative anticoagulants that have been successfully used in HIT include the direct acting thrombin inhibitors hirudin, bivalirudin and argatroban, and the heparinoid orgaran. In addition, there is growing evidence that the synthetic pentasaccharide fondaparinux is usable for the treatment of HIT patients. This short review summarizes the strategies of alternate anticoagulant treatment in HIT patients and also describes long-term treatment of HIT patients.

A 50-year-old patient presented with clinical symptoms of heart failure with orthopnoe and edema (NYHA IV).Echocardiography revealed a dilated left ventricle with severely reduced left ventricular function and biventricular floating thrombi, due to dilatative cardiomyopathy.With a heart failure medication clinical symptoms reduced and body weight decreased10 kg in 3 weeks. Due to the high-risk constellation, anticoagulation was performed with lepirudin and the biventricular thrombi were dissolved within 17 days. At this point in time, the patient suffered from petechial bleedings, hemoptysis and gross hematuria. Despite breaking anticoagulation and substitution of PPSB with not measurable fibrinogen, subarachnoid hemorrhage occurred leading to exitus letalis.Lepirudin is a highly effective anticoagulant, that can induce severe hemorrhagic side effects in individual cases. The present case report demonstrates an immunological reaction as a rare cause with activation of prothrombin and formation of fibrin.

The 48-year-old female patient was sent to our clinic for further evaluation of a spontaneous decrease of prothrombin- and prolongation of the bleeding-time. She presented in good conditions with an enlargement of cervical lymphnodes and the history of a monoclonal plasmacyte dyscrasia. The laboratory results revealed a pronounced decrease of prothrombin-time, a prolonged activated partial thromboplastin-time, a decrease of factor VII and X activity and a light chain paraprotein. The histological examination of the bone marrow led to the diagnosis of an immunocytoma and a medullar amyloidosis. For the aim of influencing the coagulopathy the patient was treated with chemotherapy. However, she developed severe bleedings. Further haemostaseological tests presented an amyloidosis-associated decrease of factor VII and X, an acquired von Willebrands disease, an acquired thrombozytopathy and a lupus-like anticoagulans. Under substitution of factor VIII-von Willebrand-factor-complex and chemotherapeutic treatment a stabilisation over several years was achieved till the patient died due to an amyloid-associated acute pancreatitis.

Chorea may occur in systemic lupus erythematosus (SLE) and primary antiphospholipid antibody syndrome (PAPS). Vascular lesions and immune-mediated excitatory mechanisms have been proposed as the underlying pathophysiology.1,2⇓ Accordingly, immunosuppressive therapy has been employed in antiphospholipid antibody (aPL)-associated chorea.3-5⇓⇓ We report the correlation between clinical symptoms, laboratory activity of aPL, and striatal hypermetabolism in 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET in a patient with aPL-associated hemichorea. This patient was successfully treated with low-dose methotrexate. A 41-year-old right-handed woman developed involuntary movements of the left hand in June 1999. Within 2 weeks, the symptoms progressed to uncontrollable jerks of the left arm and leg, with clumsiness of finger movements, twitching of the left face with squeezing of the eye, and speech difficulties due to clumsiness of the tongue. She was unable to continue working. Her medical history included …

In this study the frequency of inherited thrombophilic risk factors in a population of German CVT patients and their influence on clinical outcome were evaluated.Twenty-five patients (age 37.1 +/- 16.3 years) with CVT were screened for inherited coagulation disorders. All participants received a full clinical follow-up (mean follow-up period 4.8 +/- 6.4 years).Inherited thrombophilic risk factors were identified in 9 (36%) of the 25 patients studied. Four were found positive for the heterozygous factor V Leiden mutation, 2 were heterozygous carriers of the prothrombin-G20210A-polymorphism. APC resistance proved to be a reliable screening method for factor V Leiden mutation, whereas genetic evaluation for protein S and C deficiencies failed to demonstrate any mutations despite the identification of 1 patient with a protein C and protein S deficiency each. One patient suffered from a familial plasminogen deficiency. These 9 patients had a less favorable outcome (P0.05).Our results demonstrate that screening for inherited thrombophilia should be an integral part in the diagnostic work up of CVT patients. Patients with inherited coagulopathies tended to have a less favorable outcome, corroborating recommendations for a longer period of oral anticoagulation.

We prospectively investigated lepirudin for further parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT).Patients with confirmed HIT (n=112) received lepirudin according to need for 2 to 10 days (longer if necessary): A1, treatment: 0.4 mg/kg IV bolus, followed by 0.15 mg. kg(-1). h(-1) intravenous infusion, n=65; A2, treatment in conjunction with thrombolysis: 0.2 mg/kg, followed by 0.10 mg. kg(-1). h(-1), n=4; and B, prophylaxis: 0.10 mg. kg(-1). h(-1), n=43. Outcomes from 95 eligible lepirudin-treated patients were compared with those of historical control patients (n=120). Complete laboratory response (activated partial thromboplastin time ratio1.5 with/=2 dose increases and platelet count normalization by day 10) was achieved in 65 lepirudin-treated patients (69.1%; 95% CI, 59. 3% to 78.3%). At 2 weeks after cessation of lepirudin, 11 patients died (9.8%), 10 underwent limb amputation (8.9%), and 20 suffered a new thromboembolic complication (17.9%). The average combined event rate per patient-day decreased from 5.1% in the pretreatment period to 1.5% in the treatment period. Thirty-five days after HIT confirmation, fewer lepirudin-treated patients than historical control patients had experienced/=1 outcome (cumulative incidence 30.9% versus 52.1%; relative risk [RR] 0.71; P=0.12, log-rank test). Bleeding events were more frequent in the lepirudin group than the historical control group (cumulative incidence at 35 days, 44.6% versus 27.2%; RR 2.57; P=0.0001, log-rank test). No difference was observed in bleeding events requiring transfusion (cumulative incidence at 35 days, 12.9% versus 9.1%; RR 1.66; P=0.23, log-rank test); no intracranial bleeding was observed in the lepirudin group.Lepirudin effectively prevents death, limb amputations, and new thromboembolic complications and has an acceptable safety profile in HIT patients. Treatment should be initiated as soon as possible if HIT is suspected.

No data exist regarding the inter-laboratory reproducibility of the heparin-induced-platelet-activation (HIPA) test, the most widely used functional assay in Germany for the detection of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) antibodies.Nine laboratories used an identical protocol to test eight different sera with the HIPA test. Five laboratories also tested the sera with a platelet factor 4 (PF4)/heparin-complex ELISA. Cross-reactivity with danaparoid-sodium was assessed using 0.2 aFXa units instead of heparin in the HIPA test.Two of nine laboratories had no discrepant HIPA test results. Four laboratories differed in one sample, one reported two discrepant results, and two laboratories reported more than two discrepant results. Cross-reactivity with danaparoid-sodium test results differed among laboratories. PF4/heparin ELISA results were identical in all five laboratories.The HIPA test requires strict quality control measures. Using both a sensitive functional assay (HIPA test) and a PF4/heparin ELISA will allow detection of antibodies directed to antigens other than PF4/heparin complexes as well as detection of IgM and IgA antibodies with PF4/heparin specificity.

Der Faktor VII (FVII) gehort zu den Vitamin-K-abhangig synthetisierten Gerinnungsfaktoren und bildet zusammen mit dem zellgebundenen Kofaktor Thromboplastin (Tissue factor, TF) den extrinsischen Aktivierungskomplex, der die Aktivierung der Faktoren IX und Faktor X katalysiert.

Faktor XIII (FXIII) ist das einzige, nicht proteolytisch wirkende Enzym innerhalb des plasmatischen Gerinnungssystems. Als Transamidase katalysiert FXIII die Ausbildung von intermolekularen Amidbindungen zwischen den Aminosauren Lysin und Glutamin. Auf diese Weise werden die End-zu-End-polymerisierten Fibrinmonomere untereinander kovalent vernetzt, so das ein quervernetz-tes Fibringerinnsel entsteht. Neben dem Hauptsubstrat Fibrin sind verschiedene andere Proteine identifiziert worden, die durch FXIII quervernetzt werden konnen (s. 33.5). Diese Heterogeni-tat der Zielproteine, von denen die meisten Adhasivproteine sind, macht die biologischen Hauptfunktionen von FXIII deutlich: die mechanische Stabilisierung des gebildeten Fibringerinnsels durch Quervernetzung von Fibrin und gleichzeitigen kovalenten Einbau von Bestandteilen des thrombozytaren Zytoskele-tons wie Aktin und Myosin in das entstehende Fibringerinnsel, die biochemische Stabilisierung des gebildeten Fibringerinnsels durch Einbau von Fibrinolyse-inhibitoren wie zum Beispiel a2-Antiplasmin und Plasminogenaktivatorinhibitor, die Verankerung des Fibringerinnsels mit der extrazellularen Matrix durch Quervernetzung von Fibrin mit den Adhasivproteinen Kollagen, Fibronektin, Vitronektin und Von-Willebrand-Faktor. Damit werden die Voraussetzungen fur eine vollstandige zellulare Reorganisation des entstandenen Defektes geschaffen.

Uber kaum eine Gerinnungsstorung ist in den letzten Jahren so viel und so intensiv geforscht und gleichzeitig kontrovers diskutiert worden, wie uber die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC). Die Diskussion umfast all ihre Aspekte von der Definition uber die pathophysiologischen Zusammenhange bis zu den therapeutischen Konsequenzen. Dies liegt v. a. daran, das die Ubergange einer erworbenen Hamostasestorung zu einer manifesten DIC fliesend und die Grenzen nicht eindeutig definierbar sind. Zudem pragen verschiedene Grunderkrankungen die klinische Symptomatik und die therapeutischen Konsequenzen.

Die systemische Thrombolysetherapie stellt in der Behandlung des akuten Myokardinfarktes ein etabliertes Therapieverfahren dar, durch das in vielen Fallen eine Wiedereroffnung der verschlossenen Koronararterie moglich ist. Eine Ubertragung dieses erfolgreichen Therapiekonzeptes auf die Behandlung des akuten ischamischen Hirninfarktes wurde in ersten klinisch-experimentellen Untersuchungen Ende der 60er und zu Beginn der 70er Jahre versucht. In der mit dem Fibrinolytikum Streptokinase behandelten Patientengruppe kam es jedoch zu einer signifikanten Zunahme auch todlich verlaufender intrakranieller Blutungen, so das diese Studien abgebrochen werden musten. Eine mogliche Ursache fur diese im Vergleich mit den Ergebnissen, die mit der Fibrinolysebehandlung des akuten Myokardinfarkts erzielt werden, zunachst enttauschenden Therapieergebnissen bei Patienten mit ischamischen Hirninfarkten scheint in der schwierigen Diagnosestellung und damit Indikationsstellung zur Thrombolysetherapie zu liegen. Erst mit den heute zur Verfugung stehenden modernen bildgebenden Verfahren ist eine ausreichend sichere Differenzierung zwischen ischamischen und hamorrhagischen Hirninfarkten moglich, so das eine sichere Indikationsstellung zur Thrombolysetherapie moglich ist. Daruber hinaus konnte gezeigt werden, das das Zeitfenster zwischen dem Auftreten der klinischen Symptomatik und dem Beginn der Fibrinolyse mit maximal 3 h sehr eng begrenzt ist. Bei Uberschreiten dieser kritischen Zeitspanne kommt es als Folge der bereits eingesetzten Gewebezerstorung zu einer erhohten Blutungsgefahr in das infarzierte Hirngewebe.

Im Jahr 1926 beschrieb E. A. von Willebrand an einem Kollektiv von 62 Einwohnern der finnischen Aland-Inseln eine bis dahin noch nicht bekannte Form einer angeborenen Blutungsneigung, die er aufgrund des autosomalen Erbgangs, der verlangerten Blutungszeit und der bevorzugt auftretenden Blutungslokalisationen von der bekannten Hamophilie abgrenzen konnte. Die von ihm gewahlte Krankheitsbezeichnung der Pseudohamophilie hat sich im internationalen Schrifttum nicht durchgesetzt. Heute wird diese hamorrhagische Diathese nach ihrem Erstbeschreiber als Von-Willebrand-Erkrankung (VWE) bezeichnet. Ausgehend von der Beobachtung einer verlangerten Blutungszeit bei gleichzeitig normaler Thrombozytenanzahl vermutete bereits von Willebrand eine Storung der Thrombozytenfunktion als zugrundeliegende Ursache der Blutungssymptomatik. In Untersuchungen mit einem selbst konstruierten „Thrombometer“ konnte von Willebrand zeigen, das die Thrombusbildung im Blut von Patienten mit einer VWE im Vergleich mit gesunden Probanden deutlich langsamer erfolgte. In der Folge konnte bei VWE-Patienten eine Storung der Thrombozytenadhasion, ausgelost durch ein vermindert oder defekt synthetisiertes Plasmaprotein, nachgewiesen werden. Zusatzlich konnte gezeigt werden, das bei der Mehrzahl der VWE-Patienten eine Verminderung der Faktor-VIII (FVIII)-Aktivitat vorliegt. Dies und die Beobachtung, das in biochemischen Reinigungsverfahren die Faktor-VIII-Aktivitat zusammen mit den thrombozytenadhasiven Eigenschaften des bei VWE-Patienten defekten Plasmaproteins isoliert wurde, fuhrte zunachst zu der Vermutung eines identischen Proteins mit 2 unterschiedlichen funktionellen Eigenschaften. Auf diese Vermutung ist die lange Zeit ubliche Bezeichnung des „FVIII-related antigens“ zuruckzufuhren. Erst mit verfeinerten biochemischen Methoden konnte gezeigt werden, das der Faktor VIII und der Von-Willebrand-Faktor (VWF) tatsachlichzwei unterschiedliche Proteine darstellen, die im Plasma einen nichtkovalenten Komplex bilden. Nach Identifizierung des VWF-Gens und des VWF-Biosynthesewegs konnten wesentliche pathophysiologische Mechanismen der VWE aufgeklart werden. Damit bildet die VWE ein typisches Beispiel, wie zunachst, ausgehend von einer klinischen Symptomatik, ein Protein und dessen funktionelle Eigenschaften identifiziert wurden und anschliesend, basierend auf den naturwissenschaftlichen Befunden, eine exaktere Charakterisierung des zugrundeliegenden Krankheitsbildes moglich wurde.