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Hypo- and hypercalcemia are common and some causes require urgent diagnosis and treatment. Measurement of ionized calcium is the reference test to diagnose calcium disorders but total calcium adjusted for protein or albumin concentration is more often used.Patients hospitalised in a general internal medicine department from September 2013 to December 2015 who had a total plasma calcium concentration and a serum albumin or protein concentration measured within 24h of a ionized calcium blood measurement were included. Total calcium was adjusted for protein or albumin concentration using widely used formulas and compared to ionized calcium as the gold standard.Among 210 included patients, 46 (22%) had hypocalcemia, 124 (59%) normocalcemia and 40 (19%) hypercalcemia according to ionized calcium concentration. Total calcium had 50% sensitivity and 95% specificity to diagnose hypocalcemia and a 93% sensitivity and 89% specificity to diagnose hypercalcemia. Adjusting total calcium for protein or albumin concentrations did not increase and sometimes decreased diagnostic accuracy.Total calcium, with or without albumin/protein adjustment, is poorly sensitive to screen for hypocalcemia. Unadjusted total calcium is as sensitive as protein- or albumin-adjusted total calcium to screen for hypercalcemia. These data argue against the use of albumin- or protein-adjusted calcium. Ionized calcium measurement should be performed to confirm dyscalcemia in patients with abnormal total calcium concentration and to rule out hypocalcemia in patients with total calcium concentration in the lower range of normal values.

Tumor Necrosis Factor Type 1 Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS) is a rare autosomal dominant autosomal autoinflammatory disease associated with mutations in the TNF type 1 receptor gene (TNFRSF1A). It is characterized by relatively long recurrent febrile seizures with an average duration of 7 days accompanied by arthralgia, myalgia, and usually a rash. In a patient of Mediterranean origin with recurrent fever, familial Mediterranean fever is the first diagnosis to be suspected by argument of frequency.A retrospective observational study was conducted on patients from Mediterranean origin followed for TRAPS and included in the "Juvenile Inflammatory Rheumatism" (JIR) observational cohort in the national French autoinflammatory center. The age of onset of symptoms, age of diagnosis, number of years of wandering and treatments received were collected for each index case.Nine patients from 6 families of Mediterranean origin were included. A molecular diagnosis confirmed TRAPS in all patients. The median age at diagnosis was 26 years, the mean number of years of wandering was 17 years. The diagnosis of FMF was made first in all patients. AA amyloidosis revealed TRAPS in 2 patients. Colchicine was started without any efficacy in all cases. Five patients were treated with interleukin-1 inhibitory biotherapy with 100% efficacy.In a patient of Mediterranean origin presenting with recurrent febrile abdominal pain of AA amyloidosis, the first diagnosis to be suspected is FMF. Long relapses, dominant transmission, a non-Mediterranean relative, and the ineffectiveness of colchicine should evoke TRAPS.

Introduction Les atteintes rencontrees dans l’amylose AA sont principalement renale, digestive et/ou thyroidienne. Contrairement aux autres types d’amylose, l’atteinte du syste nerveux peripherique, et notamment du systeme nerveux autonome, n’a ete que peu etudiee au cours de l’amylose AA. Neanmoins, l’absence habituelle d’hypertension arterielle chez ces patients meme en cas d’insuffisance renale chronique et l’atteinte digestive pourraient etre secondaire a une dysautonomie. Une des methodes afin d’evaluer le systeme nerveux autonome repose sur la mesure de la conductance cutanee electrochimique, methode simple, non invasive et reproductible d’evaluation de la fonction des glandes sudorales eccrines qui sont innervees par des petites fibres amyeliniques. Les patients atteints d’amylose AL ou a transthyretine mutee ont des valeurs anormales de conductance cutanee electrochimique. Notre objectif etait d’evaluer la fonction sudorale chez des patients atteints d’amylose AA. Patients et methodes Les patients ayant un diagnostic d’amylose AA (preuve anatomopathologique) et suivis dans le centre national de reference de l’amylose AA a l’hopital Tenon entre juillet 2017 et septembre 2020 ont eu une determination de la conductance cutanee electrochimique par SUDOSCAN. Une valeur superieure a 60 microSiemens (μS) ou 70 μs etaient considerees comme normales respectivement au niveau des mains et des pieds. Les correlations entre differents parametres cliniques et biologiques et les valeurs de conductance cutanee electrochimique ont ete calculees selon le test non parametrique de Spearman. Une valeur de p Resultats Trente-deux patients (16 femmes) ont ete inclus, avec un âge moyen de 57,4 ± 13,6 ans et un indice de masse corporel moyen de 25,2 ± 6,8 kg/m2. Six (19 %) avaient un diabete et 5 (16 %) ont eu une transplantation renale. Les principales causes d’amylose AA etaient : maladies autoinflammatoires monogeniques (n = 11, 34 %, dont 9 patients avec fievre mediterraneenne familiale), infection chronique et/ou recidivante (n = 5, 16 %), obesite (n = 4, 12 %), cause non retrouvee (n = 4, 12 %). La valeur moyenne de conductance cutanee electrochimique etait normale aux mains a 65,5 ± 21,1 μS, bien que 8 (25 %) patients avaient une valeur anormale inferieure a 60 μS, dont 2 patients diabetiques. En revanche, la valeur moyenne de conductance cutanee electrochimique etait anormale aux pieds a 62,7 ± 23,7 μS, avec la moitie des patients qui avait des valeurs inferieures a 70 μS (dont 2 patients diabetiques). Huit patients avaient des valeurs anormales uniquement au niveau des pieds, et 1 avait des valeurs anormales uniquement au niveau des mains. Les resultats des correlations sont decrites dans le Tableau 1 . En dehors d’une correlation significative entre les valeurs de conductance cutanee electrochimique retrouvees aux mains et aux pieds, uniquement le debit de filtration glomerulaire estime etait significativement associe aux valeurs de condutance cutanee aux mains. Conclusion Les valeurs de conductance cutanee electrochimique evaluees par SUDOSCAN sont anormales chez la moitie des patients atteints d’amylose AA au niveau des pieds, renforcant l’hypothese d’une dysautonomie chez ces patients.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) est la plus frequente des maladies auto-inflammatoires monogeniques. Elle touche les populations issues du pourtour Mediterraneen, principalement les turques, les arabes, les juifs sefarades et les armeniens. Le diagnostic repose sur un jeu de criteres et est confirme par l’analyse genetique du gene MEFV [1] . Parfois, le diagnostic clinique est difficile ce qui peut allonger le delai diagnostic. L’errance diagnostic au cours de la FMF reste un sujet peu etudie ; seules 2 etudes ont montre que le diagnostic de FMF pouvait etre source d’errance, meme dans les populations Mediterraneennes ou la prevalence de la FMF est elevee. Patients et methodes Une etude retrospective descriptive a ete menee sur les dossiers des patients FMF suivis ou adresses au centre national francais de reference des maladies auto-inflammatoires adultes. Les patients dont les signes cliniques avaient debute dans l’enfance et chez qui le diagnostic de FMF avait ete porte a l’âge adulte (> 18 ans) ont ete inclus. Leurs caracteristiques demographiques, cliniques, genetiques et therapeutiques ont ete etudiees. Resultats Parmi les 560 patients FMF adultes etudies, 85 (55 femmes/30 hommes) ont ete diagnostiques apres 18 ans, alors que les signes etaient apparus avant, ce qui constitue 15 % de l’ensemble de la cohorte. La duree moyenne de l’errance diagnostique etait de 23 ans [extremes 4-47]. Les origines geographiques etaient par ordre decroissantes de frequence : juive sefarade (41,2 %), arabe (28,2 %), turque (12,9 %), armenienne (12,9 %) et georgienne (2,5 %). Des laparotomies blanches avaient ete effectuees chez 17 patients (20 %) pour : appendicite (10 %), peritonite (3,6 %), cholecystite (3,5 %). L’âge moyen du debut des symptomes de FMF etait de 8,4 ans [extremes 1-18]. Lors de crises, les symptomes etaient douleurs abdominales febriles (88 %) ; douleurs thoraciques febriles (52 %) ; arthralgies (54 %) ; pseudo erysipele de cheville (25 %) ; aphtes buccaux (12 %). Le nombre moyen des poussees/an etait de 10 [extremes 0-24]. La CRP etait elevee en crise dans 100 % des cas, moyenne a 81 mg/l [extremes 8-299]. Le diagnostic de FMF etait evoque sur la clinique et confirme par la genetique dans 100 % des cas. L’analyse moleculaire du gene MEFV montrait 45,5 % de patients homozygotes, 18,5 % d’heterozygotes composites et 36 % d’heterozygotes symptomatiques. L’âge moyen au diagnostic de FMF etait de 31,6 ans [extremes 18-54]. La FMF etait compliquee d’amylose AA chez 6 patients dont 2 de facon concomitante. Le traitement prescrit etait la colchicine dans 95 % des cas. Une biotherapie anti interleukine 1 a type d’anakinra etait prescrite chez 6 patients (4 pour amylose AA et deux patients chez qui la biotherapie avait ete debute dans un autre pays). Discussion Quinze pourcent des adultes de notre centre ont ete en errance. Un pourcentage eleve de patients heterozygotes chez qui le tableau clinique est parfois incomplet et les symptomes plus discrets pourrait expliquer ce taux important d’errance diagnostique. Une etude turque, retrouvait 83 % de patients en errance diagnostique et une etude israelienne comparait les patients en errance diagnostique a ceux diagnostiques a temps : dans ces deux etudes, l’errance etait definie par un delai superieur a 10 ans entre le debut des symptomes et le diagnostic de FMF et la duree moyenne d’errance variait de 10 a 15 ans [2] , [3] . Conclusion Bien qu’il n’y ait pas de definition consensuelle de l’errance diagnostique, le delai diagnostique dans la FMF reste eleve chez les patients originaires de pays a risque pour cette maladie.

Introduction La nouvelle pandemie mondiale (COVID19) causee par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu severe (SRAS-CoV-2) est responsable de nombreux deces dans le monde entier au cours des derniers mois. Au cours des formes graves, il a ete note une reponse inflammatoire exageree connue sous le nom de “orage cytokinique”. Ceci a souleve la question de la sensibilite et de la gravite de l’infection par le SRAS-CoV2 chez les patients presentant une hyperactivation genetique de l’immunite innee tels que la fievre mediterraneenne familiale (FMF). En outre, les patients avec FMF prennent de la colchicine au long cours, medicament qui a ete teste chez des patients infectes par le SRAS-CoV2 avec des resultats contradictoires [1] . Patients et methodes Etude menee sur l’infection par le SRAS-CoV2 chez les patients atteints de FMF suivis dans 2 sites du centre de reference national des maladies autoinflammatoires en region parisienne et inclus dans la JIR cohorte, une base de donnees europeenne multicentrique. Les patients adultes et pediatriques inclus repondaient aux criteres internationaux de FMF et avaient un diagnostic genetique confirme. Resultats Les patients identifies (n = 627) ont ete invites a repondre a un bref questionnaire soit en consultation, soit par telephone, soit par courrier electronique sur une possible infection par le SARS-CoV2 pendant la periode de mars a juin 2020 ; 342 patients ont repondu a l’enquete. Le diagnostic etait retenu si le patient presentait des symptomes cliniques avec PCR ou serologie positive ou scanner thoracique typique. Au total, 27 patients FMF (7,8 % des repondants ; sexe ratio 1/1) ont contracte le virus. Tous les 27 patients FMF-COVID+ sauf un prenaient de la colchicine quotidiennement depuis une periode mediane de 23 ans, la dose moyenne de colchicine etait de 1 mg/jour. Quatre recevaient en plus un inhibiteur de l’IL-1. Parmi les 27 patients FMF-COVID+, sept symptomatiques ont ete hospitalises (25 %) et six ont eu besoin d’oxygene ; trois (11 %) ont developpe un syndrome de detresse respiratoire aigue necessitant des soins intensifs pour une ventilation mecanique et une hemodialyse. Deux patients sont decedes (7 %) mais presentaient respectivement 3 et 4 comorbidites pour une infection grave par le SRAS-CoV2 ; le troisieme patient, âge de 40 ans, souffrait d’hypertension et d’obesite. Les patients âges de plus de 65 ans representaient 17 % de l’ensemble de la cohorte FMF-COVID + ; 75 % ont ete hospitalises et ont eu besoin d’oxygene ; l’un d’eux est decede. Trois patients FMF-COVID + avaient une amylose AA : 2 ont ete hospitalises et un est decede. Aucun traitement anti-viral supplementaire n’a ete administre. Les 5 survivants apres hospitalisation sont rentres chez eux. Aucun d’entre eux n’a presente de signes cliniques de crise de FMF lors de l’infection par le SRAS-CoV2. Discussion Le profil des patients FMF atteints d’une forme grave ou potentiellement mortelle par le SRAS-CoV2 etait le meme que celui de la population generale. Ainsi, seuls les patients FMF presentant des facteurs de risque connus (tels que âge avance, maladie renale chronique, hypertension, maladie vasculaire, obesite et dysfonctionnement pulmonaire) ont developpe une infection grave par le SARS-CoV2 [2] . Cette etude n’est pas en faveur d’un surrisque en soi de developper une infection severe a SRAS-CoV2 en presence d’une maladie autoinflammatoire monogenique touchant un inflammasome. Aucune conclusion formelle ne peut etre tiree sur l’effet preventif de la colchicinotherapie au long cours, bien que ce travail retrospectif porte sur une large cohorte de patients traites par colchicine depuis plusieurs annees. Il est difficile de conclure a l’efficacite du traitement par inhibiteur d’IL1 vis-a-vis l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les patients FMF, mais 50 % des patients traites au long cours sont decedes mais avaient plusieurs comorbidites ; et des publications recentes semblent plaider en faveur de l’efficacite de l’anakinra dans l’infection grave par le SRAS-CoV-2 [3] . Conclusion La FMF ne semble pas constituer un facteur de risque de developper une forme severe d’infection par SARS-CoV2 chez les patients traites au long cours par de la colchicine quotidienne, par rapport a la population generale.

Introduction La vaccination contre la COVID-19 représente le meilleur moyen pour prévenir les formes sévères de l’infection par le SARS-Cov2. Une seule étude a été publiée récemment sur les vaccins contre COVID-19 chez 175 patients suivis pour les maladies auto-inflammatoires (MAI), principalement des cryopyrinopathies [1]. De nombreux patients avec MAI suivis dans le centre national français de référence se sont posé des questions sur la vaccination et exprimaient parfois certaines des réticences. Nous avons donc mené une enquête auprès des patients adultes avec MAI afin d’évaluer la tolérance des vaccins anti-COVID-19, le risque de poussées de leur maladie après la vaccination, et leurs effets indésirables à court terme tels que le risque thromboembolique. Patients et méthodes Un sondage en ligne anonyme a été envoyée entre le 7 et le 30 juin 2021 à 445 patients adultes suivis dans le centre de référence national des maladies auto-inflammatoires et inclus dans la cohorte JIR (une cohorte européenne sur les maladies autoinflammatoires). Il évaluait les effets indésirables survenant après la vaccination anti-COVID-19. Il était demandé aux patients s’ils avaient reçu une vaccination anti- COVID-19, le type de vaccin le nombre d’injections et les effets indésirables. Les effets indésirables graves ont été définis par la nécessité d’une hospitalisation. Résultats Deux cent vingt-cinq patients (50 %) ont répondu. Parmi les 190 patients ayant reçu 2 deux doses du vaccins anti-COVID-19, les pathologies concernées étaient respectivement : la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) (n = 128, 67,4 %) ; les MAI inclassée (n = 20), le syndrome périodique associé aux récepteurs TNF- α (n = 13), les cryopyrinopathies et la maladie de Still (n = 9 chacun), le déficit en mévalonate kinase (n = 7) et l’haploinsuffisance de A20 (n = 4). Onze patients avaient une amylose AA (5,7 %). La colchicine était le traitement prédominant (n = 138, 72,6 %) ; 37 (19,5 %) patients étaient sous biothérapie, principalement sous inhibiteurs de l’interleukine-1 (n = 33) et 15 patients ne prenaient aucun traitement. Quarante-six patients avaient déjà contracté le SARS-Cov2. Sur les 190 patients (84,4 %) vaccinés, Pfizer/BioNTech (n = 157, 82,6 %) et l’Astra Zeneca (n = 22, 11,5 %) étaient les vaccins les plus courants ; 11 patients (5,8 %) avaient reçu Moderna. Quatre-vingt-huit patients (46 %) rapportaient des réactions mineures après la première injection et 70 patients (54 %) après la seconde injection. Parmi les 157 patients ayant reçu Pfizer/BioNTech, la douleur au niveau du site d’injection était souvent rapportée (25,5 %). Concernant l’Astra Zeneca, les patients rapportaient principalement de la fièvre (n = 13, 59 %) et des myalgies (n = 11, 50 %). Concernant le Moderna, 4 patients avaient rapporté de la fièvre et des myalgies (36 %). Aucun effet indésirable grave nécessitant une hospitalisation n’avait été signalé. Douze patients atteints de FMF (9,3 %) avaient rapporté une poussée après la première injection. Discussion Les effets indésirables de la vaccination COVID-19 chez les patients avec MAI sont similaires à ceux rapportés dans la population générale [2]. Chez les patients FMF sous colchicine, le vaccin anti-COVID-19 est être fortement recommandé pour les patients présentant des facteurs de risque de forme sévère de COVID-19. Conclusion La vaccination contre le COVID-19 ne semble pas déclencher de poussée de MAI. Ces données permettront de rassurer les patients atteints du MAI qui hésitent encore à se faire vacciner conter la COVID-19 de peur d’effets indésirables.

Introduction Le deficit en adenosine deaminase 2 (DADA2) est une maladie autoinflammatoire autosomique recessive rare. La description initiale en 2014 etait celle d’une vascularite type peri-arterite noueuse avec fievre, accidents vasculaires cerebraux (AVC) et livedo. Depuis, de nombreuses presentations alternatives hematologiques (cytopenies centrales, cytopenies auto-immunes, lymphoproliferation) ou immunitaire (Deficit immunitaire humoral - DIH) ont ete mises en evidence. Meme si le debut est en regle pediatrique, cette presentation hautement polymorphe et l’identification recente de la maladie font que le DADA2 peut etre diagnostiquee chez l’adulte. L’impact therapeutique du diagnostic, meme tardif, est majeur puisque les anti-TNF se sont imposes comme traitement de reference. Les objectifs de ce travail etaient 1/de decrire la presentation du DADA2 a l’âge adulte et 2/de determiner si les cas de DADA2 debutant et/ou diagnostiques a l’âge adulte etaient associes a des presentations et des caracteristiques cliniques particulieres. Patients et methodes Les cas adultes francais de DADA2 ont ete colliges suite a un appel a observation national, avec le concours du laboratoire de genetique de l’auto-inflammation de Montpellier. Pour la revue de litterature : etaient inclus tous les cas de DADA2 diagnostiques aussi bien en pediatrie qu’a l’âge adulte et pour lesquels les caracteristiques individuelles etaient disponibles. Pour chaque cas nous determinions la presentation clinique principale ainsi que la severite (de nulle a severe) de 6 atteintes cles du DADA2 : vascularite cutanee, neurologique centrale, digestive, deficit de l’immunite humorale, lymphoproliferation et cytopenies. Resultats Douze patients francais et 221 cas de litterature ont ete inclus. Seulement 23 patients (10 %) avaient vu leur maladie debuter a l’âge adulte. Le diagnostic avait ete fait a l’âge adulte chez 106 patients, contre 121 durant l’enfance. L’ensemble des principales presentations cliniques de DADA2 existait dans les deux groupes. Dans le detail, en comparant le diagnostic a l’âge adulte par rapport a pediatrique : resentation vasculopathique Significativement plus frequente (74.5 % et 60,3 %, p = 0,02) et caracterisees par plus d’atteintes cutanees severes (32 % contre 11 %) mais moins d’accidents vasculaires cerebraux (54 % et 80 % des formes systemiques). Presentation hematologique aplasique : significativement moins frequente (11,3 % et 21,5 % p = 0,04) et caracterisees par moins de signes vasculopathiques associes (12 % versus 38 %). DIH : significativement plus frequent (17,9 % et 8,3 % p = 0,03) mais constituant rarement une presentation clinique en lui-meme (6,6 % et 3,3 %) car souvent associe a d’autres manifestations de DADA2 plus preponderantes. En particulier il accompagne plus volontiers les presentations hematologiques aplasiques de l’adulte (33 %) que celles des enfants (4 %). Conclusion L’ensemble du tres large spectre clinique du DADA2 peut se rencontrer aussi bien en pediatrie que chez l’adulte. Ainsi l’interniste doit etre en mesure d’evoquer ce diagnostic dans des situations variees. Les presentations « classiques » de DADA2 semblent legerement varier selon qu’elles sont diagnostiquees en pediatrie ou a l’âge adulte. En effet les presentations vasculopathiques, plus frequentes, sont associees a moins d’AVC mais a plus de manifestations cutanees severes lorsque le diagnostic est pose a l’âge adulte. A l’inverse on observe moins de presentations hematologiques aplasiques parmi les DADA2 diagnostiques a l’âge adulte par rapport a dans l’enfance. Enfin, le DIH, rarement une presentation clinique de DADA2 en lui-meme, est plus frequent chez les patients diagnostiques a l’âge adulte et accompagne tout particulierement les phenotypes hematologiques.

International audience; Background: NLRP3-associated autoinflammatory diseases (NLRP3-AIDs) include conditions of various severities, due to germline or somatic mosaic NLRP3 mutations.Objective: To identify mosaic- versus germline-specific NLRP3 mutations' characteristics, we reinterpreted all the mutations reported in NLRP3-AIDs and performed an in-depth study of 3 novel patients.Methods: The pathogenicity of all reported mosaic/germline mutations was reassessed according to international recommendations and their location on the NLRP3 3-dimensional structure. Deep-targeted sequencing and NLRP3-inflammasome-activation assays were used to identify the disease-causing mutation in 3 patients.Results: We identified, in 3 patients, mosaic mutations affecting the same NLRP3 amino acid (Glu569). This residue belongs to 1 of the 2 mosaic mutational hot spots that face each other in the core of the NLRP3 ATPase domain. The review of the 90 NLRP3 mutations identified in 277 patients revealed that those hot spots account for 68.5% of patients (37 of 54) with mosaic mutations. Glu569 is affected in 22% of the patients (12 of 54) with mosaic mutations and in 0.4% of patients (1 of 223) with germline mutations. Only 8 of 90 mutations were found in mosaic and germinal states. All of the germline mutations were associated with a severe phenotype. These data suggest that mutations found only in mosaic state could be incompatible with life if present in germinal state. None of the 5 most frequent germline mutations was identified in mosaic state. Mutations found only in germinal state could, therefore, be asymptomatic in mosaic state.Conclusions: The phenotypic spectrum of NLRP3-AIDs appears to be related to the germinal/mosaic status and localization of the underlying mutations.

Background:Clinical manifestations are scarce in AA amyloidosis (AAA) and, contrary to other types of amyloidosis, involvement of the peripheral nervous system was rarely reported in AAA. However, the usual absence of hypertension despite chronic renal failure and the digestive involvement may be secondary to dysautonomia, but the autonomic nervous system has rarely been studied in AAA (1). Measure of the electrochemical skin conductance (ESC) is a simple and reproducible method to evaluate the function of eccrine sweat glands, which are innervated by small non-myelinated C fibers, and patients with AL and hereditary transthyretin amyloidoses show decreased ESC values (2,3).Objectives:To evaluate ESC values by Sudoscan in patients with AAA.Methods:Patients diagnosed as having AAA based on positive immunohistochemistry with an anti-serum amyloid A antibody followed at the national reference center for AAA in Tenon Hospital between July, 2017 and September, 2020, were routinely assessed for ESC with FDA approved Sudoscan (Impeto Medical, Paris, France). An ESC value above 60 microSiemens (µS) or 70 µS were considered normal for hands or feet, respectively. Categorical variables are reported as percentages and continuous variables are expressed as means±standard deviation. Correlations between age, body mass index (BMI), hemoglobin levels, C-reactive protein levels, estimated glomerular filtration rate using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (defined as 0 for dialysis patients) and ESC values were calculated using the nonparametric Spearman test. GraphPad Prism Version 7 software (GraphPad Software, San Diego, California, USA) was used for statistical analyses. A p-value Results:Overall, 32 patients (16 women) were included, with a mean age of 57.4±13.6 years and a mean BMI of 25.2±6.8 kg/m2. Six (19%) had diabetes mellitus, and 5 (16%) had a kidney transplantation. The main causes of AAA were: monogenic autoinflammatory diseases (n=11, 34%, including 9 patients with familial Mediterranean fever), chronic and/or recurrent infections (n=5, 16%), obesity (n=3, 9%) and undefined (n=3, 9%). The mean hands’ ESC values was normal at 65.5±21.1 µS, although 8 (25%) patients had ESC values below 60 µS, including 2 diabetic patients. In contrast, the mean feet’s ESC values was abnormal at 62.7±23.7 µS, including half of the patients with ESC values below 70 µS (2 diabetic patients). Eight patients had abnormal ESC values only for feet, and 1 had abnormal values only for hands. Apart from a significant correlation between feet and hands’ ESC values (pConclusion:To our knowledge, this is the first study to assess ESC in AAA. Feet’s ESC values were moderately impaired in half of the patients with AAA. Therefore, this study reinforces the previously reported alterations in the autonomic nervous system in patients with AAA that should probably be searched for in these patients. In addition, the identification of an alteration of the ESC values cannot allow to distinguish the type of amyloidosis.References:[1]Nussinovitch U, Volovitz B, Nussinovitch M, Lidar M, Feld O, Nussinovitch N, et al. Abnormal heart rate variability in AA amyloidosis of familial Mediterranean fever. Amyloid 2011;18:206–10.[2]Montcuquet A, Duchesne M, Roussellet O, Jaccard A, Magy L. Electrochemical skin conductance values suggest frequent subclinical autonomic involvement in patients with AL amyloidosis. Amyloid 2020;27:215–6.[3]Fortanier E, Delmont E, Verschueren A, Attarian S. Quantitative sudomotor test helps differentiate transthyretin familial amyloid polyneuropathy from chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Clin Neurophysiol 2020;131:1129–33.Disclosure of Interests:None declared

Introduction Le TNF-α, apres sa fixation sur son recepteur membranaire, active la voie de signalisation NF-κB, cette voie activant a son tour la synthese de cytokines pro-inflammatoires. La proteine A20 est une enzyme de de-ubiquitination intervenant dans le retrocontrole negatif de cette voie. Des mutations heterozygotes du gene TNFAIP3, induisant l’haplo-insuffisance et le deficit fonctionnel de la proteine A20 (HA20), conduisent a une activation incontrolee de la voie NF-κB et a la production excessive de TNF- α, d’interleukine(IL)-1 et IL-6, et a des manifestations cliniques proches de celles des maladies de Behcet ou de Crohn. Neanmoins, le spectre clinique de cette tres rare maladie de description recente est en constante expansion par la description de nouveaux cas et profils immuno-cliniques et genetiques, objectif du present travail. Patients et methodes Nous decrivons retrospectivement l’eventail clinique et les caracteristiques histologiques hepatiques d’une famille de 8 patients atteints d’HA20 diagnostiquee sur une mutation pathogene privee inedite sur l’exon 2 du gene TNFAIP3 (c.259C > T ou p.(Arg87*)), dont 3 avaient une hepatopathie chronique fibrosante pour laquelle la recherche de l’ensemble des causes auto-immunes, metaboliques, infectieuses et environnementales etait revenue negative. Resultats La presentation clinique de ces 8 patients (8 femmes, âge median au diagnostic de 23 ans, symptomes inauguraux dans l’enfance a type d’aphtose) comprenait : une aphtose bipolaire (6/8) ou buccale (8/8), des anomalies auto-immunes (6/8, dont 5 avec une maladie auto-immune definie comme un diabete de type 1, une thyroidite d’Hashimoto ou une maladie de Biermer, et/ou 5 avec des anticorps antinucleaires ≥320), une pustulose/folliculite (5/8), des douleurs abdominales (4/8), des arthralgies (3/8), des adenopathies cervicales (3/8) et une pericardite recidivante (1/8). Trois patients avaient une hepatopathie chronique revelee par une cytolyse et une cholestase persistantes ou fluctuantes. L’echographie abdominale retrouvait une splenomegalie (n = 2), une hepatomegalie (n = 1) et/ou une atrophie hepatique (n = 1). La biopsie hepatique (n = 2) revelait un infiltrat inflammatoire lymphocytaire T dans les espaces portes, dans les sinusoides hepatiques et dans les canaux biliaires interlobulaires, et une atrophie periportale. Une biopsie cutanee sur des lesions folliculaires aigues retrouvait essentiellement un aspect de dermatite neutrophilique. Conclusion L’atteinte hepatique est exceptionnellement rapportee dans l’HA20 et seulement sporadique, avec a notre connaissance la description de 5 patients de 5 familles non apparentees. Cette atteinte semble etre secondaire a une atteinte de l’immunite adaptative, et ce travail demontre l’implication duale des immunites innee et adaptative dans les processus inflammatoires, respectivement cutanees neutrophiliques et hepatiques lymphocytaires dans cette maladie, et soutient, au-dela de l’activation specifique initiale de la voie du TNF- α, le caractere multi-cytokinique de la maladie. Enfin, nos donnees elargissent le spectre clinique de l’HA20 a la possibilite d’une hepatopathie chronique fibrosante specifique, et montrent que cette maladie rare recemment decrite cache probablement d’autres aspects cliniques et physiopathologiques a decouvrir et des patients avec presentation hepatique a depister.

Familial Mediterranean Fever (FMF) is the most frequent monogenic auto-inflammatory disease. FMF is an autosomal recessive disease, which affects populations from Mediterranean origin and is associated with MEFV gene mutations encoding for the protein pyrin. Pyrin activation enhances the secretion of interleukin 1 by myelo-monocytic cells. Main features of the disease are acute attacks of serositis mainly located on the abdomen, less frequently on chest and joints, accompanied by fever and biological inflammatory markers elevation. Usually attacks last 1 to 3 days and spontaneously stop. A daily oral colchicine intake of 1 to 2mg/day is able to prevent attack's occurrence, frequency, intensity and duration among most patients. Colchicine is also able to prevent the development of inflammatory amyloidosis, the most severe complication of FMF. This state of the art article will focus on the diagnosis of FMF, the treatment and an update on the pathophysiology including the recent described dominant form of MEFV-associated new auto-inflammatory diseases.

Introduction L’amylose inflammatoire ou amylose AA, est une des complications majeures de l’inflammation chronique. Elle est secondaire a l’infiltration de differents tissus par des fibrilles insolubles formee a partir de la proteine serum amyloid A (SAA). L’epidemiologie de l’amylose AA s’est beaucoup modifiee ces dernieres annees et avec elle les facteurs de risque de mortalite. Par ailleurs, peu d’etudes se sont penchees sur la cause de deces des patients atteints d’amylose AA. L’objectif de ce travail etait de decrire les causes de deces des patients atteints d’amylose AA et de rechercher les facteurs de risque de mortalite a partir d’une cohorte monocentrique francaise. Patients et methodes Etude retrospective de tous les cas d’amylose AA pris en charge dans le centre de reference des maladies auto-inflammatoire de l’adulte et de l’amylose AA (CEREMAIA) entre le 1er janvier 2016 et le 1er mai 2019. Une etude cas-temoin a ensuite ete realisee pour identifier des facteurs de risque de mortalite. Resultats Durant la periode de l’etude, 86 patients consecutifs ont ete inclus. L’âge median au diagnostic etait de 60 ans. Le sex-ratio (F/H) etait de 1,2. Au cours du suivi 49 % des patients ont atteint le stade d’insuffisance renale terminale, avec 38 % des patients ayant recours a la dialyse et 17 % ayant ete transplante. La principale cause d’amylose AA etait les maladies auto-inflammatoires (22 % de la cohorte), suivi par les infections chroniques ou recidivantes (19 %). Les rhumatismes inflammatoires chroniques ne representaient que 9 % des patients. Chez 22 % des patients la cause de l’amylose restait indeterminee malgre le bilan etiologique. Parmi les 86 patients, 23 sont decedes (26,7 %), avec une duree mediane de suivi de 24 mois. L’âge median au deces etait de 63 ans. Les infections etaient la cause la plus frequente de deces (39 %) suivi par les causes cardiovasculaires (30 %). Parmi les patients decedes, 52 % avaient atteint le stade d’insuffisance renale terminale, et 47 % d’entre eux etaient dialyses. L’etude cas-temoin a permis d’identifier un certain nombre de facteurs de risque de mortalite comme avoir une amylose AA causee par des infections, la presence d’un syndrome nephrotique, et le score de Charlson. Conclusion L’amylose AA est une maladie rare mais grave. Les patients atteints d’amylose AA semblent avoir une mortalite prematuree par rapport a la population generale comme en temoigne l’âge median de deces. Les infections semblent etre la premiere cause de mortalite chez les patients atteints d’amylose AA. La connaissance des causes de mortalites et des facteurs de risque de deces est important pour le suivi des patients et le developpement de nouvelles strategies therapeutiques.

Introduction Les deficits immunitaires primitifs (DIP) sont un groupe heterogene de pathologies definis par une defaillance du systeme immunitaire non liee a une etiologie infectieuse, neoplasique ou iatrogene devant etre evoque devant des infections recurrentes [1] . L’amylose AA (AAA) est une maladie multisystemique liee au depot de la proteine serique de l’amyloide A (SAA) a la suite d’une inflammation chronique dont les etiologies sont multiples : les plus frequentes etant les maladies inflammatoires rhumatismales et digestives chroniques, les maladies auto-inflammatoires, les infections chroniques comme la tuberculose mais elle est aussi une complication rare des deficits immunitaires [2] . L’objectif etait de decrire les caracteristiques des DIP se compliquant d’une AAA ainsi que les facteurs favorisant son apparition au travers d’une revue de la litterature et de 3 nouveaux cas francais. Patients et methodes Une revue systematique de la litterature des cas publies de 1946 a 2018 etait realisee sur MEDLINE. Les nouveaux cas francais rapportes etaient issus du centre national de reference des maladies auto-inflammatoires et des amyloses inflammatoires (CEREMAIA) et d’appel de cas aupres des centres de references adultes des deficits immunitaires. Les caracteristiques etaient recueillies apres relecture des dossiers medicaux. Resultats Quarante patients ont ete identifies dont 3 nouveaux cas francais. Diverses varietes de deficits immunitaires et mecanismes de DIP etaient representes, les deficits en immunoglobuline etaient les plus frequents (n = 31), suivis des granulomatoses chroniques (n = 3), des syndromes Hyper IgM (n = 3), du deficit hereditaire complet en C4 (n = 1), du deficit en adherence des leucocytes de type 1 (n = 1) et du syndrome de Chediak-Higashi (n = 1). Le sexe ratio etait de 1,9. L’âge moyen au diagnostic de DIP etait de 22,20 ± 16,02 ans. L’auto-immunite n’etait constatee que chez deux patients. La localisation et le type d’infection etaient extremement varies en fonction du mecanisme du DIP, principalement bacterienne et pulmonaire. Huit patients presentaient une tuberculose au cours de leur evolution et 22 des bronchiectasies. Les traitements recus etaient des immunoglobulines polyvalentes (n = 26), une antibiotherapie prophylactique (n = 5), une supplementation en leucocytes (n = 1), de l’interferon-γ (n = 1) et de l’abatacept (n = 1). Trois cas de mauvaise compliance etaient signales. Le delai moyen entre les premiers symptomes de DIP et le diagnostic d’AAA etait de 16,18 ± 7,08 ans. Un diagnostic concomitant de DIP et d’AAA etait pose dans 12 cas. L’atteinte renale d’AAA etait la plus frequente en particulier le syndrome nephrotique (n = 21). Apres le diagnostic d’AAA les patients recevaient de la colchicine (n = 7), des corticoides (n = 1), du tocilizumab (n = 1), de l’infliximab (n = 1), un immunosuppresseur (n = 1) et de l’abatacept (n = 1). Deux patients etaient hemodialyses et aucun transplante. Dix-neuf deces etaient rapportes et survenaient a un âge moyen de 34,53 ± 19,54 ans. Conclusion L’AAA est une complication rare a long-terme des DIP. Son apparition est un facteur de mauvais pronostic au cours de leur evolution. Elle est favorisee par de longs delais diagnostic et de prise en charge therapeutique. L’existence de bronchiectasies est un des signaux d’alarme d’une d’inflammation chronique et du risque AAA. Malgre une meilleure connaissance des DIP, ils sont encore greves d’une certaine mortalite de nos jours soulignant l’importance d’un diagnostic precoce par les medecins generalistes, les pediatres et autres specialistes qui permettrait de prevenir une telle complication. Devant une AAA de cause inconnue, un DIP doit etre recherche.

Numerosas variedades de amiloidosis afectan al sistema osteoarticular. Las manifestaciones mas variadas se dan en la amiloidosis inmunoglobulinica (amiloidosis AL). Es muy importante conocerlas, ya que, aunque no comprometen el pronostico vital, pueden revelar esta enfermedad, cuyo diagnostico suele ser tardio. Los depositos afectan a estructuras articulares y periarticulares. La afeccion articular es polimorfa, pero la forma mas frecuente es una poliartritis bilateral simetrica, de instauracion progresiva, que afecta sobre todo a hombros, munecas, articulaciones metacarpofalangicas, interfalangicas proximales y rodillas, semejante a la artritis reumatoide. El sindrome del tunel carpiano es frecuente y a menudo revela la enfermedad. En casos mas inusuales, la amiloidosis AL puede presentarse como una seudopoliartritis rizomelica o una enfermedad de Horton. La afectacion muscular se manifiesta por un deficit, mas asociado a una atrofia que a una seudohipertrofia. La infiltracion de la medula es frecuente en la amiloidosis AL, aunque sin un sintoma definido. En casos mas excepcionales, la amiloidosis se expresa en forma de tumor oseo (amiloidoma), aislado o integrado en una forma multisistemica de amiloidosis AL. La amiloidosis por beta-2-microglobulina solo aparece en pacientes sometidos a dialisis durante largo tiempo. En Francia, se ha vuelto excepcional gracias a los avances en las tecnicas de depuracion y, sobre todo, al desarrollo del trasplante renal. Esta forma de amiloidosis se manifiesta tambien por un sindrome del tunel carpiano, artropatias cronicas y, sobre todo, por una espondiloartropatia destructiva. La amiloidosis de la transtiretina, tanto en su forma genetica como en su forma senil, tambien causa un sindrome del tunel carpiano. Con el envejecimiento, se observan depositos amiloides en las estructuras articulares (meniscos, cartilagos, discos intervertebrales, articulaciones), de los que no se conoce con precision su naturaleza y su significado clinico.

Introduction Les meningites recurrentes aseptiques (MRA) sont definies par la survenue d’au moins 2 episodes de syndrome meninge febrile associee a une pleiocytose a neutrophiles a l’analyse LCR, sans documentation bacteriologique, avec normalisation clinique et biologique entre les episodes. Une fois les diagnostics differentiels ecartes, reste un syndrome sans cadre nosologique clair ni donnees claires concernant l’evolution, les options therapeutiques et les causes genetiques. Notre hypothese etait qu’il s’agit d’une maladie auto-inflammatoire (MAI) avec neuroinflammation comme expression principale. Notre objectif etait de decrire les caracteristiques phenotypiques, evolutives, et genetiques des MRA. Patients et methodes Etude retrospective descriptive multicentrique des cas de MRA adultes recenses en France via le centre de reference des maladies auto inflammatoires adultes. Resultats Onze patients dont 6 femmes, d’âge median 38,5 ans (extremes :10–80 ans) a la premiere poussee ont ete inclus. Il s’agissait de cas sporadiques et non consanguins chez des patients majoritairement caucasiens (9/11). Les principales manifestations cliniques en crise etaient : fievre et cephalees (100 %), arthromyalgies (54,5 %), eruption maculaire ou urticariforme (45,5 %), Poly-adenopathies et/ou hepato splenomegalie (27,3 %), atteinte ophtalmologique (18,2 %) : keratite interstitielle bilaterale avec uveite anterieure (n = 1) et infiltration peri-orbitaire (n = 1), et douleur abdominale (9,1 %). Les crises avaient une duree moyenne de 9,6 jours [2–21] et une frequence annuelle de 1 a 12/an. Les taux moyen de CRP en crise etaient de 150 mg/L et l’analyse du LCR montrait une hyperleucocytose a polynucleaires neutrophiles, avec une proteinorachie elevee aux alentours de 1 g/l pour 6/11 patients, et une glycorachie normale. L’imagerie cerebrale (n = 7) etait anormale dans 27,3 % : myelite transverse C4-C6 et hypersignaux periventriculaire (n = 1) hypersignaux flair bi-temporaux et microbleeds (n = 1). Les diagnostics differentiels evoques etaient pour tous une infection avec antibiotherapie probabiliste, puis un bilan large avec notamment la recherche de mycobacteries, de bacteries intracellulaires et/ou atypiques (11/11), d’une maladie de Whipple (chez au moins 4 patients/11), puis la recherche d’une maladie auto-immune ou d’une vascularite (8/11), la recherche d’une anomalie cerebrale par IRM (7/11), la recherche d’une neoplasie sous-jacente par TEP scanner (8/11), la recherche d’une myelodysplasie ou d’un lymphome (6/11), la recherche d’un syndrome des hyper IgG4 (3/11), la recherche d’une cause medicamenteuse (2/11), et enfin la recherche des anticorps anti neuronaux type NDMA (2/11). Le delai moyen pour poser le diagnostic de MAI etait de 6 ans [1–24]. Une analyse genetique par la technique Sanger avait ete effectuee chez 7 patients et montre la presence de variants de signification indeterminee a l’etat heterozygote chez 4 patients : MVK (n = 1) ; NLRP3 (n = 1) ; MEFV (n = 1) ; MEFV et TNRFS1A (n = 1). Une analyse par sequencage nouvelle generation avait ete realisee chez 2 patients : un variant heterozygote de MVK Q290H a ete retrouve et l’autre est en cours. Les traitements essayes etaient par ordre de frequence : corticoides (10/11) avec une corticodependance (5/11), colchicine (4/11), anti-IL1 (4/11), methotrexate (3/11), anti-IL6 (2/11), immunosuppresseurs (1/11). Ces traitements diminuent la frequence et la duree des poussees. Des recidives ont ete observees a l’arret pour la Colchicine (2/11), les anti-Il1 (1/11), les anti-IL6 (1/11). Les sequelles etaient : asthenie (5/11), trouble de la marche (3/11 patients), fatigabilite musculaire (1/11), syndrome depressif (1/11). Un patient a presente des complications infectieuses severes sous traitement par anti-Il1 (pneumocystose, toxoplasmose retinienne). Conclusion Il s’agit d’une serie de meningites a PNN associees a des symptomes inflammatoires recurrents faisant evoquer une maladie auto-inflammatoire sans qu’aucun patient presente les caracteristiques cliniques et genetiques d’une MAI clairement authentifiee. Chez ces patients, le delai d’evocation d’une pathologie auto-inflammatoire est long, avec un nombre consequent d’explorations faites pour eliminer les diagnostics differentiels, et de nombreux traitements essayes notamment les immunosuppresseurs. Devant la presence de meningite a PNN, apres avoir elimine une pathologie infectieuse, les PNN representant l’immunite innee, le diagnostic de maladie auto-inflammatoire devrait etre evoque ainsi que les options therapeutiques qui en decoulent.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire monogenique la plus frequente responsable de douleurs abdominales febriles recurrentes. Une peritonite chronique parfois massive a ete rapportee au cours de la FMF, non liee a une amylose secondaire. Elle survient tardivement au cours de l’evolution de la maladie, resultant probablement de phenomenes locaux inflammatoires, mais elle peut etre precoce et inaugurale. L’objectif etait de decrire la prevalence de cette complication rare, ses caracteristiques, son traitement et le risque evolutif. Patients et methodes Une etude des cas francais repertories via le centre national de reference de la fievre mediterraneenne familiale (FMF) et une revue de la litterature des cas publies entre 1950 et 2018 ont ete realisees. La FMF etait definie selon les criteres de Livneh. Pour les cas francais, le dossier clinique, les donnees biologiques et evolutives etaient disponibles. Resultats Vingt cas ont ete etudies dont 17 issus de la litterature internationale et 3 nouveaux cas francais. Dix-sept cas de peritonites encapsulees chroniques ont ete decrits chez 14 femmes, 3 hommes dont un enfant, ainsi que 3 cas de mesotheliomes peritoneaux (deux hommes et une femme). Parmi les 14 patients dont l’origine geographique etait renseignee : on notait 10 turcs, 3 juifs sefarades et 1 syrien. Le genotypage du gene MEFV lorsqu’il etait realise (n = 12 patients) montrait chez 11 patients 2 mutations pathogenes de MEFV (91 %). Tous les patients presentaient des douleurs abdominales avec de l’ascite au diagnostic et seuls 3 d’entre eux etaient sous colchicine mais a une dose insuffisante ou avec une mauvaise observance comme en temoignait la CRP toujours elevee. L’ascite etait toujours riche en proteines, avec une predominance de polynucleaires neutrophiles et/ou de lymphocytes et/ou de cellules mesotheliales. Au scanner un aspect de peritonite encapsulee etait possible avec un epaississement fibreux du peritoine, s’accompagnant d’une ascite, d’une occlusion intestinale aigue ou subaigue ou d’une masse abdominale. Des ponctions iteratives etaient parfois necessaires a visee symptomatique. La prise en charge a comporte l’instauration d’un traitement par colchicine chez 14 patients. Trois ont recu des corticoides sans efficacite. Les 3 patients avec mesotheliome peritoneal (dont 2 cas francais recents) sont tous decedes respectivement en 2, 3 et 18 mois. L’evolution a ete favorable dans 90 % des cas chez les autres patients avec necessite de donner des doses de colchicine > 1,5 mg/j pour permettre la normalisation de la CRP. Conclusion La premiere cause de peritonite chronique au cours de la FMF est benigne et liee a une mauvaise observance du traitement par colchicine ; le traitement repose essentiellement sur un meilleur controle de l’inflammation. En cas d’echec therapeutique sous colchicine, il faut rechercher un mesotheliome peritoneal car la presentation clinique et morphologique initiale n’est pas differente d’une peritoninte benigne. Ainsi, un prelevement biopsique peritoneal par voie coelioscopique est a envisager afin de confirmer le diagnostic et d’ecarter une autre cause comme des tumeurs mesotheliales. Certaines peuvent etre benignes a type de mesotheliome peritoneal kystique benin, mais egalement malignes, la proliferation mesotheliale etant secondaire a l’inflammation peritoneale chronique, en l’absence d’exposition a l’amiante classique au cours des mesotheliomes peritoneaux ; ces atteintes necessitent une expertise au sein du reseau des pathologistes experts des mesotheliomes malins. Le mesotheliome peritoneal au cours de la FMF est tres grave avec le deces en quelques mois.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire monogenique la plus frequente au monde, et on estime entre 5000 et 10 000 le nombre de patients atteints en France. Le traitement au long cours de la maladie repose sur la prise quotidienne de colchicine qui a prouve son efficacite sur la survenue des poussees aigues et celle de l’amylose AA. En cas de mauvaise tolerance, d’inefficacite ou de contre-indication, les biotherapies anti-interleukine-1 (IL-1) ont ete testees avec efficacite. De plus en plus d’articles sont publies depuis quelques annees sur l’utilisation des biotherapies anti IL-1 en cas de resistance a la colchicine. Nous rapportons l’experience de l’utilisation des biotherapies anti IL-1 en vie reelle chez patients avec FMF suivis dans le centre national de reference (CNR) francais. Patients et methodes L’ensemble des dossiers des patients adultes du CNR ont ete passes en revue. Pour ceux recevant ou ayant recu une biotherapie anti-IL1, les elements suivants etaient obtenus par retour au dossier : caracteristiques demographiques, caracteristiques de la maladie, presence d’amylose AA, âge au debut du traitement, molecule utilisee, motif de prescription, donnees de tolerance et d’efficacite. Resultats Au sein de la population des patients avec FMF suivis dans le CNR (n = 603), 3,5 % soit 21 sujets (dont 12 femmes) d’âge median au diagnostic de 18 ans ont ete inclus. Dix-sept d’entre eux (81 %) etaient homozygotes pour la mutation M694 V de MEFV et 13 avaient une amylose AA. Une biotherapie anti-IL1 etait mise en route a un âge median de 23 ans, par anakinra pour 20 d’entre eux et par canakinumab pour le dernier. Un relais d’anakinra vers canakinumab a par ailleurs ete effectue chez un patient. La colchicine etait maintenue chez 18 d’entre eux, a une posologie mediane de 1 mg/j. Parmi ces 21 patients, la prescription de biotherapie anti-IL1 etait justifiee par :. –une amylose AA responsable d’une insuffisance renale ne permettant pas l’augmentation de la dose de colchicine : n = 13 soit 2,2 % des 603 patients suivis ; –un controle insuffisant sous colchicine : n = 4 soit 0,7 % des 603 patients suivis ; –la coexistence d’une maladie inflammatoire ou neoplasique participant au mauvais controle de la FMF : n = 4 soit 0,7 % des 603 patients suivis. Chez un patient coexistait une insuffisance renale sur amylose AA et une resistance a la colchicine. Chez tous nos patients l’utilisation des anti-IL1 a permis un controle clinique et biologique de leur maladie. Il n’a pas ete note de mauvaise tolerance des anti-IL1 hormis les reactions aux points d’injection pour l’anakinra et la prise de poids. Discussion Dans notre experience clinique la premiere cause de prescription d’une biotherapie anti-IL1 est l’existence d’une amylose AA avec insuffisance renale, qui correspond a plus de la moitie des indications et a 2,2 % des patients FMF suivi sur notre CNR. De maniere interessante il apparait que la prevalence de la resistance a la colchicine est moins importante que prevu, puisqu’elle represente moins de 1 % de nos patients, alors qu’elle est estimee entre 5 et 10 % selon les etudes anterieures. Ceci peut etre explique par de potentielles « fausses resistances » a eliminer en priorite : soit une mauvaise observance soit une posologie insuffisante. Enfin, en cas de resistance vraie a la colchicine nous avons documente chez certains patients, la coexistence de maladies inflammatoires ou neoplasiques, a rechercher a fortiori si la resistance apparait apres une longue periode de controle. Conclusion Les situations constituant une indication aux biotherapies anti-IL1 dans la FMF sont rares, correspondant a 3,5 % des patients suivis sur le CNR. Leur prescription necessite une grande vigilance de la part du clinicien, c’est pourquoi elles devraient toujours faire l’objet d’une discussion collegiale, apres avoir elimine toutes les causes organiques de deregulation de la FMF.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) peut se compliquer d’amylose AA, mais la raison pour laquelle uniquement certains patients vont developper cette complication grave n’est a ce jour pas totalement elucidee. Il existe cependant des arguments epidemiologiques et experimentaux en faveur de l’implication de facteurs environnementaux, et notamment du micro biote intestinal. Notre objectif etait d’evaluer la composition du microbiote intestinal et ses correlations avec des marqueurs inflammatoires dans la FMF compliquee ou non d’amylose AA. Materiels et methodes Le microbiote intestinal a ete etudie a partir d’un prelevement de selles par le sequencage du gene de l’acide ribonucleique 16S sur une plate-forme Illumina MiSeq. Les patients inclus etaient : atteints de FMF sans amylose AA (n = 34), atteints d’amylose AA secondaire a une FMF (n = 7), atteints d’amylose AA secondaire a une autre cause que la FMF (n = 19) et compares a des temoins sains (n = 26). Les associations entre les taxa bacteriens et les donnees cliniques et paracliniques etaient evaluees a l’aide de la methode statistique d’association multivariee avec modeles lineaires (MaAsLin). Des dosages seriques de bio marqueurs d’inflammation etaient effectues : les interleukines (IL), 1β-6, le Tumor Necrosis Factor-α et des adipokines (leptine, adiponectine) etaient doses par methode immunoenzymatique ; l’activite indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) etait mesuree via le rapport kynurenine sur tryptophane, doses tous deux par chromatographie liquide a haute performance. Resultats Les patients atteints de FMF sans amylose AA etaient majoritairement porteurs d’une mutation non ambigue de MEFV a l’etat homozygote ou heterozygote composite (91 %), tous recevaient de la colchicine quotidiennement et 2 etaient egalement traites par biotherapie anti-IL-1. Les patients atteints de FMF compliquee d’amylose AA secondaire etaient tous homozygotes pour une mutation non ambigue de MEFV (M694 V/M694 V, n = 6, ou M680I/M680I, n = 1). Les causes d’amylose AA chez les 19 patients sans FMF etaient respectivement : une autre maladie genetique rare (n = 4), un rhumatisme inflammatoire (n = 4), une obesite (n = 3), une cause inconnue a ce jour (n = 4) et a des causes diverses (maladie de Crohn, seropositivite VIH, maladie de Waldenstrom, syndrome de Schnitzler, n = 1 chacun). Une dysbiose etait observee d’une part chez les patients atteints de FMF sans amylose et d’autre part chez les patients avec amylose AA quelle que soit la cause, en comparaison a des temoins sains. Cette dysbiose etait caracterisee par une diminution de la diversite α et une alteration significative de la composition du microbiote intestinal. Dans chaque groupe, les bacteries appartenaient majoritairement aux phyla Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria et Actinobacteria. Parmi les patients atteints de FMF, chez ceux presentant une amylose AA, il a ete observe q’une sur representation de 2 unites operationnelles taxonomiques appartenant a l’ordre des Clostridiales, et a une concentration serique d’adiponectine et d’activite IDO significativement plus elevees (p Conclusion La presence d’une dysbiose chez les patients atteints de FMF ou d’amylose AA suggere un lien fonctionnel entre le microbiote intestinal et ces pathologies, et ouvre la possibilite de recourir a des techniques de manipulation du microbiote intestinal. Par ailleurs, les taux seriques d’adiponectine et d’activite IDO pourraient etre utilises en tant que bio marqueur diagnostique dans l’amylose AA.

Introduction La drepanocytose est une hemoglobinopathie genetique caracterisee par une hemolyse chronique, des evenements vaso-occlusifs douloureux recurrents et des lesions evolutives d’organes ; sa physiopathologie n’a pas ete entierement elucidee. Des signes cliniques et biologiques d’activation des mastocytes ont ete decrits chez des patients atteints de drepanocytose et dans un modele murin de drepanocytose, l’activation des mastocytes (AMC) a ete observee, favorisant une inflammation neurogene et une hyperalgesie. Notre objectif etait d’evaluer les concentrations plasmatiques d’histamine et de tryptase, deux mediateurs majeurs d’AMC, chez les patients drepanocytaires a l’etat basale et en crise vaso-occlusive (CVO). L’objectif secondaire etait d’identifier les facteurs cliniques et biologiques correles aux taux plasmatiques d’histamine afin d’etudier les voies pathophysiologiques potentielles. Patients et methodes Etude prospective observationnelle menee sur 253 sujets entre 2015 et 2017 dans deux centres de reference francais de la drepanocytose : un pediatrique (n = 100) et un adulte (n = 153). Les echantillons de sang ont ete preleves lors d’une visite de routine a l’etat basal (n = 132) ou pendant une hospitalisation pour CVO (n = 121). Les concentrations plasmatiques d’histamine et de tryptase ont ete mesurees par dosage radio-immunologique et rapportees en nM et μ g / L, respectivement. Les dossiers medicaux de tous les patients ont ete analyses et plusieurs donnees cliniques et biologiques ont ete enregistrees. L’etude avait obtenu un accord du comite d’ethique et tous les sujets avaient signe un consentement. Resultats Le taux plasmatique d’histamine etait eleve hors crise par rapport aux normes et augmente significativement pendant les CVO (24,1 nM ; p Discussion Ces resultats suggerent que l’histamine plasmatique peut etre consideree comme un marqueur de la gravite de la crise. Elle peut egalement refleter l’effet indesirable de la morphine sur la degranulation des mastocytes, entrainant la liberation d’histamine. La normalite des taux de tryptase est en accord avec les donnees retrouvees dans le syndrome d’activation mastocytaire, cette variable etant davantage un reflet de la masse tumorale des mastocytes (donc de leur degranulation quantitative que qualitative). Les correlations suggerent un role de l’inflammation dans les mecanismes menant a l’augmentation de l’histamine plasmatique chez les patients atteints de drepanocytose. En effet, le CRP est un marqueur inflammatoire majeur et les numerations neutrophiles et plaquettaires augmentent dans les contextes inflammatoires. L’inflammation au cours de la drepanocytose pourrait contribuer a l’activation des mastocytes, entrainant une liberation plasmatique d’histamine dans le sang. L’histamine pourrait etre un acteur majeur de la physiopathologie de la drepanocytose en favorisant l’adhesion des erythrocytes falciformes en stimulant les recepteurs histaminiques H2 et H4 et induisant l’expression endotheliale de la Selectine P et la liberation du facteur von Willebrand. Conclusion Cette etude menee chez 253 patients enfants et adultes souligne l’implication potentielle de l’activation des mastocytes et de l’histamine dans la pathophysiologie de la drepanocytose et ouvre de nouvelles voies de recherche et d’interventions therapeutiques potentielles chez ces patients.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) est la maladie auto inflammatoire la plus frequente ; elle est associee a des mutations du gene MEFV. Aucun travail specifique n’a ete publie a ce jour sur les cytopenies inexpliquees ou les monocytoses chroniques chez les patients adultes atteints de FMF sur une large cohorte. Plusieurs etudes ont porte sur les parametres hematologiques des enfants et des adultes atteints de FMF. En dehors des crises inflammatoires, les parametres hematologiques significativement differents par rapport aux temoins sont l’hyperleucocytose, en particulier le taux de neutrophiles. Dans ces etudes, les cytopenies ainsi que la monocytose chronique n’ont pas ete observees et leur presence impose des investigations specifiques. Le but de ce travail etait de rechercher des causes de cytopenies ou de monocytose inexpliquees chez les patients avec une FMF presentant une mutation homozygote M694 V du gene MEFV. Patients et methodes A partir des patients adultes ayant une FMF prouvee selon les criteres internationaux de Livneh (n = 538), 15 cas ont ete identifies et adresses en prospectif en consultation d’hematologie pour une evaluation diagnostique. Resultats L’âge median etait de 71,6 ans [extremes : 26,6–82,4], 10 patients etaient des femmes et 5 etaient atteints d’amylose AA. Le taux median d’hemoglobine etait de 11,2 g/dL [8,7–15,5], de monocytes 0,5 G/L [0,2–1,4] et de plaquettes 211 G/L [53–527]. La CRP etait frequemment elevee avec une mediane de 17,5 mg/L [1,7–121]. Un myelogramme a ete realise chez 15 patients, il montrait : une richesse cellulaire augmentee (n = 5), des signes de dysmyelopoiese sans exces de blaste (n = 5) et un resultat normal chez 5 patients. Au final, seuls 6 patients avaient une cytopenie chronique. Chez les 9 autres, la cause etait transitoire (n = 5) ou en rapport avec une inflammation aigue ou les situations suivantes : colite a collagene (n = 1), poussee de spondylarthropathie (n = 1), colite a Clostridium difficile (n = 1), splenomegalie sur amylose AA (n = 1). Parmi les 6 patients avec cytopenie chronique, 4 diagnostics de syndrome myelodysplasique (SMD) ont ete poses (dont 1 leucemie myelomonocytaire chronique-LMMC), tous avec un caryotype medullaire normal et un faible risque selon l’IPSS. Une cirrhose cryptogenique a ete diagnostiquee chez 4 patients, dont 2 patients avec un diagnostic synchrone de SMD. Discussion Une association entre les mutations du gene MEFV, en particulier M694 V, et les hemopathies myeloides a ete suggeree dans une serie de 80 patients atteints de SMD ou de leucemie myeloide aigue publiee par Celik et al. [1] . Nous avions precedemment rapporte un patient homozygote M694 V ayant subi une mutation du FMF avec CMML [2] , ce qui porte a 5 le nombre de SMD associes au FMF dans notre cohorte de 278 patients adultes homozygotes M694 V adultes suivis au centre francais de reference des maladies auto-inflammatoires. Bien que la prevalence semble elevee, l’âge median de ces 5 patients etait de 74,5 ans (comparativement a 39,5 ans pour nos patients homozygotes M694 V de l’ensemble de notre cohorte), ce qui suggere une absence ou une faible susceptibilite genetique comparativement a celle observee avec des genes a risque eleve comme le GATA2. Il est interessant de noter que le gene MEFV est principalement exprime dans les cellules myeloides, qui sont egalement les cellules impliquees dans le SMD [2] . L’expression d’un gene MEFV mute dans des cellules myeloides siege de myelodysplasie pourrait expliquer de l’inflammation chronique chez ces patients habituellement bien controles par leur traitement de fond par colchicine depuis des annees [2] . Conclusion Ce travail souligne que les cytopenies ou la monocytose chronique au cours de la FMF doivent conduire a des investigations specifiques, meme en presence d’une amylose AA. En l’absence d’etiologie evidente, comme une carence martiale ou vitaminique, une evaluation diagnostique pour recherche d’un SMD et d’une cirrhose cryptogenique doit etre envisagee, particulierement chez les patients âges presentant une mutation M694 V de MEFV a l’etat homozygote.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) est la plus frequente des maladies auto-inflammatoire monogenique. Elle est associee a des mutations dans le gene de MEFV entrainant un exces d’inflammation mediee par l’interleukine-1β (IL-1β). Bien que la sclerose en plaque (SEP) soit principalement definie comme une maladie auto-immune mediee par les lymphocytes T, des etudes recentes tendent a montrer le role de l’Il-1β dans le developpement de la maladie, dont l’evolution parait correlee a l’activite IL-1β. L’objectif de notre travail etait de colliger les cas de patients atteints de FMF et de SEP ainsi que de realiser une revue de la litterature sur la prevalence de mutation sur le gene MEFV chez les patients atteints de SEP. Patients et methodes Les donnees des patients atteints de FMF et de SEP inclus dans la cohorte et decrites dans la litterature ont ete extraites retrospectivement a partir de la cohorte FMF du centre de reference des maladies auto-inflammatoires rares et des amyloses (CEREMAIA) et des cas decrits dans la litterature. Nous avons conduit une revue systematique de la litterature afin d’identifier les articles etudiant le taux de mutation du gene MEFV chez les patients atteints de SEP, de janvier 1990 a juillet 2019. Resultats Dix-neuf patients ont ete inclus ; 4 a partir de la cohorte du CEREMAIA comportant 363 patients FMF homozygotes ou double heterozygotes composites (1,1 %) et 15 a partir d’articles publies. La sex-ratio etait de 2,1/1. L’âge moyen de diagnostic de la FMF etait de 16 ± 13 ans. La FMF etait controlee par un traitement par colchicine dans tous les cas. L’âge moyen au diagnostic de SEP etait de 29 ± 10 ans. Le delai median entre le diagnostic de FMF et de SEP etait de 14,5 ans [1–36]. La SEP etait controlee par un traitement de premiere ligne dans 52 % des cas. Deux patients necessitaient un traitement immunosuppresseur. Sept etudes cas-temoin traitant du taux de mutation sur MEFV chez les patients atteints de SEP ont ete inclus. Quatre patients (0,2 %) presentaient une mutation homozygote ou heterozygote composite de MEFV. Le taux de mutation heterozygote de MEFV etait significativement superieur a celui du groupe controle dans 3 etudes (18–27 %). Il n’y avait pas de difference dans les 4 autres etudes. Discussion Les caracteristiques cliniques et evolutives de la FMF et de la SEP ne differaient pas de celles decrites dans l’une ou l’autre des maladies. La prevalence de la SEP dans la cohorte du CEREMAIA (1,1 %) etait plus importante que dans la population generale (0,1 %) [1] . Le taux de patients porteurs de 2 mutations de l’exon 10 (a l’etat homozygote ou heterozygote composite) de MEFV chez les patients atteints de SEP etait egalement superieur a celui attendu dans la population generale (0,2 % vs 0,11 %) [2] . Conclusion Notre etude pourrait suggerer que la SEP peut etre associee a la FMF. Il n’est pas possible d’etablir a ce stade un lien de causalite ferme, mais il existe une sur-representation de la SEP chez les patients ayant une FMF avec deux mutations non ambigues dans l’exon 10 du gene MEFV par rapport a la population generale.

Une femme, âgee de 73 ans, ancienne documentaliste, consultait a veille de Noel. Ses antecedents comportaient une constipation hronique, une hepatite virale guerie, une hypertension arterielle, ne insuffisance veineuse, un syndrome de Raynaud, une presyacousie, une depression severe avec beaucoup d’insomnies, un ancer du sein droit en remission et une keratoconjonctivite bilaerale recidivante. Son pere et sa sœur avaient deja fait plusieurs entatives de suicide. Un de ses fils, geriatre de profession, avait fait n burn-out et l’autre etait depressif. Elle avait rec u 20 ans auparavant une anticoagulation curative et ne corticotherapie generale pour une nevrite optique anterieure roite et des arthralgies etiquetees « maladie de Horton ». Elle avait te hospitalisee quelques mois apres cet episode pour une aggraation de la nevrite optique qui semblait d’allure inflammatoire. es lesions cutanees erythemato-papuleuses non prurigineuses

Summary Fever of unknown origin (FUO) are defined by a fever greater than 38.3 °C evolving during at least 3 weeks and without diagnosis despite appropriate explorations. This clinical entity is not so uncommon. More than 200 causes of FUO have been reported. Despite medical advances, they remain unexplained in 10 to 30% of cases after exhaustive work-up. So FUO is a challenging medical problem. Clinical evaluation remains the basis of the initial evaluation of the patient with FUO. Newer diagnostic modalities, including blood chemistry, immunological tests and molecular methods have important role in the assessment of these patients. We will discuss in this review terminology, common causes of FUO and technical innovation.

Introduction Les mastocytes dont des cellules de l’immunite ayant role de sentinelle et sont presentes dans les muqueuses et les sereuses de l’organisme. Nous avons fait l’hypothese d’une implication du mastocyte dans la physiopathologie de la fievre mediterraneenne familiale (FMF) en nous basant sur les elements suivants : (1) dans un modele murin de cryopyrinopathie des mastocytes de souris avaient une activation de l’inflammasome NRLP3 exacerbe ; (2) dans la FMF, de nombreux patients rapportaient des symptomes chroniques en plus des crises a type de prurit, erytheme cutane voire flush, regurgitations acides, ballonnements abdominaux, diarrhee, anxiete, fatigue ; ces signes sont evocateurs d’une activation mastocytaire mais ne semblent pas etre directement expliques par les crises aigues ; (3) le mastocyte est implique dans la pathogenese de signes digestifs de la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire chronique du tube digestif dont les symptomes digestifs sont proches de ceux de la FMF d’une part, et d’autre part, qui est souvent associee a la FMF chez les patients atteints ou leurs apparentes. Patients et methodes Nous avons etudie chez 50 adultes avec FMF la prevalence des symptomes d’activation mastocytaire grâce a un questionnaire standardise valide par des experts francais du syndrome d’activation mastocytaire et un examen clinique, a la recherche notamment d’un dermographisme. Des dosages des mediateurs mastocytaires sanguins (histamine sanguine et plasmatique ; tryptase sanguine) et urinaires (rapport histamine/creatininurie) etaient realises en parallele chez les patients par un laboratoire expert. Tous ces resultats etaient compares a des controles sains et des patients avec mastocytose systemique indolente. Des marquages histologiques des mastocytes (CKIT) ont pu etre realises sur des biopsies digestives de patients avec FMF qui avaient eu des endoscopies digestives (n = 17). Ces marquages etaient compares a des patients avec mastocytose et avec troubles fonctionnels intestinaux. Resultats Le score d’activation mastocytaire des patients FMF (n = 50) etait significativement beaucoup plus eleve que des controles sains (n = 50) (p Conclusion Au total, ces resultats plaidaient en faveur d’une anomalie qualitative de l’activation des mastocytes dans la FMF qui seraient normaux en nombre mais degranuleraient par exces. Il s’agit de la premiere etude chez l’homme de l’implication du mastocyte dans une maladie auto-inflammatoire (MAI) monogenique. Ils encouragent a tester l’hypothese de l’implication de l’inflammasomes pyrine dans les mastocytes au cours de la FMF et pourraient donner d lieu a la decouverte de nouvelles pistes therapeutiques dans les MAI.

Introduction Le deficit en mevalonate kinase (MKD) est une maladie auto inflammatoire genetique rare de transmission autosomique recessive associee a des mutations du gene MVK, caracterisee par des episodes de fievre recurrente des les premiers mois de vie et pouvant s’associer a une constellation de symptomes. Les traitements anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs sont d’efficacite limitee. L’interleukine(IL)-1β a un role central dans la physiopathologie du MKD. L’experience avec l’anakinra et le canakinumab a ete rapportee dans des cas cliniques ou des petites series de cas, le plus souvent pediatriques et avec une duree de suivi limitee. L’objectif etait de decrire l’efficacite et la tolerance des anti-IL1 en continu chez des patients adultes atteints de MKD. Materiels et methodes Etude retrospective multicentrique des patients ≥ 16 ans atteints de MVK traites par anti-IL1 recenses grâce au centre national de reference adulte des maladies auto-inflammatoires. Resultats Treize patients ont ete inclus, dont 8 ont ete diagnostiques a l’âge adulte. Le traitement continu par anti-IL1 a ete introduit ou poursuivi a l’âge adulte pour tous les patients. Trois patients avaient une mutation a l’etat homozygote : V377I (n = 2) et A148 T (n = 1). Les autres patients etaient heterozygotes composites pour la mutation V377I, associee a I268 T (n = 2), del 631–633 (n = 2), R176 K, G335D, G305A, A147 T, T342I, ou T243Yfs*34 (n = 1 chacun). L’anakinra a permis une remission complete ou partielle chez, respectivement 3/10 et 5/10 patients, et a ete sans efficacite chez 2/10 patients (suivi median de 16 mois). Une perte d’efficacite rapide a ete notee chez 2 patients, apres 3 et 5 mois. Six patients avaient des effets secondaires : reactions aux points d’injection, infections recidivantes (infections ORL (n = 1) et infections pulmonaires (n = 1), et/ou prise ponderale. Le canakinumab entraina une remission complete ou partielle chez respectivement 3/7 et 4/7 patients (suivi median de 18 mois). Une perte d’efficacite a ete notee chez 1 patient en 12 mois. Un patient avait des infections pulmonaires recidivantes. Les 2 patients en echec de l’anakinra en continu etaient en remission partielle prolongee sous canakinumab. Le patient homozygote A148 T est le seul a avoir une reponse complete prolongee sous anakinra. A l’inverse, seuls les 2 patients avec deletion 631–633 n’ont pas repondu a l’anakinra. Discussion Dans les series rapportees, l’anakinra permet une reponse complete chez 12,5–30 % des patients, une reponse partielle chez 50–87,5 % des patients et est inefficace chez 0–20 % des cas. Le canakinumab offre des reponses completes et partielles respectivement dans 50–80 et 20–50 % des cas. Le canakinumab a recemment ete approuve dans cette indication par l’agence europeenne du medicament. Les donnees sur les correlations genotype–efficacite des traitements sont tres limitees, mais permettraient un traitement personnalise. Certains patients peuvent necessiter des doses plus importantes de canakinumab. Des doses plus importantes d’anakinra pourraient aussi permettre une meilleure reponse, mais du fait de ses injections quotidiennes souvent douloureuses, un changement pour le canakinumab est souvent prefere. Cela pourrait expliquer en partie le fait que le canakinumab semble avoir une meilleure efficacite que l’anakinra. Conclusion Les anti–IL1 sont des traitements efficaces dans le MKD, mais avec neanmoins une efficacite souvent partielle ou une perte de reponse au long cours. Ces constatations sont en accord avec les donnees experimentales, qui suggerent que le MKD est une maladie multicytokinique.

Introduction Les maladies auto-inflammatoires (MAI) sont des pathologies liees a des anomalies de l’immunite innee associant des poussees recurrentes de fievre et de divers signes comme des troubles digestifs, des eruptions cutanes, et des manifestations articulaires. Une de leurs complications majeures est l’amylose inflammatoire (AA) avec une atteinte renale au premier plan. Cependant, d’autres types de nephropathies peuvent exister dans ces pathologies et sont souvent sous diagnostiquees. Patients et methodes Etude retrospective, multicentrique francaise menee grâce aux societes savantes et aux centres de references des maladies auto-inflammatoires. Les patients avec nephropathie non amyloide survenue a un âge pediatrique ou adulte et une MAI genetiquement prouvee ou non etaient inclus. Resultats Vingt patients ont ete inclus : il s’agissait de 13 patients avec une fievre mediterraneenne familiale (FMF), 3 patients avec un deficit en mevalonate kinase (MKD), 1 patient avec une fievre periodique associee au recepteur 1 du TNF (TRAPS) et 3 patients presentaient une MAI inclassee (MAIx). Parmi les patients suivis pour FMF, huit etaient homozygotes pour la mutation M694 V de MEFV, ils avaient 28,6 ans en moyenne lors des symptomes nephrologiques qui etaient : proteinurie (n = 13), hematurie (n = 3), insuffisance renale (n = 4), ou œdemes (n = 1). La biopsie renale avait ete realisee chez 7 patients. Au niveau histologique, il s’agissait de : nephropathie a IgA (n = 3), purpura rhumatoide (n = 2), syndrome nephrotique idiopathique (n = 1), absence de lesions visibles (n = 3), nephro-angiosclerose (n = 2) et nephropathie diabetique (n = 2). Un patient avait ete greffe renal, 1 patient dialyse et 1 patient etait sous biotherapie anti IL-1. Chez les patients MKD, l’âge moyen a la survenue des signes renaux etait de 17,7 ans ; tous avaient une proteinurie, 2 une hematurie et 2 une insuffisance renale. L’histologie etait une glomerulonephrite extracapillaire pauci-immune (n = 1), un purpura rhumatoide (n = 1) et des lesions de hyalinose segmentaire et focale associee a des lesions de nephro-angiosclerose (n = 1). Un patient avait ete greffe renal, un patient etait en bilan pre greffe. Le patient avec un TRAPS presentait une glomerulonephrite rapidement progressive traitee par bolus de corticoides et actuellement sous biotherapie anti IL-1. Concernant les 3 patients avec MAIx, ils avaient presente, a un âge moyen de 36 ans, les symptomes suivants : proteinurie (n = 3), hematurie (n = 3) et insuffisance renale (n = 2). Les lesions histologiques etaient une glomerulonephrite a depot de C3 (n = 1), et une nephropathie a IgA (n = 2). Conclusion Il existe donc des nephropathies non amyloides au cours des MAI. Ces atteintes sont principalement representees par les nephropathies a IgA, le purpura rhumatoide et peuvent necessiter une greffe renale. Leur depistage par une biopsie en cas de signes nephrologiques est necessaire afin d’optimiser le traitement de la MAI pour limiter l’evolution jusqu’a l’insuffisance renale. Une evaluation precise de l’atteinte histologique doit etre realisee afin de decider du meilleur traitement en accord avec les nephrologues referents : colchicine ou biotherapie.

Introduction Le syndrome periodique associe au recepteur du tumour necrosis factor (TNF), (TRAPS), est une maladie auto-inflammatoire monogenique rare associee a des mutations du gene « TNF super familiy receptor 1A » (TNFRSF1A). Il se caracterise cliniquement par des episodes recurrents de fievre durant 5 a 21 jours associes a des douleurs abdominales, des arthromyalgies, des eruptions cutanees et plus rarement un œdeme periorbitaire et une conjonctivite. Les traitements anti-inflammatoires et immunosuppresseurs sont d’efficacite limitee [1] . L’interleukine-1 (IL-1) a un role central dans la physiopathologie du TRAPS. L’objectif etait de decrire l’experience du traitement par anti-IL-1 chez des patients adultes, atteints de TRAPS, suivis dans le centre de reference francais des maladies auto-inflammatoires (CEREMAIA) et dans la litterature. Patients et methodes Une etude retrospective des cas de TRAPS adulte traite par anti–IL–1 (anakinra et canakinumab) a ete menee dans le CEREMAIA jusqu’a 2017. Une revue de la litterature sur Pubmed depuis 1947 a septembre 2017 a ete realisee. Resultats Sept patients adultes francais ont ete identifies, tous traites par anti-Il1, avec un diagnostic pose a l’âge adulte (n = 6) ou pediatrique (n = 1). Les mutations pathogenes du TNFRSF1A etaient les suivantes : D24E (n = 1), T50 M (n = 3), C43P (n = 1) et C70 T (n = 1) ; un patient etait heterozygote pour le variant R92Q dont la pathogenicite est inconnue. L’anakinra a permis une reponse complete chez 6 patients (86 %) dont 3 patients (43 %) traites par 100 mg/jour pendant les crises a la demande et 2 patients (29 %) par 100 mg/48 h en continu et 1 patient (14 %) par 100 mg/24 h en continu. L’anakinra a 100 mg/j a la demande etait inefficace chez un seul patient. Aucun patient n’a presente d’effet indesirable grave imputable a l’anakinra. Le canakinumab a permis le maintien d’une reponse complete chez un patient traite initialement par anakinra et a permis a une reponse partielle pendant 7 mois chez le patient chez qui l’anakinra avait ete inefficace. Dans la litterature, 115 patients avec un TRAPS ont recu des anti IL–1. Il s’agissait d’etudes prospectives ou retrospectives de patients ayant recu de l’anakinra, une reponse complete est observee chez 74 % d’entre eux. Deux etudes publiees en 2017 montrent l’efficacite de anti–Il–1 dans le TRAPS : une avec le canakinumab, ouverte de phase 2, avec reponse complete chez 95 % des patients [2] ; et une etude (anakinra et canakinumab) avec une reponse complete chez 58 % des patients [3] . Discussion Les resultats de la cohorte francaise de TRAPS adultes montrant 86 % de reponse complete sous anti IL–1 sont concordantes avec les donnees de la litterature. Le seul patient ayant echoue aux anti–Il1 presentait un tableau clinique atypique, sans fievre et avec une polyadenopathie ; et un variant R92Q heterozygote dans TNFRSF1A qui est retrouve chez 5 % de la population generale ; de plus ce patient est actuellement traite par tocilizumab (anti–IL–6) avec bonne efficacite. L’ensemble de ces atypies, la non-reponse aux anti–IL–1 et la bonne reponse aux anti–IL–6 font remettre en cause le diagnostic de TRAPS chez lui. Conclusion Les anti–IL–1 sont des traitements particulierement efficaces dans le TRAPS, avec une efficacite persistante au long cours. Un echec aux anti–IL–1, particulierement chez les patients avec un tableau clinique atypique ou une mutation R92Q doit faire reconsiderer le diagnostic de TRAPS.

Introduction Pres de 8000 etudiants en medecine sont amenes a passer chaque annee, en juin, les Epreuves classantes nationales informatisees (ECNi), a la fin de leur deuxieme cycle de formation des etudes medicales (DFASM). Le classement aux ECNi est determinant pour le choix de leur specialite et lieu de formation du 3e cycle. Les modalites de passation des epreuves ont ete modifiees pour aboutir, depuis 2016, a une passation totalement informatisee sur tablette, des questions a reponses multiples (QRM) isolees au sein de dossiers progressifs, ou pour l’analyse d’articles scientifiques, la notation s’effectuant par discordance. Il n’y a pas de donnees sur les facteurs associes a la reussite depuis la mise en place de ces nouvelles modalites de passation. Materiels et methodes L’objectif de cette etude etait de determiner les facteurs associes avec un classement dans la premiere moitie (M1), le premier quart (Q1) et le dernier quart (Q4) des etudiants en medecine. Il s’agissait d’une etude longitudinale monocentrique a partir des donnees de la scolarite de 460 etudiants ayant ete inscrits a la Faculte de medecine Pierre-et-Marie-Curie (Paris VI ), respectivement de la DFGSM2 a la DFASM3 entre les annees universitaires 2012 a 2016. Les facteurs predictifs suivants etaient etudies dans un modele multivarie : le fait d’avoir passe des UE en deuxieme session au cours de sa scolarite, le fait d’etre primant pour le concours de PAES, le sexe, et l’âge. Une seconde analyse visait a etudier le parcours des etudiants au cours de leur 6e annees d’etudes, en particulier, l’association a la presence aux conferences de preparation aux ECNi proposees par la Faculte. Resultats Parmi les 369 etudiants de cette faculte ayant passe les ECNi en 2017, 273 etudiants avaient suivi une scolarite sans interruption ni redoublement et ont ete analyses. Parmi eux, 48 % etaient situes dans le premier quart,77 % dans la premiere moitie des etudiants classes, et 6 %dans le dernier quart. L’âge moyen lors des ECNi etait de 25 ans (±1,5) et 62 % des etudiants etaient des femmes. Les facteurs predictifs les plus associes a la reussite aux ECNi 2017 etaient le fait de ne pas avoir passe d’UE lors d’epreuves de seconde session (OR 0,018 [0,07–0,47] p Conclusion Le classement aux ECNi est un evenement complexe mettant en jeu de nombreux facteurs interagissant entre eux. La reussite aux ECNi etait dans cette etude associee a un âge plus jeune, une reussite en PAES a la premiere tentative, la presence aux conferences de preparation facultaires, la reussite aux epreuves blanches et l’absence d’UE validees en deuxieme session au cours de sa scolarite.

Introduction La survenue d’une nephropathie est une complication classique chez les patients obeses. De facon inattendue et jamais decrite auparavant, de l’amylose inflammatoire a ete decouverte chez des patients avec obeses et n’ayant aucune autre cause retrouvee d’inflammation qui etaient adresses pour amylose AA au centre national francais de reference des amyloses inflammatoires (CEREMAIA). Notre objectif etait donc de decrire les caracteristiques principales de cette cohorte. Patients et methodes Etude retrospective de tous les patients avec amylose AA prouvee au plan histologique suivi dans le CEREMAIA ayant une obesite avec un indice de masse corporelle (IMC) superieur ou egal a 30 kg/m2 et aucune autre cause evidente d’inflammation apres une enquete clinique, biologique, genetique et radiologique complete. Resultats Douze patients ont ete inclus, avec un âge moyen au diagnostic d’amylose AA de 56 ans, 91 % etaient des femmes ; et l’IMC median etait de 33,7 kg/m2. Quatre patients avaient un diabete de type 2. La concentration mediane de creatinine plasmatique au diagnostic d’amylose etait de 181 μmol/L ; un patient avait une insuffisance renale terminale et la proteinurie mediane etait de 1 g/24 h. Les biomarqueurs sanguins d’inflammation etaient moderement eleves mais toujours et de facon chronique (CRP mediane = 22 mg/L et SAA = 19 mg/L). Le diagnostic d’amylose AA avait ete pose sur une biopsie renale chez tous les patients, mais de l’amylose etait egalement retrouvee sur des biopsies de glandes salivaires accessoires (n = 4), biopsies du tube digestif (n = 2) ou de thyroide (n = 1). Conclusion Le diagnostic d’amylose AA doit etre evoque devant une insuffisance renale avec ou sans proteinurie chez un patient obese, meme en cas d’obesite moderee. Une biopsie tissulaire doit etre realisee devant une insuffisance renale severe ou rapidement evolutive, en premier lieu des glandes salivaires accessoires, et si necessaire renale, ave coloration par le rogue Congo. Ce travail est le premier a mettre en evidence un lien entre l’amylose AA et l’obesite, cette cause d’amylose AA pouvant augmenter dans le futur du fait de l’epidemie mondiale d’obesite. Une collaboration etroite avec les nephrologues et les nutritionnistes semble primordiale pour identifier et prendre en charge ces patients.

Introduction L’amylose AA n’est classiquement pas associee a une atteinte cardiaque a la difference des amyloses immunoglobulinique et a transthyretine. Une atteinte cardiaque n’est habituellement pas responsable de mortalite au cours de l’amylose AA. Aucune etude de depistage systematique de l’atteinte cardiaque au cours de l’amylose AA n’a ete realisee depuis les 10 dernieres annees et notamment depuis que de nouveaux moyens de diagnostic de l’amylose non invasifs ont ete developpes comme l’imagerie par resonance magnetique (IRM) cardiaque et la scintigraphie osseuse. L’objectif de cette etude etait de determiner si l’amylose AA etait ou non associee a une atteinte cardiaque avec les moyens modernes d’etude de l’amylose cardiaque. Patients et methodes Trente-huit patients consecutifs avec amylose AA prouvee au plan histologique ont ete inclus a partir du centre national francais de reference de l’amylose AA et du reseau amylose de l’hopital Mondor entre 2012 et 2017. Ils ont tous beneficie d’une etude systematique cardiaque dans un seul centre cardiologique a l’hopital Mondor avec un examen physique, un dosage des biomarqueurs cardiaques, une echographie cardiaque trans-thoracique (ETT), une IRM cardiaque et une scintigraphie osseuse. Resultats Parmi les 38 patients avec amylose AA, il s’agissait de 19 hommes et de 19 femmes d’âge median 58,6 ans (allant de 51 a 78 ans). Les pathologies ayant abouti a la formation de l’amylose AA etaient variees : maladie autoinflammatoire genetique, essentiellement fievre mediterraneenne familiale (n = 12), maladie inflammatoire dont polyarthrite rhumatoide, spondyloarthrite, rhumatisme psoriasique (n = 8), infections chroniques, dont tuberculose et dilatation des bronches (n = 7), origine indeterminee a ce jour (n = 6) et obesite (n = 5). Onze patients etaient dialyses des suites de l’amylose et 3 etaient transplantes renaux. A l’inclusion, 78 % des patients avaient une dyspnee de stade I ou II et tous etaient en rythme sinusal. Sur le plan biologique, la troponinemie mediane etait de 19 ng/L, et le NT-proBNP de 382 ng/L. la CRP a l’inclusion etait en mediane de 3 mg/L (allant de 0,6 a 19). Sur l’ETT, la fraction d’ejection du ventricule gauche mediane etait de 61 %, l’epaisseur du septum interventriculaire de 9 mm, et le strain longitudinal global de −18 %. Sur l’IRM, un seul patient avait un rehaussement tardif apres injection de gadolinium. Aucun patient ne presentait de fixation myocardique du traceur a la scintigraphie osseuse mais 3 fixations extracardiaques notamment thyroidienne (n = 2), hepatique (n = 1). Sept patients sont decedes en cours d’etude, tous etaient dialyses et avaient un ou plusieurs facteur(s) de risque cardiovasculaire. Conclusion Cette etude confirme avec les moyens modernes d’exploration de l’amylose cardiaque que le cœur n’est pas une cible de l’amylose AA ni une cause specifique de mortalite a priori dans cette variete d’amylose. En effet, aucun des 38 patients ne presentait de critere classique d’amylose cardiaque. Une localisation specifique perivasculaire reste possible et doit etre etudiee dans le futur.

Introduction et but de l’etude La maigreur constitutionnelle est un etat physiologique de sous-poids (IMC 2 ) dans lequel ne sont observes ni les troubles du comportement alimentaire, ni les alterations hormonales secondaires a la denutrition classiquement relevees dans l’anorexie mentale. L’axe gonadotrope n’est pas affecte et les patientes ne presentent pas d’amenorrhee. Il a ete observe chez ces patientes une resistance a la prise de poids lors d’une periode de 4 semaines de surnutrition lipidique, suggerant ainsi que les maigreurs constitutionnelles utilisent des voies energetiques specifiques pour resister a la prise de poids [1] . Le metabolisme du tissu musculaire etant un determinant majeur de la depense energetique, l’objectif de cette etude etait de comparer le phenotype musculaire de patientes presentant une maigreur constitutionnelle avec celui de sujets temoins. Materiel et methodes Dix patientes presentant une maigreur constitutionnelle avec un IMC 2 et dix femmes temoins (IMC de 18,5 a 25 kg/m 2 ) appariees en âge ont ete recrutees. Leur composition corporelle a ete mesuree par DEXA. Des biopsies musculaires du vaste externe ont permis de prelever des echantillons musculaires. Des analyses immunohistochimiques ont ete realisees sur des coupes seriees pour analyser la typologie musculaire et la surface de section des fibres ainsi que la capillarisation et l’activite de la cytochrome-C oxydase pour chaque type de fibre musculaire. Cette etude a ete acceptee par le comite de protection des personnes de Saint-Etienne. Resultats Les resultats sont presentes sous forme de moyenne ± SEM. Ils etaient consideres comme significatifs pour des valeurs de p ≤ 0,05. Les patientes constitutionnellement maigres avaient une masse maigre, une masse grasse et une densite minerale osseuse plus faibles que les temoins ( p p r = 0,64, p ) ainsi qu’une diminution significative de plusieurs indices de capillarisation tels que le nombre de capillaires par fibre ou l’indice LC/PF et ce pour chaque type de fibre. Enfin, l’analyse des colorations de cytochrome-C oxydase a permis de mettre en evidence une baisse significative de l’activite de cette enzyme dans les fibres de type I. Conclusion Il semble donc qu’outre une masse musculaire inferieure aux sujets temoins, les patientes constitutionnellement maigres possedent un phenotype musculaire specifique avec une proportion plus faible de fibres oxydatives de type I et un profil moins oxydatif. Il serait interessant d’approfondir ces resultats en etudiant d’eventuelles differences sur le plan fonctionnel entre les personnes constitutionnellement maigres et les temoins en termes d’aptitudes cardiovasculaires ou neuromusculaires.

Introduction La survenue d’une spondyloarthrite (SA) au cours de la fievre mediterraneenne familiale (FMF) est consideree comme classique quoique peu rapportee dans la litterature. Les patients sont le plus souvent HLA B27 negatif et homozygotes pour la mutation M694V du gene MEFV. Notre objectif etait d’analyser les caracteristiques epidemiologiques, cliniques, biologiques, radiologiques et les evolutions sous traitement des spondylarthrites associees aux FMF en France. Patients et methodes Nous avons mene une etude retrospective multicentrique des cas de SA (repondant aux criteres ASAS) associees a la FMF (selon les criteres de Livneh ou du Tel Hashomer) et les evolutions sous traitement. Resultats Quinze patients mediterraneens (10 femmes) ont ete inclus. L’âge median au diagnostic de la FMF etait de 12,5 ans et celui au diagnostic de la SA de 33,5 ans. Quatre avaient des antecedents familiaux de maladies inflammatoires : spondyloarthrites ankylosantes (n = 3), maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI : n = 2), psoriasis (n = 1) et arthrite juvenile idiopathique (n = 1). Deux avaient une autre maladie inflammatoire en plus de la spondyloarthrite : MICI et psoriasis. Les SA etaient toujours survenues chez des patients traites par colchicine pour leur FMF. Soixante-quinze pour cent presentaient une homozygotie M694V du gene MEFV. Quatre-vingt-trois pour cent etaient HLA B27 negatif et seulement 2 cas (une mere et son fils), etaient positifs. Douze avaient une SA axiale et 3 presentaient une SA peripherique. Six sur 9 avaient une sacroileite radiographique et remplissaient les criteres de New York modifies. Les traitements de la SA comportaient : anti-TNF alpha (n = 5), methotrexate (n = 2) et salazopyrine (n = 4). Parmi les patients traites par anti-TNF alpha, 2 avaient une franche amelioration des symptomes rhumatologiques. Un presentait une uveite necessitant le changement d’anti-TNF alpha et un decrivait une rechute apres plusieurs mois. Parmi les 4 patients qui recevaient un anti-TNF alpha en seconde ligne, 2 notaient une franche amelioration des symptomes. Deux patients avaient beneficie d’anakinra avec une bonne efficacite pendant 3 et 4 ans mais qui s’etait tarie au cours du temps. A leur derniere visite medicale, la FMF etaient controlee chez 14 patients tandis que la SA etait active dans 4 cas et parfaitement controlee chez 7 patients. Conclusion Les anti-TNF alpha semblent etre efficaces dans les SA associees au FMF. La comprehension de la physiopathologie de cette association necessite des etudes supplementaires.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) est la maladie auto-inflammatoire (MAI) monogenique la plus frequente. Elle est associee a des mutations du gene MEFV dont il existe plusieurs centaines de variants associes a des phenotypes de severite variable. Le diagnostic est clinique et peut etre guide dans un second temps par la genetique. Des manifestations cutanees sont decrites dans 25 a 47 % [1] , [2] des cas et le pseudo-erysipele en est une presentation typique. Cependant, de nombreux cas rapportes ont mis en evidence l’existence d’un polymorphisme de l’atteinte cutanee de la FMF comme le « purpura », des « syndromes de Sweet », des « panniculites ». Les objectifs etaient de decrire les caracteristiques histologiques des atteintes cutanees de la FMF et de rechercher les specificites des dermatoses neutrophiliques par une revue de la litterature. Materiels et methodes La recherche bibliographique s’est effectuee sur les bases de donnees INFEVERS et MEDLINE de 1946 a 2017 en se focalisant sur les atteintes cutanees atypiques de FMF. Trois investigateurs ont relu les resumes de facon independante (MD, SGL et CB) et l’integralite des articles selectionnes. Resultats Dix-sept articles ont ete trouves entre 1982 et 2015 regroupant 113 patients presentant des signes cutanes au cours d’une FMF certaine ou probable dont 53 pseudo-erysipeles, 6 syndromes de Sweet, 4 panniculites, 20 purpuras, 2 presentations bulleuses et 47 autres presentations (œdeme angioneurotiques, erytheme facial, desquamation, syndrome de Raynaud, aphtes, nodules psoriasis, herpes). Parmi eux, les 20 patients presentant des resultats histologiques precis ont ete retenus pour l’analyse finale. Les lesions cutanees decrites etaient des pseudo-erysipeles (n = 9), des panniculites neutrophiliques (n = 3), des syndromes de Sweet (n = 4), des presentations bulleuses (n = 2), une vasculite lobulaire (n = 1) et un purpura (n = 1). Nous avons pu distinguer 3 types d’atteintes distincts en fonction de la localisation de l’infiltrat sur les biopsies : Les pseudo-erysipeles et purpura presentant dans 90 % des cas un infiltrat uniquement vasculaire de lymphocytes et de PNN ; les dermatoses neutrophiliques et la vasculite lobulaire presentant un infiltrat de PNN associe dans 40 % des cas a des lymphocytes et plus rarement a des histiocytes, monocytes ou eosinophiles. Cet infiltrat etait present dans 88 % des cas dans l’hypoderme, 50 % des cas dans le derme, 50 % des cas en mais jamais present dans l’epiderme. Une vascularite avec atteinte de la paroi des petits vaisseaux etait objectivee dans 12,5 % des cas. Enfin, les bulles etaient sous-epidermiques avec un infiltrat polymorphe pouvant atteindre l’epiderme, le derme et l’hypoderme, l’immunofluorescence directe etait toujours negative. La presence de depots de C3 etait rapportee pour certains pseudo-erysipeles (78 %) une panniculite et un purpura avec 13 immunofluorescences realisees sur les 20 patients retenus. En regardant specifiquement les atteintes de type dermatose neutrophilique, soit 7 des 20 patients selectionnes, l’âge moyen au diagnostic etait de 46 ans, un âge relativement tardif dans cette pathologie de diagnostic principalement pediatrique. Sur le plan genetique, lorsque la recherche de celle-ci etait disponible, il apparaissait que dans les dermatoses neutrophiliques, les mutations pathologiques certaines et trouvees habituellement dans la MEFV etaient plus rares (20 % de M694V Homozygote, 40 % d’heterozygote) que dans le pseudo-erysipele. Quarante pour cent des patients presentaient uniquement un variant de l’exon 2 heterozygote dont la pathogenicite reste a preciser : R202Q et E148/L110P/G340R ; avec un diagnostic tardif, chez des patients japonais âges de 63 et 73 ans dont un presentait une FMF probable d’apres les criteres de Tel Hashomer mais avec d’importantes atypies : resistance a la colchicine, et evolution suivant celle de son syndrome myelodysplasique. Conclusion La FMF possede un polymorphisme dans ses atteintes cutanees, l’histologie nous permet de caracteriser plusieurs types d’atteintes : le purpura et le pseudo-erysipele avec une atteinte perivasculaire, les dermatoses neutrophiliques avec une atteinte possible du derme et de l’hypoderme mais respectant l’epiderme, et enfin les formes bulleuses. Les dermatoses neutrophiliques semblent plus tardives et il convient d’eliminer tous les diagnostics differentiels en leur presence dans un contexte de suspicion de FMF comme les hemopathies myeloides, les vascularites systemiques ou encore la polyarthrite rhumatoide au vue des caracteres atypiques de la clinique et de la genetique dans cette presentation cutanee.

Introduction La maladie de Castleman est une maladie lymphoproliferative inflammatoire benigne. Deux formes de maladie de Castleman s’opposent : une forme localisee (UCD), le plus souvent abdominale ou thoracique, d’evolution en regle favorable apres exerese chirurgicale ; et une forme systemique (MCD) de pronostic plus reserve. Bien que classiquement associee a une infection par le VIH et par le HHV8, on observe d’authentiques maladies de Castleman seronegatives dont la cause demeure inconnue. La conception physiopathologique actuelle propose un role central de deux mediateurs inflammatoires : l’interleukine 6 (IL-6) et le vascular endothelial growth factor (VEGF). Ce caractere inflammatoire en fait une cause classique bien qu’exceptionnelle d’amylose AA. Nous rapportons ici deux cas francais d’amyloses AA associees a des maladies de Castleman seronegatives, puis nous effectuons une revue de litterature. Patients et methodes Les cas rapportes ici etaient issus de deux services franciliens de medecine interne, colliges grâce au centre national de reference francais de l’amylose AA. Les caracteristiques des patients etaient recueillies par retour aux dossiers medicaux. Nous avons recherche dans les bases de donnees PubMed et Web of Science tous les cas de maladie de Castleman associee a une amylose AA en utilisant les mots cles suivants : Castleman disease, giant lymph node hyperplasia, amyloidosis, kidney diseases, nephrotic syndrome. Etaient exclus les cas associes au VIH et/ou au HHV8. Resultats La litterature regroupe 43 articles rapportant 51 patients atteints de maladie de Castleman seronegative associee a une amylose AA. Deux patients francais, un homme et une femme, ont ete ajoutes a ces cas de litterature. Dans 61,5 % des cas (n = 32) la maladie de Castleman etait diagnostiquee suite a la decouverte de l’amylose AA, chez des patients de 41 ans en moyenne (extremes : 17–70) avec une CRP elevee. Des symptomes et/ou un syndrome inflammatoire au long cours evoluaient depuis alors en moyenne 5 ans . Soixante-trois pour cent (n = 32) etaient des UCD, dont la majorite (69 %) etaient de localisation thoracique. Vingt-sept pour cent (n = 19) des MCD. Le type histologique etait le plus souvent lympho-plasmocytaire (37 patients). Les organes les plus frequemment atteints par l’amylose etaient le rein, le tube digestif et le foie chez respectivement 78 % (n = 39), 32 % (n = 16) et 26 % (n = 13) des patients. Cinq patients avaient une atteinte cardiaque et 2 une atteinte neurologique peripherique. Dans 21 % des cas l’atteinte renale evoluait vers une insuffisance renale terminale. Une exerese carcinologique etait proposee pour la plupart des UCD permettant la remission dans 77 % des cas (n = 20/26 patients operes). Dans les MCD la corticotherapie etait le traitement le plus employe avec une efficacite dans seulement 28 % des cas (n = 5/18 traites). Le traitement par anticorps monoclonal anti-recepteur a l’IL6 a ete utilise chez 6 patients, avec une remission chez 5 d’entre eux et un arret de la progression chez le dernier. La mortalite etait de 17 % (5 UCD et 4 MCD). Parmi les sujets decedes 3 presentaient une amylose digestive, dont 2 etaient decede d’hemorragie digestive, et 2 avaient une amylose cardiaque. Conclusion Bien qu’il s’agisse d’une entite rare il faut savoir evoquer une maladie de Castleman devant une amylose AA sans cause evidente : en effet, pres de deux tiers des patients de cette etude se presentaient de cette maniere. Les formes localisees constituent une cause d’amylose qui peut etre guerie par une prise en charge chirurgicale seule. A l’inverse la prise en charge des formes multicentriques est plus difficile avec une efficacite inconstante des corticoides ou des immunosuppresseurs. Un traitement prometteur dans cette indication semble etre un anticorps monoclonal anti-recepteur de l’IL6, le tocilizumab.

Introduction Les hypo- et hypercalcemies sont frequentes. Elles peuvent etre dues a de nombreuses causes, certaines necessitant un diagnostic et un traitement urgents. La mesure du calcium ionise est la reference pour diagnostiquer les troubles du calcium, mais sa realisation demande des conditions techniques tres strictes. L’objectif de cette etude retrospective etait d’evaluer la capacite de la calcemie totale ou corrigee a diagnostiquer une hypo- et une hypercalcemie confirmee par la calcemie ionisee chez des patients hospitalises en medecine interne. Patients et methodes Les patients qui avaient une mesure de calcemie totale et d’albuminemie ou de protidemie dans les 24 heures avant ou apres une mesure de calcemie ionisee du 01/09/2013 au 31/12/2015 ont ete inclus. La calcemie totale a ete corrigee en utilisant les formules les plus courantes et comparee au calcium ionise comme reference diagnostique ( Tableau 1 ). Les sensibilites et specificites pour le diagnostic d’hypocalcemie (calcemie ionisee 1,31 mmol/L, calcemie totale ou corrigee > 2,55 mmol/L) a ete calculee. Resultats Les caracteristiques des 210 patients inclus sont rapportees dans le Tableau 2 . La calcemie totale avait une sensibilite de 50 % et une specificite de 95 % pour la detection de l’hypocalcemie et une sensibilite de 93 % et une specificite de 89 % pour la detection de l’hypercalcemie. La correction de la calcemie par la protidemie ou l’albuminemie n’a pas ameliore et, dans certains cas, a degrade la valeur diagnostique ( Tableau 3 ). Conclusion La calcemie totale, avec ou sans correction par la protidemie ou l’albuminemie, est peu sensible pour le diagnostic d’hypocalcemie. La calcemie totale a une bonne sensibilite pour le diagnostic d’hypercalcemie et peut etre utilisee a des fins de depistage. Ces donnees plaident pour l’abandon des formules de correction et pour une mesure systematique du calcium ionise chez les patients presentant une calcemie totale anormale et lorsqu’une hypocalcemie est suspectee, en raison du contexte clinique et d’une calcemie totale a la limite inferieure de la normale.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) est la maladie auto inflammatoire monogenique la plus frequente. Elle touche les populations issues du bassin mediterraneen et se caracterise par des poussees de fievre avec douleur abdominale. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont des affections polygeniques du tube digestif. Nous avons examine la litterature pour savoir si la FMF etait associee aux MICI, ou si les variants de MEFV avaient un impact sur le developpement des MICI. Materiels et methodes Au sein du centre de reference francais des maladies auto inflammatoires, une recherche a ete menee par declaration des medecins pour identifier les patients souffrant d’une FMF et d’une MICI d’une part et d’autre part, l’ensemble des arbres genealogiques a ete etudie afin de rechercher les antecedents familiaux de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) chez les patients atteints de FMF. Les bases de donnees PubMed, Embase ont ete interrogees a l’aide des mots-cles suivants : «mediterranean familial fever», «inflammatory bowel disease», «ulcerative colitis», «Crohn disease». Resultats Deux cent vingt-quatre patients diagnostiques porteurs d’une FMF dans le centre de reference francais repartis sur 210 familles avaient un arbre genetique exploitable. Un antecedent familial de MICI etait trouve dans 22,3 % (n = 47) des familles, au premier (n = 12), deuxieme (n = 18), troisieme (n = 15) ou quatrieme (n = 2) degre. Il s’agissait de 40 MC, 6 RCH, 1 MICI inclassee. Dans 46 % des familles avec un antecedent familial de MICI, on retrouvait au moins un autre antecedent de maladie inflammatoire (psoriasis cutane n = 8, aphtose recidivante n = 6, spondyloarthropathie n = 4, rhumatisme psoriasique n = 2, sclerose en plaques n = 2). Concernant la revue de la litterature :. Dix-sept articles ont ete trouves ; huit articles traitaient de la coexistence entre maladie de Crohn (MC) et FMF, trois lettres decrivaient ; en tout, trois patients et quatre series dont deux de qualite discutable. Au sein de ces deux series, la prevalence etait retrouvee faiblement augmentee (0,3 %, dans une etude) ou augmentee (1,5 %, dans une etude) par rapport aux donnees epidemiologiques de la population generale (0,1 %). Deux etudes de cas de trois et deux patients respectivement decrivent la coexistence d’une recto-colite hemorragique (RCH) et d’une FMF. Cinq cas de coexistence sont repertories dans le centre de reference francais (une MC, une RCH, trois MICI indifferenciees), soit une prevalence de 0,83 % (5/603). Cinq etudes portant sur 887 patients atteints de MC ont recherche l’impact des variants de MEFV : aucune n’a montre une prevalence augmentee de mutants pathogenes de MEFV a l’exception de deux etudes de qualite discutable. Le mutant M694 V pourrait etre associe a la presence de stenoses en endoscopie et de manifestations extra-articulaires tandis que le polymorphisme E148 Q serait associe a une maladie peri anale, mais ces resultats n’ont jamais ete valides par des etudes independantes. Six etudes sur 799 patients atteints de RCH ont recherche l’impact des variants de MEFV : aucune n’a montre un role des variants de l’exon 10 de MEFV sur la RCH a l’exception de deux etudes de mauvaise qualite sur petits effectifs. Deux etudes ont montre une association entre la presence de certains variants de l’exon 2 de MEFV et la RCH. Conclusion La prevalence elevee d’antecedents familiaux de MICI chez les patients francais atteints de FMF suggere qu’un fond genetique commun independant de MEFV pourrait favoriser independamment l’expression des deux maladies. Les donnees de la litterature sont insuffisantes pour conclure a une association non fortuite entre FMF et MICI, d’autant plus que la FMF peut causer des ulcerations intestinales en plus des douleurs abdominales1.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF), est la maladie auto inflammatoire monogenique la plus frequente caracterisee par des acces recurrents de douleurs abdominales febriles. Elle est associee a des mutations du gene MEFV codant la proteine pyrine. Le Clostridium difficile est une bacterie anaerobie a Gram positif, productrice de toxines et sporulee, responsable de colites, entrainant diarrhee, fievre, douleur abdominale et syndrome inflammatoire. Le diagnostic de l’infection a Clostridium difficile (CDI) est un defi, en particulier chez les patients atteints de maladies chroniques affectant le tractus gastro-intestinal telles que les maladies inflammatoires intestinales. Le CDI peut imiter une crise de FMF notamment parce que la diarrhee est observee chez les patients FMF traites par la colchicine. Des travaux recents ont montre que la toxine B de C. difficile (TcdB) est specifiquement capable d’activer l’inflammasome pyrine conduisant a la production d’IL-1 actif et theoriquement d’induire une crise de FMF bien que ce phenomene n’ait pas encore ete demontre chez l’homme. Patients et methodes Nous decrivons ici cinq patients atteints de FMF qui ont developpe une crise de FMF non controlee avec douleur abdominale et diarrhee attribuable a une infection a C. difficile. Nous avons teste l’activation in vitro de la pyrine par TcdB chez 2 de ces patients. Le traitement du CDI a conduit a un controle de l’attaque du FMF montrant pour la premiere fois chez l’homme le role du C. difficile dans le declenchement de l’attaque du FMF. Resultats Cinq patients ont ete inclus dans cette etude avec un âge median de 38 ans au moment du diagnostic CDI. Tous avaient une histoire typique de FMF et etaient homozygotes pour la mutation M694 V ou M694 I. Sous traitement a long terme a la colchicine avec une bonne observance, ils presentaient des douleurs abdominales, de la fievre et de la diarrhee, qui evoquent les premiers symptomes d’une crise de FMF. L’augmentation de la posologie de la colchicine n’etait pas possible car les patients avaient deja une diarrhee severe et ils ne pouvaient la tolerer. Une patiente est decedee de l’infection ; 3 ont gueri sous antibiotherapie. En raison d’IDC recurrentes, une patiente a finalement subi une transplantation de micro biote fecal d’un donneur non mediterraneen en bonne sante qui a traite avec succes l’infection a C. difficile. Les bio marqueurs inflammatoires CRP et SAA etaient eleves pendant l’IDC et normalises apres l’IDC (a l’exception de la patiente decedee de cette infection), ce qui indique que le traitement efficace de l’IDC a mis fin a l’inflammation et aux crises du FMF. La secretion d’IL-1 β dans des conditions basales (sans stimulation) etait plus elevee dans les monocytes des patients que chez les temoins sains ou les patients FMF sans CDI. Apres stimulation avec des cellules TcdB provenant de patients atteints de FMF, les taux de secretion etaient plus eleves que la moyenne des temoins. Conclusion Cette complication infectieuse doit etre prise en consideration lorsqu’un patient avec une FMF precedemment bien controle sous traitement par colchicine au long cours devient inflammatoire. Ces patients ne devraient pas etre consideres comme resistants a la colchicine et ne devraient pas recevoir de biotherapies telles que l’anti-interleukine 1 dans ce contexte d’infection non controlee car si une infection a C. difficile est presente, le traitement anti il-1 ne sera pas efficace car la toxine sera toujours presente et stimulera en permanence la pyrine. Pour le reste des patients testes apres un traitement reussi de leur infection, leur FMF a ete controlee par la posologie habituelle de colchicine comme avant l’infection (1 ou 2 mg/jour). Nos resultats suggerent que la colite a C. difficile chez les patients atteints de FMF entraine une exacerbation de la FMF due a une activation incontrolee de la pyrine par les toxines du clostridium. Ces patients qui peuvent etre pris a tort pour etre resistants a la colchicine en raison de la similitude des phenotypes cliniques peuvent beneficier, des confirmation de l’infection, soit d’antibiotherapie, soit de transplantation fecale afin de normaliser l’inflammation peripherique et stabiliser le FMF. Par ailleurs, les cliniciens devraient suivre attentivement les patients atteints de FMF traites aux antibiotiques afin de s’assurer qu’ils ne developpent pas d’infection a CDC.

Introduction La fievre mediterraneenne familiale (FMF) est la maladie monogenique auto-inflammatoire la plus frequente, responsable d’acces febriles recurrents de 48–72 heures associes a des serites. Le traitement par colchicine permet de reduire le nombre d’acces et de prevenir l’apparition de l’amylose inflammatoire, la complication la plus grave de cette pathologie. Ainsi, l’esperance de vie des patients atteints de FMF va probablement rejoindre celle de la population generale [1] . Cependant, aucune etude de qualite de vie n’a ete realisee chez les seniors atteints de FMF. L’objectif de cette etude etait d’evaluer la qualite de vie des patients atteints de FMF, en fonction de l’âge (inferieur ou superieur a 65 ans) en utilisant le questionnaire SF-36. Patients et methodes Nous avons envoye un questionnaire a tous les patients atteints de FMF et âges d’au moins 65 ans (n = 52) suivis dans le centre de reference national francais des maladies auto-inflammatoires adultes (CEREMAIA), avec une relance telephonique a 1 mois. Le diagnostic de FMF etait base sur les criteres de Livneh. Le questionnaire comportait des questions sur les caracteristiques de leur maladie ainsi que l’echelle de qualite de vie SF-36. Tous avaient donne leur consentement ecrit, et l’etude a ete approuvee par le comite de protection des personnes de l’hopital Saint-Louis. Le meme questionnaire a ete envoye de maniere aleatoire a 106 patients atteints de FMF suivis dans le meme centre de reference et âges de 18 a 64 ans. Resultats Le questionnaire a ete envoye aux 52 patients de plus de 65 ans, et 27 patients ont repondu. Un questionnaire etait incomplet et a ete exclu. L’âge median des repondeurs etait de 71 ans [66–85] avec 13 hommes pour 14 femmes. Trois patients avaient une amylose inflammatoire associee. Le nombre median d’acces annuels de FMF etait de 2 sous une dose mediane de colchicine de 1 mg/j. L’âge median de debut des symptomes etait de 10 ans avec un delai diagnostique de 7 ans. Le score physique median etait de 41,4 et le score mental de 50,1. Le score total median etait de 43,4 [Q1–Q3, 30,4–80,7]. Concernant le groupe controle des patients FMF âges de moins de 65 ans, 25 patients sur 106 ont repondu, avec un âge median de 45 ans [19–61] et 32 % d’hommes. Le nombre median de crises annuelles etait de 4 sous 1,5 mg de colchicine par jour (un seul patient ne prenait pas de colchicine). L’âge median de debut des symptomes etait de 6,5 ans avec un delai diagnostique de 14 ans. Le score physique median de qualite de vie etait de 53,9 et le score mental de 48,75. Le score total median etait de 50,3 [38,75–58,2]. Il n’existait pas de difference statistiquement significative entre les 2 groupes concernant chacun des scores de qualite de vie (p = 0,17 ; 0,32 ; 0,64 respectivement pour le score physique, mental et total). Conclusion Il s’agit de la premiere etude s’interessant aux patients seniors atteints de FMF, et plus specifiquement a leur qualite de vie. Nos resultats ne montrent pas de differences significatives par rapport aux patients jeunes atteints de FMF entre les differents scores de qualite de vie evaluee par le SF-36. L’absence de degradation de la qualite de vie avec l’âge dans la FMF pourrait s’expliquer par l’absence de sequelles liees aux poussees aigues de la maladie, et/ou par une diminution de l’activite de la FMF avec l’âge, compensant l’alteration de la qualite de vie induite par les autres problemes lies au vieillissement. La seule complication chronique de la FMF est representee par l’amylose inflammatoire, mais les effectifs de ce sous-groupe etaient trop faibles pour pouvoir realiser des comparaisons statistiques. Il serait utile de comparer ce score de qualite de vie avec un score d’activite specifique de la FMF, afin de pouvoir mettre en lumiere la part d’alteration de la qualite de vie specifiquement induite par la FMF.

Early studies on prolonged fever date back to the 1960s. Fifty years later, prolonged unexplained fever remains a diagnostic challenge to the general internists. Although the aetiologies of prolonged fevers have not changed much in the general population, the distribution between the various causes is not the same anymore. A regular decrease in infectious and neoplastic causes is noticed whatever the age. Prolonged fevers related to inflammatory disorders and fevers that remain of unknown origin still represent approximately 30 to 50% of the cases. In the young adult population, as in the older patients, prolonged fevers can be attributed to four groups: infection, inflammation, neoplasic and other aetiologies (including drug-related fevers). In the young adult population, the management of prolonged fever presents some specific issues that are the purpose of this review coupled with our own experience. The prognosis of undiagnosed prolonged fever is usually favourable, as a life-threatening aetiology is exceptionally diagnosed during the follow-up if the initial management was complete and accurate.

Introduction L’infection par le virus de l’immunodeficience humaine (VIH) touche pres de 30 millions d’individus au monde. Non controlee elle mene au syndrome d’immunodeficience acquise (sida). L’emergence des antiretroviraux (ARV) depuis les annees 1990 a transforme le pronostic de cette infection. Des cas d’amylose, notamment de type AA et AL, sont decrits precocement dans cette population. Notre objectif etait de decrire leur type, la relation aux infections opportunistes et au degre d’immunodepression. Patients et methodes Une revue de la litterature des cas publies entre 1947 et 2018 a ete realisee ainsi qu’une etude retrospective des cas francais repertories via le Centre national de reference des amyloses inflammatoires. Resultats Vingt-trois cas ont ete inclus dont 20 de la litterature internationale et 3 nouveaux cas francais. Il s’agissait d’amyloses AA (n = 12), AL (n = 8) et non typees (n = 3). Le diagnostic d’infection VIH etait anterieur ou concomitant a celui de l’amylose. Pour les amyloses AA (n = 12) il y avait 3 hommes pour 1 femme et un âge median de 35 ans (extremes [28–75 ans]). La presentation initiale etait ; un syndrome nephrotique (n = 11) et une atteinte digestive. Le delai median entre les diagnostics d’infection VIH et celui d’amylose etait de 6 ans. Quarante pour cent des patients etaient sous ARV bien suivi, avec un taux de CD4 3 moyen de 86/mm3 et cinq patients classes stade sida du Centers for Disease Control (CDC). Une infection chronique etait retrouvee chez un tiers des cas. Il n’existait pas d’autre cause d’amylose AA retrouve. Pour les cas d’amylose AL (n = 8), il y avait 5 hommes pour 3 femmes avec un âge median au diagnostic de 49 ans (extremes [19–60 ans]). Les formes locales constituaient 75 % des cas avec une atteinte ORL (n = 3), digestive (n = 2) ou vulvaire (n = 1). La decouverte etait fortuite pour les formes buccales et vulvaires, liee a une dysphonie pour une amylose laryngee et de signes digestifs dans les cas d’amylose intestinale (diarrhee chroniques isolee et tableau sub-occlusif avec rectorragies). Les deux cas avec atteinte digestive etaient associes a une gammapathie monoclonale. L’infection VIH etait pour 60 % des cas controlee et un seul cas etait stade sida. Les lesions intrabuccales (n = 2) ont ete spontanement resolutives, sous antiretroviraux la forme laryngee est restee stable de meme que la forme vulvaire. Trois amyloses non typees ont ete decrites, une amylose cardiaque dont la presentation clinique evoque une amylose a transthyretine mutee et deux formes mediastino-pulmonaires. Discussion Cette etude constitue la plus grande serie ecrivant des cas d’amylose associee au VIH. Elle montre une majorite d’amylose AA avec comme revelation une atteinte renale chez des patients dont l’infection VIH est non controlee. Dans 2/3 des cas la seule infection chronique est celle liee au VIH qui pourrait constituer une cause d’amylose AA. Des etudes appuient ces donnees dont une montrant l’augmentation du taux de la proteine serum amyloide A (SAA) chez les patients VIH [1] . Parmi les amyloses AL, il y a une predominance des formes localisees ce qui suggere une proliferation locale lymphoplasmocytaire. La localisation frequente a la sphere ORL fait discuter le role d’une co-infection par l’Epstein-Barr virus. Conclusion Des amyloses peuvent compliquer une infection par le VIH de type AA plus frequemment. La survenue d’un syndrome nephrotique chez un patient VIH peut reveler une amylose AA qui constitue une cause rare de glomerulopathie au cours du VIH. Un examen clinique buccal regulier doit etre realise chez ces patients afin de depister l’apparition de lesions amyloides localisees souvent asymptomatiques.

Introduction La transition est la periode pendant laquelle le jeune patient va passer de l’equipe pediatrique a l’equipe d’adulte pour le suivi de sa maladie chronique. Quatre partenaires entrent en jeu : le jeune, ses parents, le pediatre et le medecin adulte. Elle peut s’accompagner d’une exacerbation des complications de la maladie et d’un risque d’interruption des soins et du suivi. Elle necessite ainsi une parfaite coordination entre les deux equipes medicales mais aussi une implication active du jeune et de sa famille. Un programme de transition specifique augmente les chances de bonne sante et de bien-etre et diminue la mortalite de cette tranche d’âge. Les maladies auto-inflammatoires (MAI) commencent generalement tot dans la vie et sont liees a des mutations genetiques touchant l’immunite innee. Nous avons mis en œuvre une strategie de transition entre un service de pediatrie et un service d’adultes du centre de reference des MAI et rapportons notre experience. Une enquete aupres des jeunes avec MAI avait ete realisee en 2015 et montrait : qu’aucun jeune n’etait presse de quitter le service de pediatrie, que 72 % pensaient qu’une action de passage specifique etait necessaire afin que le jeune ne se sente pas perdu dans le service adulte. Patients et methodes Dans un centre pediatrique (n = 53 jeunes), la strategie choisie etait de preparer l’enfant a partir de 14 ans a la transition, puis de realiser une consultation conjointe avec le pediatre dans le service adulte l’annee des 18 ans du jeune, puis de confier le jeune au medecin d’adultes. Dans les 4 autres centres pediatriques (n = 19 jeunes), le jeune venait directement en consultation en medecine adulte apres prise de contact du pediatre vers l’adulte par courrier ou telephone et echanges reguliers par telephone ou e-mail. Resultats Soixante-douze jeunes (29 filles, 43 garcons) ont passe le cap de la transition sur 10 ans entre 2007 et 2017. Les MAI rencontrees etaient : la fievre mediterraneenne familiale (n = 46), le syndrome PFAPA, le deficit en mevalonate kinase (n = 6 de chaque), une maladie de Still (n = 4), le syndrome TRAPS (n = 3) ou une autre MAI rare (mutation de NRLP12, cryopyrinopathie, ou autre rare) (1 a 2 cas a chaque fois). Au total 81 % des jeunes sont venus regulierement (environ 1 fois par an). Seuls 3 patients sont a ce jour perdus de vue (4 %) ; aucun n’avait de MAI monogenique clairement identifiee necessitant un suivi tres regulier. Les jeunes interroges sont globalement contents. Discussion La consultation conjointe est vecue comme necessaire, mais nos resultats montrent que cette strategie n’est pas obligatoire pour une transition reussie. Lorsqu’on les interroge, les jeunes sont desireux d’avoir une documentation ecrite sur leur maladie et de disposer du numero de telephone et du mail du medecin pour le contacter en cas de probleme. Lorsqu’on les interroge, les meres avouent qu’elles aimeraient egalement un relais chez les adultes ! Conclusion Ces resultats positifs de l’efficacite d’un programme de transition necessitent une etroite collaboration entre le pediatre et le medecin adulte quelle que soit la strategie de passage choisie. Le medecin adulte doit s’investir dans la prise en charge des jeunes qui sont tres connectes et en cas de probleme attendent une reponse rapide par mail le plus souvent. L’implication du medecin adulte semble primordiale dans la reussite du passage de la pediatrie au service d’adulte.