Search

Background: O6-Methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) loss of expression has been suggested to be predictive of response to temozolomide in neuroendocrine tumours (NETs), but so far, only limited data are available. We evaluated the prognostic and predictive value of MGMT status, assessed by two molecular methods and immunohistochemistry, in a large series of NETs of different origins. Methods: A total of 107 patients, including 53 treated by alkylants (temozolomide, dacarbazine or streptozotocin), were retrospectively studied. In each case, we used methyl-specific PCR (MS-PCR) and pyrosequencing for evaluation of promoter methylation and immunohistochemistry for evaluation of protein status. Results: MGMT promoter methylation was detected in 12 out of 99 (12%) interpretable cases by MS-PCR and in 24 out of 99 (24%) by pyrosequencing. O6-Methylguanine-DNA methyltransferase loss of expression was observed in 29 out of 89 (33%) interpretable cases. Status of MGMT was not correlated with overall survival (OS) from diagnosis. Progression-free survival and OS from first alkylant use (temozolomide, dacarbazine and streptozotocin) were higher in patients with MGMT protein loss (respectively, 20.2 vs 7.6 months, P

The ΔNp63 protein, a product of the TP63 gene that lacks the N-terminal domain, has a critical role in the maintenance of self renewal and progenitor capacity in several types of epithelial tissues. ΔNp63 is frequently overexpressed in squamous cell carcinoma (SCC) and in some other epithelial tumours. This overexpression may contribute to tumour progression through dominant-negative effects on the transcriptionally active (TA) isoforms of the p53 family (TAp63, TAp73 and p53), as well as through independent mechanisms. However, the molecular basis of ΔNp63 overexpression is not fully understood. Here, we show that the expression of ΔNp63 is regulated by the Wnt/β-catenin pathway in human hepatocellular carcinoma (HCC) and SCC cell lines. This regulation operates in particular through TCF/LEF sites present in the P2 promoter of TP63. In addition, we show that ΔNp63 and β-catenin are frequently coexpressed and accumulated in oesophageal SCC, but not in HCC. These results suggest that activation of the β-catenin pathway may contribute to overexpression of ΔNp63 during tumour progression, in a cell type-specific manner.

Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) are rare tumours of mesenchymal origin arising in the gastrointestinal tract. Incidence data obtained from registries indicate an incidence of approximately 12–15 new cases per million inhabitants per year in western countries (Goettsch et al, 2005; Nilsson et al, 2005); however, there remain uncertainties because of variations in diagnostic criteria before the NCI consensus reported in 2002 (Fletcher et al, 2002). Approximately 95% of GISTs stain positive for CD117 (KIT) and 85% of cases harbour activating mutations in the gene of one of two structurally related transmembrane tyrosine-kinase receptors: KIT and PDGFRA (Hirota et al, 1998; Heinrich et al, 2003a, 2003b; Corless et al, 2005). These activating mutations affect primarily the exons 9 and 11 of KIT, but may also be found on exons 8, 13 and 17 of KIT and exons 12, 14 and 18 of PDGFRA (Heinrich et al, 2003a, 2008; Debiec-Rychter et al, 2006). The relative frequency of the different KIT and PDGFRA mutations in patients with advanced GIST has been previously reported (Heinrich et al, 2003a, 2008; Debiec-Rychter et al, 2006). The frequency of KIT and PDGFRA mutations in localised GIST has been reported in a single-institution study from Italy. Other preliminary reports indicate that PDGFRA mutations may be higher in localised than metastatic GIST, which may reflect their more favourable prognosis. Two recent autopsy series have shown that the incidence of GIST may be as high as 50% in stomach specimens (Kawanowa et al, 2006; Agaimy et al, 2007); in one of these series, canonical KIT or PDGFRA mutations were found in 50% of assessable tumours (Agaimy et al, 2007). We sought to assess the precise incidence of GIST and other sarcomas in the Rhone-Alpes region in France. This report focuses exclusively on GIST.

Autoimmune pancreatitis is a rare disease characterized by inflammation of the pancreatic parenchyma, irregular narrowing of the pancreatic duct, periductal lymphoplasmacytic infiltration and fibrosis at histological examination, the presence of autoantibodies and hypergammaglobulinemia, as well as the possible association of cholangitis and other autoimmune diseases. There is a favorable response to steroid therapy. We report the case of a patient with autoimmune pancreatitis with bile duct involvement and peripheral eosinophilia, requiring long-term immunosuppressant treatment. The diagnosis of a diffuse form of AIP was made without direct histological evidence and based on indirect imaging, clinical and laboratory findings in an autoimmune context. The histological and imaging studies of bile duct involvement and the favourable response to steroids were additional arguments.

Dysregulation of growth factors and their receptors is central to human hepatocellular carcinoma (HCC). We previously demonstrated that the Frizzled-7 membrane receptor mediating the Wnt signalling can activate the beta-catenin pathway and promotes malignancy in human hepatitis B virus-related HCCs. Expression patterns of all the 10 Frizzled receptors, and their extracellular soluble autoparacrine regulators (19 Wnt activators and 4 sFRP inhibitors) were assessed by real-time RT-PCR in 62 human HCC of different etiologies and their matched peritumorous areas. Immunostaining was performed to localise Frizzled on cell types in liver tissues. Regulation of three known Frizzled-dependent pathways (beta-catenin, protein kinase C, and C-Jun NH(2)-terminal kinase) was measured in tissues by western blot. We found that eight Frizzled-potentially activating events were pleiotropically dysregulated in 95% HCC and 68% peritumours as compared to normal livers (upregulations of Frizzled-3/6/7 and Wnt3/4/5a, or downregulation of sFRP1/5), accumulating gradually with severity of fibrosis in peritumours and loss of differentiation status in tumours. The hepatocytes supported the Wnt/Frizzled signalling since specifically overexpressing Frizzled receptors in liver tissues. Dysregulation of the eight Frizzled-potentially activating events was associated with differential activation of the three known Frizzled-dependent pathways. This study provides an extensive analysis of the Wnt/Frizzled receptor elements and reveals that the dysregulation may be one of the most common and earliest events described thus far during hepatocarcinogenesis.

Background: The shape of the induced thermal ablation area is as important as its dimension. The aim of this study was to analyze the size reproducibility and the aspect of the interstitial ultrasonic ablation obtained by a planar transducer in porcine liver in vivo. Methods: Five pigs were used. Two complete ultrasonic lesions were made in each animal under pedicle clamping. All the lesions underwent MR examination on day 7 and then a histological analysis. Results: The tested probe has the advantage of providing a step-by-step and highly directional treatment in the target zone. The ultrasonic lesions presented as well-defined and homogenous areas of tissue coagulation. The lesion volumes ranged from 8.1 to 92.3 cm3 with an averaged lesion length of 56 mm at gross examination. Three-dimensional reconstruction of the lesions from the MR images showed cylindrical and conical shapes. Large intrahepatic vessels distorted the lesion shape, and the vicinity of the application to the liver surface increased significantly the volume of the ultrasonic necrosis. Histological examination showed complete necrosis in the area of damage. Conclusion: The ultrasonic ablation has a regular shape, always with sharply defined borders. However, it showed some variability in the size of the induced lesions.

Objectives The goals of this study were to assess the diagnostic accuracy of shear wave elastography (SWE) using the results of histopathological analysis as a standard of reference and compare the results of SWE and those of transient elastography (TE) to the degree of fibrosis as evaluated by histomorphometry. Patients and methods Adult patients who were scheduled to undergo liver biopsy were prospectively enrolled in the study. The diagnostic performances of SWE were assessed using AUROC curve analysis according to fibrosis thresholds defined by ≥ F2 (significant fibrosis), ≥ F3 (advanced fibrosis) and F4 (cirrhosis). Additional analyses using the Obuchowski measures for pairwise comparisons of fibrosis stages were performed. In a subgroup of 55 patients, the relationships between stiffness as measured using SWE and TE and the percentage of fibrosis were compared using Spearman's rank coefficient. Results Among the initially enrolled 170 patients, 148/170 (87%) had successful SWE acquisition and formed the study population. SWE sensitivity and specificity were respectively 85.1% and 82.7% (≥ F2), 88.9% and 90.3% (≥ F3), 93.3% and 98.3% (F4). The AUROC curves of SWE along with their 95% confidence intervals (CI) were respectively 0.904 (95%CI: 0.845–0.946) for fibrosis ≥ F2; 0.958 (95%CI: 0.912–0.984) for fibrosis ≥ F3 and 0.988 (95%CI: 0.955–0.999) for fibrosis = F4. The global Obuchowski measure was 0.953 ± 0.007. In the subgroup study, a significant correlation was found between the percentage of fibrosis and stiffness as assessed by SWE ( r = 0.77; 95%CI: 0.63–0.86; P r = 0.65; 95%CI: 0.47–0.78; P Conclusion SWE is accurate to assess liver fibrosis in patients with chronic liver disease.

Resume Objectif Evaluer la valeur diagnostique de la cholangio-IRM sur le caractere benin ou malin des stenoses biliaires a l’exception des anastomoses biliodigestives. Methodes Quarante neuf patients suspects de stenoses biliaires ont eu une cholangio-IRM 1,5 T (Siemens Symphony), en utilisant des sequences RARE et HASTE coronales, obliques et axiales. La lecture des bili-IRM a ete assuree par deux radiologues independants. Les calculs de sensibilite, specificite et de concordance ont ete effectues avec un degre de confiance de 95 % et les resultats ont ete confrontes aux donnees de l’histologie. Resultats Notre serie se composait de 26 hommes et 23 femmes dont 47 % etaient porteurs d’une stenose benigne et 53 % d’une stenose maligne. La sensibilite de la bili-IRM pour la nature hypothetique de la stenose a ete de 64 % et sa specificite de 96 %. La concordance entre la bili-IRM et l’anatomopathologie a ete jugee moyenne pour la nature de la stenose et la concordance inter-observateurs a ete evalue bonne (valeur de Kappa 0,61). Conclusion La cholangio-IRM a le potentiel pour remplacer la cholangiographie directe diagnostique afin de la limiter aux cas pour lesquels une intervention therapeutique est necessaire.

Morphological sciences have recently experienced a significant technological breakthrough that offers new opportunities for cell and tissue imaging in situ but also raises new challenges to pathologists, who must adapt to a rapidly evolving environment. New partners, such as cell and molecular biologists, have provided pathologists with highly powerful tools for cell and subcellular imaging. They include: (a) the adaptation of techniques derived from molecular biology and cytogenetics, (b) the development of new microscopic tools, such as confocal microscopy, and (c) the emergence of new preparative techniques, such as microdissection or tissue arrays. However, recent technological progresses in various fields, from endoscopy to genomics, also raise new challenges to pathologists. Pathologists must therefore be prepared to redefine their area of expertise: this will be achieved through a continuous collaboration with all the partners involved in cell and tissue imaging and analysis but also by emphasising the importance of the informations provided by cell and tissue imaging in situ.

Resume But de l’etude. – Les ultrasons focalises (USF) de haute intensite sont une methode de destruction tumorale efficace et precise car couplee a l’imagerie. Cette technique connait une large diffusion pour le traitement par voie endorectale des cancers de la prostate. Les USF semblent adaptes au traitement des tumeurs hepatiques mais cette application doit etre validee experimentalement in vivo. Les objectifs de cette etude etaient d’etudier la faisabilite, la tolerance et l’efficacite de la destruction du foie de porc par USF. Materiels et methodes. – Les USF ont ete appliques sur le foie de 10 porcs par laparotomie dans le but de creer la destruction d’une zone cible de 2,3 cm3, sous controle echographique. Quatre a 5 lesions USF ont ete realisees par animal. L’etude a comporte une surveillance biologique et une autopsie (4 a 24 h plus tard) avec prelevement du foie pour etude histologique. Resultats. – La destruction hepatique par USF etait possible dans tous les cas et les 4 lobes du foie ont pu etre traites. La tolerance generale et biologique de la procedure etait excellente et les caracteristiques echographiques des lesions etaient precisees. L’aspect histologique des lesions USF comportait des foyers de necrose, bien delimites, associes a des lesions de cavitation ou lacunes histologiques d’importance variable. Conclusions. – Cette etude chez le porc a permis de demontrer la faisabilite et la faible morbidite de la destruction hepatique par USF. Une etude experimentale a long terme est necessaire avant d’envisager une application clinique.

In Europe, high incidence rates of oesophageal squamous cell carcinoma (SCCE) are observed in western France (Normandy and Brittany) and in north-eastern Italy. Analysis of TP53 mutations in tumours from these regions has shown a high prevalence of mutations at A:T basepairs that may result from DNA damage caused by specific mutagens. However, the spectrum of TP53 mutations in regions of low incidence is unknown. We report here TP53 mutation analysis in 33 SCCE collected in Lyon, an area of low incidence. These tumours were also examined for MDM2 and P63 amplification, and for expression of p16INK4a/CDKN2a, cyclin E, p27Kipland Cox2. TP53 mutations were detected in 36% of the cases (12/33). In contrast with regions of high incidence, the mutation spectrum did not show a high prevalence of mutations at A:T base pairs. P63 was amplified in 5/32 cases tested (15.5%). No amplification of MDM2 was found. Expression studies revealed frequent loss of p16INK4a/CDKN2a(46%) and p27Kipl(25%) expression, and frequent overexpression of Cyclin E (70%) and Cox2 (42%). Overall, these results indicate that in Europe, SCCE from areas of high and low incidence present a similar pattern of molecular alterations but differ by the type of TP53 mutations. © 2001 Cancer Research Campaign http://www.bjcancer.com

Introduction La survie renale apres un rejet humoral (RH) est heterogene et difficilement predictible au niveau individuel. Elle depend de la pathogenicite des DSA qui est fortement liee a leur aptitude a activer le complement [1] . Les degâts causes par les DSA sont responsables de l’infiltration du greffon par des cellules inflammatoires. Nous avons emis l’hypothese qu’une strategie integrant un phenotypage quantitatif et qualitatif precis de l‘infiltrat inflammatoire et l’evaluation de la capacite des DSA a activer le complement permettrait d’identifier au mieux les patients a risque de perdre leur greffon au moment d’un RH. Patients et methodes Parmi les 69 patients ayant presente un RH entre 2004 et 2012, 52 avaient suffisamment de materiel histologique pour l’analyse. Apres des marquages immuno-histochimiques, une analyse informatisee a ete utilisee pour quantifier les cellules CD68+ (macrophage), CD3+ (lymphocyte T), CD66b+ (granulocyte), CD20+ (lymphocyte B) ou CD56+ (natural killer) dans l’interstitium, les glomerules et les capillaires. La capacite des DSA a fixer le complement (C3d) au moment du RH a ete evaluee par technique Luminex. Resultats Seul le nombre de cellules CD68+ dans les capillaires et dans l’interstitium permettait d’identifier les patients a risque de perte de greffon (HR = 3,18, p Discussion Le test C3d isole a une excellente valeur predictive negative (89,5 % pour la perte de greffon a 1 an) mais une valeur predictive positive perfectible (52,9 %) [1] . La quantification des monocytes permet de preciser le pronostic des patients dans le groupe C3d+. Conclusion La quantification topographique informatisee des monocytes permet d’ameliorer la stratification du risque de perte de greffon au moment du diagnostic de RH.

International audience; Context: Deciphering the early processes occurring in adipose tissue during weight gain is a major issue for understanding the development of fat mass and obesity. Experimental overfeeding in humans is a unique situation to tackle these events. Objective: Our aim was to identify the pathways involved in sc adipose tissue remodeling during the initial phase of weight gain. Research Design and Methods: Forty-four healthy men were involved in an overfeeding protocol with a lipid-enriched diet (+ 760 kcal/d) for 2 months. Subcutaneous abdominal adipose tissue biopsies were taken for histology, transcriptomics, and Western blotting in the basal state, after 14 d, and at the end of the protocol. Results: Overfeeding significantly increased body weight (+ 2.5 kg) and fat mass. Reorganization of gene expression patterns occurred in adipose tissue with an up-regulation of numerous genes involved in lipid metabolism and storage, followed by clusters of genes related to angiogenesis and extracellular matrix remodeling. Histological examination showed increased microvascular density and connective tissue deposition after 56 d of overfeeding, with no changes in the number of macrophages or inflammatory cells. Inhibition of the canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway and induction of the renin-angiotensin system might be implicated in the remodeling of sc adipose tissue. Conclusions: We characterize the coordinated and time-dependent processes that occur in human adipose tissue during the early phase of weight gain in healthy subjects and identify pathways representing potential targets in pathologies of adipose development, including obesity. (J Clin Endocrinol Metab 97: E183-E192, 2012)

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (Gastrointestinal Stromal Tumors ou GIST en anglais) sont des tumeurs malignes rares du tube digestif. Leur origine presumee est la cellule de Cajal qui assure la contraction autonome du tube digestif. Les GIST sont rattachees au groupe des sarcomes des tissus mous, dont elles constituent environ 20 % [1]. Ces tumeurs constituent un modele d’application des connaissances de la biologie des cancers a la pratique clinique.

Summary. After liver transplantation (LT) for hepatitis C virus (HCV)-related cirrhosis, recurrence of HCV infection is universal. The efficacy of antiviral therapy in this indication is usually reduced because of its poor tolerability. We present herein the results of plasma measurement of ribavirin levels in transplanted patients when using increasing dosage of ribavirin, in comparison with a control cohort of nontransplanted patients. Seventeen control patients (nine women and eight men, median age 51.5 years) were compared with 12 liver transplant patients (2 women and 10 men, median age 55 years). In 76% of patients, HCV infection was genotype 1. All patients were treated by a combination of ribavirin and pegylated-interferon α-2b. A total of 54 blood samples were taken (1.8 per patient) for ribavirin level measurement. A virological response was obtained in 8/17 patients in the control group and in 6/12 LT patients. Ribavirin dose was lower in the LT group (8.79 vs 12.98 mg/kg/day), but plasma levels were the same in both groups (2.23 vs 2.43 mg/L for LT and non-LT groups, respectively). This was probably related to impaired renal function in the LT group (serum creatinine: 112.6 vs 73.6 μmol/L). No discontinuation of ribavirin therapy was observed and haemoglobin level was the same in both groups (109.5 g/L in LT patients vs 119.5 g/L in the control group). These results strongly support the interest in plasma measurement of ribavirin concentration during antiviral therapy in LT patients. Ribavirin dosage might be adapted without compromising its efficacy.

Aims: To clarify the role of β-catenin in digestive endocrine carcinogenesis, a large and representative series of gastroenteropancreatic endocrine tumours was analysed in order to determine the incidence and pattern of β-catenin changes and to analyse the clinical and histological characteristics of the tumours presenting immunohistochemically detectable changes in β-catenin expression. Methods: 229 cases of gastroenteropancreatic endocrine tumours (stomach, 11; duodenum and ampulla, 29; jejunum and ileum, 51; appendix, 13; colon and rectum, 17; and pancreas, 108) were studied by immunohistochemistry to assess the pattern of distribution of β-catenin (membranous, cytoplasmic or nuclear). DNA was analysed to detect mutations in exon 3 of the CTNNB1 gene. Results: The distribution of immunoreactive β-catenin protein was membranous in 164 cases, cytoplasmic in 58 cases and nuclear in seven cases. No mutation was detected in exon 3 of the CTNNB1 gene in any case. The seven cases with nuclear accumulation of β-catenin were large tumours (mean size 44 (standard deviation (SD) 18.5) mm) with metastases, including liver metastases in five cases, high Ki-67 index (mean 34% (SD 16.5%)) and cyclin D1 overexpression; p53 accumulation was detected in six cases. Five patients died of disease; the mean (SD) survival was 13.6 (4.8) months. Conclusions: Immunohistochemically detectable nuclear accumulation of β-catenin is infrequent in gastroenteropancreatic endocrine tumours and is usually not associated with mutations in CNNTB1 exon 3. Changes in β-catenin expression are late events in digestive endocrine carcinogenesis, associated with tumour progression and dissemination.

Background The majority of patients with hepatocellular carcinoma are not eligible for surgical radical treatment (resection or liver transplantation) and lipiodol chemoembolisation is an efficient alternative procedure in this indication. Aims To identify prognostic factors in patients treated with lipiodol chemoembolisation. Patients and methods During 10 years, 89 consecutive patients with unresectable hepatocellular carcinoma underwent lipiodol chemoembolisation as a single treatment. There were 80 males and 9 females, with a median age of 65 years. Treatment consisted of one to six courses of hepatic intra-arterial lipiodol with doxorubicine and gelatin sponge. Results The median survival was 13 months with a 13.6% survival rate at 4 years. Univariate analysis showed that serum levels of albumin, bilirubin, alkaline phosphatase and alpha-fetoprotein, Child's class, tumour type, tumour size and intensity of lipiodol capture after the first course of lipiodol chemoembolisation were significant prognostic factors of survival. In the multivariate analysis, four parameters remained associated with a significantly better outcome: Child's class A, largest lesion Conclusions While lipiodol chemoembolisation is associated with good results only in some patients, in the absence of lipiodol capture, it should be ruled out.

Intraductal papillary mucinous tumours of the pancreas (IPMT) have been recognized as a distinct entity among cystic neoplasms of the pancreas and as a new subdivision among mucinous neoplasms of the pancreas. These tumours have been reported with an increasing frequency1 since the original description by Ohashi et al. in 1981 in the Japanese literature2 and by Itai et al. in English 1986.3 The pathologic features are replacement of the normal lining of the epithelium by a neoplastic mucus-secreting epithelium along the main pancreatic duct (MPD) or the side branch ducts (SBD), or both main and branch ducts, resulting in cystic dilatation of the MPD or of its major branches.4 Variable histological lesions range from adenoma, borderline dysplasia to carcinoma without and with invasion, even in the same tumour. Accurate diagnosis necessitates both diagnosis of the IPMT itself and determination of the extent of the neoplasm in the pancreatic ducts which is a critical point to determine the extent of the pancreatic resection. We report, here, a retrospective series of patients who underwent pancreatic resection for IPMT with a critical analysis of the adequacy of the pancreatectomy according to the pathological examination of the operative specimen and to the outcome of patients.

The burden of esophageal tumors is shared almost completely between two types of epithelial tumors that have been developed from the squamous Malpighian epithelium or from the metaplastic glandular mucosa in the distal esophagus.

Background Sarcoma represents a morphologically heterogeneous group of malignant tumours, accounting for 1% of malignancies. Given the rarity of cases and the multiplicity of histological types, the diagnostic is difficult to perform. Nevertheless, accurate initial histological diagnosis is essential for adequate management. Over a 1-year period, we conducted a prospective and exhaustive study of the medical management of patients with sarcoma to identify determinants of medical practices and to realise a centralised and systematic review of all cases diagnosed within the Rhone-Alpes (RA) region. The goal of this work was to assess the impact of a systematic pathological review on management of patients. Design All suspicions of sarcoma arising in patients diagnosed in the RA region were collected over a 1-year period. Firstly, the initial diagnosis was compared with the corresponding expert opinion. The concordance between the two diagnoses was assessed according to three defined levels as follows: (0) absolute mismatch when the difference observed between the two diagnoses was major for example, sarcoma vs benign soft tissue tumour or non-sarcoma (melanoma, carcinoma, lymphoma), or misidentification of the histological type of sarcoma potentially resulting in important therapeutic impact (eg GIST vs non GIST); (1) partial concordance when the inconsistency concerned the grade or the sarcoma subtype (eg, dedifferentiated liposarcoma vs myxoid round cell liposarcoma), and (2) absolute concordance when the two diagnoses were identical. Second, cases were separated into two main groups: cases sent for the systematic review (SR) induced by this study and cases addressed for the study and also for a second opinion due to the difficulties to propose a diagnosis (SO). Within each group, the similarity of the two diagnoses was assessed using the same methodology with the 3 defined levels previously described. Results 366 cases were analysed. Concordance analysis showed 19% of absolute mismatch (70/366), 27% of partial concordance (97/366) and 54% of absolute concordance (199/366). Among the absolute mismatches, 8% (30/366) were initially diagnosed as benign soft tissue tumour or nonsarcoma tumour and were sarcoma after expert review, 3% (10/366) were initially diagnosed as sarcoma and were not sarcoma after expert review and 8% (30/366) were misidentification of the histological type of sarcoma. Among partial concordances 8% (30/366) were related to histological subtypes and 19% (67/366) were related only to histological grade. SO represented 51% of the cases (188/366) and SR the remaining 49% (178/366). Within the SR group, the three types of concordance rates observed were: 9% (17/178) of absolute mismatch, 25% (44/178) of partial concordance, and 66% (117/178) of absolute concordance. Within the SO group, the absolute mismatch rate reached 28% (53/188), and there was 28% (53/188) of partial concordance and 44% (82/188) of total concordance. Conclusions 46% of first histological diagnoses were modified with second exert opinion. 27% of cases were concerned by a difference in histological type or subtype and 19% were absolute mismatch resulting in therapeutic impact. The high rate of SO (51% in this study) shows that pathologists are aware of the difficulties they face to make reliable diagnosis in this complex pathology. In this group, the high rate of absolute mismatch (28%) demonstrates that an expert SO is justified. The 9% absolute mismatch rate within a group of patients that would not have benefited from any review without this study (SR) shows the necessity to extend the expert process and to continue pathologists training. Systematic SO improves the quality of diagnosis and clearly benefits patients. Even if more costly in short term, optimal therapeutic management eventually results in reduced overall health care spending. Contexte Les sarcomes representent un groupe de tumeurs tres heterogenes, comptant pour 1% de l9ensemble des tumeurs malignes. Etant donne la rarete des cas et la multiplicite des types histologiques, le diagnostic histologique est difficile a etablir. Neanmoins, un diagnostic histologique initial precis est essentiel pour une prise en charge medicale adequate. De ce fait, nous avons conduit pendant un an une etude prospective et exhaustive de la prise en charge medicale des patients atteints de sarcome dans le but d9identifier les determinants des pratiques medicales et de realiser une relecture systematique des sarcomes diagnostiques en region Rhone-Alpes. L9objectif de ce travail etait d9estimer l9impact d9une relecture pathologique ssytematique sur la prise en charge des patients. Programme Toutes les suspicions de sarcomes diagnostiquees en region Rhone-Alpes ont ete collectees durant une periode de un an. En premier lieu, le diagnostic initial a ete compare avec celui de la relecture par le pathologiste expert. La concordance entre les deux diagnostics a ete etablie selon trois niveaux, definis de la facon suivante: (0) discordance totale lorsque la difference observee entre les deux diagnostics etait majeure, par exemple un diagnostic de sarcome vs un diagnostic de tumeur benigne ou de tumeur non sarcomateuse, ou une erreur dans le type histologique ayant un impact therapeutique important (par exemple GIST vs non GIST); (1) concordance partielle lorsque la difference entre les deux diagnostics concernait le grade ou le sous-type histologique (par exemple liposarcome dedifferencie vs liposarcome myxoide), et (2) concordance totale lorsque les deux diagnostics etaient identiques. En second lieu, les sarcomes ont ete separes en deux groupes: les cas ayant ete envoyes pour la relecture systematique conduite dans cette etude et les cas ayant ete envoyes spontanement lors d9une demande de second avis. Pour chacun des deux groupes, la concordance entre les diagnostics a ete etablie selon la meme methodologie. Resultats 366 suspicions de sarcome ont ete analysees. L9etude de la concordance des diagnostics a montre une discordance totale pour 19% des cas (70/366), une concordance partielle pour 27% des cas (97/366) et une concordance totale pour 54% des cas (199/366). Parmi les discordances totales, 8% (30/366) des cas ont ete diagnostiques initialement comme des tumeurs benignes ou des tumeurs non sarcomateuses alors que le diagnostic de sarcome a ete avere apres la relecture, 3% des cas (10/366) ont ete diagnostiques initialement comme des sarcomes et ne l9etaient pas apres la relecture par l9expert et 8% (30/366) comprenaient une erreur dans le type histologique du sarcome. Parmi les concordances partielles, 8% (30/366) etaient lies au sous-type histologique et 19% (67/366) etaient lies uniquement au grade histologique. Les demandes de second avis spontanes representaient 61% des cas (188/366) et la relecture systematique les 49% restants (178/366). Dans ce dernier groupe les taux de concordance observes etaient: 9% (17/178) de discordance totale, 25% (44/178) de concordance partielle et 66% (117/178) de concordance totale. Dans le groupe des demandes de second avis le taux de discordance totale atteignait 28% (53/188) le taux de concordance partielle 28% (53/188) et le taux de concordance totale 44% (82/188). Discussion 46% des dignostiques histologiques initiaux ont ete modifies suite a la relecture histologique. 27% des cas etaient concernes par une difference dans le type ou le sous-type histologique et 19% etaient des discordances totales ayant un impact therapeutique. Le taux eleve de demandes spontanees de second avis (51%) montre que les pathologistes sont conscients des difficultes qu9ils rencontrent pour etablir des diagnostics fiables dans cette pathologie complexe. Dans ce groupe le taux eleve de discordance totale demontre que la relecture histologique est justifiee. Le taux de discordance totale de 9% dans le groupe de patients qui n9aurait pas beneficie de relecture sans cette etude montre la necessite d9etendre la relecture par un expert et de continuer la formation des pathologistes. La relecture systematique ameliore la qualite du diagnostic et beneficie clairement au patient. Meme si elle est plus couteuse a court terme, une prise en charge therapeutique optimale conduit a la reduction des depenses globales de sante.

Objectifs Comparaison : elasticite hepatique Fibroscan® (FS), temps transit arterio-sus-hepatique (TTAVSH). Materiels et methodes Hepatopathies fibrosantes, etude prospective monocentrique ; elastometrie impulsionnelle (FS) et echographie hepatique de contraste. Enregistrement video de la cinetique d’une coupe fixe englobant une voir deux sus-hepatiques ; mode CHI (Toshiba Aplio®. TTAVSH difference entre le temps de rehaussement complet de la (les) sus-hepatique(s) enregistree(s) et celui des branches segmentaires de l’artere hepatique. Resultats Quatre-vingt-treize patients, 69 (73 %) virus C. L’elasticite mediane est de 9,9 kpa (3,5-66,4). TTAVSH median de 11 sec (3-18). Ces deux variables sont inversement proportionnelles (coefficient de Pearson : −0,46 ; p 14 sec). Patients ayant une elasticite 7,1 (fibrose significative, = F2) ; p Conclusion Le TTAVSH n’est pas independant de la fibrose evaluee par elastometrie (consequence possible de la neoangiogenese intralobulaire accompagnant cette fibrose).

Introduction La recidive de l’hepatite C apres transplantation hepatique est presque universelle et de pronostic severe en raison d’une evolution cirrhogene rapide. De plus, au moins 50 % des patients ayant une recidive de l’hepatite C apres transplantation hepatique sont non repondeurs a un traitement antiviral. L’objectif de cette etude etait d’evaluer, dans cette situation, l’interet d’un traitement antiviral prolonge, au-dela de 48 semaines. Patients et Methodes Soixante-dix patients (72 % de genotype 1), avec un suivi histologique d’au moins un an, ont ete inclus dans cette etude observationnelle et retrospective. La duree et la tolerance du traitement, la survenue d’une reponse biologique, virologique ou histologique etaient evaluees. Resultats Trente-deux patients (sur 70) etaient non repondeur apres 48 semaines de traitement (duree mediane de traitement de 16 mois, range : 1-62) : le traitement antiviral etait maintenu chez 26 patients pendant plus de 12 mois, et chez 21 patients pendant plus de 18 mois. Six (10 %) patients ont recu de la filgastrim pour une leucopenie, et 21 (30 %) de l’erythropoeitine ou une transfusion de culot globulaire (avant 1998) pour une anemie severe. Quinze patients ont du arreter le traitement en raison de la survenue d’effets secondaires (n = 7), d’un rejet aigu (n = 5) ou de l’apparition d’une contre-indication (2 lymphomes et un infarctus du myocarde). Les taux de reponse virologique (RV) et de RV prolongee etaient respectivement de 37 % et 24,3 %, apres 48 semaines de traitement, et de 48,5 % et 35,7 %, a la date de point. La RV etait significativement associee a une reponse biologique et histologique (decroissance ou stabilisation de la fibrose chez 85 % des patients avec RV contre 33 % des patients sans RV, p Conclusion Nos resultats montrent la faisabilite et l’efficacite d’un traitement antiviral prolonge chez les non repondeurs avec recurrence de l’hepatite C sur le greffon, a la fois pour obtenir parfois une reponse virologique tardive, mais surtout pour eviter une aggravation de la fibrose.

Introduction La survenue de metastases hepatiques est un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de tumeurs endocrines digestives. Cependant, il existe tres peu d’informations sur les determinants de la croissance et de la progression tumorale dans les lesions metastatiques elles-memes. L’objectif de notre travail etait de determiner l’interet pronostique de la mesure de la densite vasculaire, utilisee comme reflet du processus angiogenique, dans les metastases endocrines hepatiques. Patients et Methodes Le groupe d’etude etait compose de 50 patients. La tumeur endocrine primitive siegeait dans l’intestin dans 24 cas et dans le pancreas dans 26 cas. Le nombre de metastases etudiees variait de 1 a 16 par patient. 153 metastases ont ete analysees. La densite vasculaire a ete mesuree apres immunodetection du CD34 et exprimee par mm 2 dans chaque metastase et dans la tumeur primitive correspondante. Les donnees cliniques et histopathologiques ont ete recueillies. Resultats La densite vasculaire dans les lesions endocrines metastatiques variait de 101 a 1 035 vaisseaux/mm 2 (moyenne ± SD : 324,1 ± 141,3) ; elle etait comparable pour les lesions d’origine pancreatique ou intestinale. Sa variation entre les metastases presentes chez le meme patient etait faible : la densite vasculaire la plus elevee n’etait superieure a 1,5 fois la densite la plus faible que chez 14 patients. Il n’existait pas de correlation entre la densite vasculaire des lesions metastatiques et celle de la tumeur primitive correspondante. La densite vasculaire etait inversement correlee a la taille de la lesion et a son index de proliferation. La densite vasculaire moyenne des lesions de taille > 2 cm etait statistiquement plus faible que celle des lesions de petite taille (239 ± 105 versus 360 ± 140, p 2 % (268 ± 115 versus 361 ± 145, p 2 avait une duree de survie significativement plus courte (logrank test, p = 0,005), quelle que soit la localisation de la tumeur primitive. Conclusion La densite vasculaire des metastases endocrines hepatiques evolue de maniere independante de celle de la tumeur primitive correspondante et pourrait constituer un facteur histopronostique chez les patients atteints de carcinomes endocrines gastroenteropancreatiques metastatiques.

Introduction Dans les tumeurs endocrines digestives sporadiques, des mutations d’oncogenes ou de genes suppresseurs de tumeurs sont rarement observees. D’autres mecanismes moleculaires, notamment epigenetiques, doivent donc etre recherches. L’objectif de notre travail etait d’analyser les profils de methylation de plusieurs genes cibles dans une serie de tumeurs endocrines digestives et de les comparer en fonction de leur site d’origine. Patients et Methodes 53 tumeurs endocrines digestives sporadiques ont ete analysees : 32 de siege pancreatique (13 tumeurs bien differenciees, 19 carcinomes bien differencies) et 21 de siege ileal (tous des carcinomes bien differencies). Le statut de 13 genes et loci a ete evalue par la methode MSP (Methylation Specific PCR, apres traitement de l’ADN au metabisulfite de Na) appliquee a des echantillons tissulaires congeles. Resultats Les deux genes les plus frequemment hypermethyles dans les tumeurs examinees etaient HIC (hypermethylated in cancer) et RASSFA1, dans respectivement 94,3 et 73,5 % des cas, sans difference significative en fonction du site de la tumeur primitive ; ces deux genes sont connus pour etre frequemment hypermethyles dans de nombreux types de tumeurs. Quatre genes impliques dans la carcinogenese colique etaient frequemment hypermethyles dans les tumeurs examinees : APC (36 %), DCC (36 %), UNC5H3 (23 %), et ECAD, codant pour la E-cadherine (21 %). Trois de ces genes, DCC, UNC5H3 et ECAD, etaient alteres de maniere significativement plus frequente dans les tumeurs ileales que dans les tumeurs pancreatiques (respectivement, 71 vs 15 %, 57 vs 3 %, et 38 vs 6 %, chi2 test, p Conclusion Les tumeurs endocrines digestives sporadiques presentent des profils de methylation differents en fonction de leur localisation, ileale ou pancreatique. Nos resultats suggerent que plusieurs genes deja connus pour etre impliques dans la carcinogenese epitheliale intestinale, comme DCC et UNC5H3, pourraient jouer un role dans la tumorigenese endocrine ileale.

Introduction L’architecture vasculaire et les processus angiogeniques des GIST sont mal connus. Ces donnees sont pourtant indispensables pour evaluer l’interet de l’etude de la vascularisation tumorale pour le suivi de la reponse therapeutique. L’objectif de notre travail etait de decrire l’architecture vasculaire dans une large serie de GIST gastriques et de la correler avec les donnees histopronostiques. Materiels et Methodes Etude retrospective multicentrique incluant toutes les GIST gastriques operees entre 1995 et 2007 dans 2 sites avec relecture centralisee anatomopathologique et recueil des donnees cliniques (âge, sexe, metastases), histologiques (type histologique, taille, grade, index mitotique, index Ki67) et moleculaires. L’architecture vasculaire etait etudiee apres immunomarquage par le marqueur endothelial CD31. Resultats 98 cas de GIST gastriques ont ete inclus. Deux types differents d’architecture vasculaire ont ete observes. Dans le 1 er type (P1), de volumineux vaisseaux isoles etaient disposes au centre des faisceaux de cellules tumorales et etaient accompagnes par une quantite variable de capillaires de petit calibre au contact direct des cellules tumorales. Dans le 2 eme type (P2), de volumineux pedicules vasculaires, comportant des arteres et des veines de moyen et grand calibre, souvent dystrophiques, etaient disperses dans un stroma abondant, separant les nodules de cellules tumorales ; la densite de microvaisseaux au contact des cellules tumorales etait variable. Le type P1 etait observe chez 30 patients (15 hommes, 15 femmes, âge moyen 62,9 ans) ; 2 patients avaient des metastases hepatiques ; 19 cas ont fait l’objet d’une etude moleculaire (KIT exon 11 : 14 cas, exon 18 : 2 cas, 3 cas sans mutation). Le type P2 etait present chez 68 patients (26 hommes, 42 femmes, âge moyen 64,7 ans) ; 3 patients presentaient des metastases hepatiques ou peritoneales. 46 cas ont fait l’objet d’une etude moleculaire (KIT exon 11 : 32 cas, exon 13 : 1 cas, PDGFRA exon 14 : 1 cas, exon 18 : 6 cas, 6 cas sans mutation). Le type P2 etait associe a une taille tumorale moyenne plus elevee que le type P1 (5,6 νs 4,4 cm) (p Conclusion Les GIST gastriques presentent 2 profils differents d’architecture vasculaire : (a) un type caracterise par une microcirculation bien developpee centree par des vaisseaux volumineux au centre des faisceaux ou des nodules tumoraux ; (b) un 2 eme type marque par la presence de volumineux pedicules vasculaires au sein du stroma, a distance des cellules tumorales et par une microcirculation moins abondante. Le 2 eme type est surtout associe a des tumeurs volumineuses avec d’importants remaniements fibreux et œdemateux. Nos donnees suggerent que les mecanismes angiogeniques associes aux GIST gastriques pourraient etre fonction du stade d’evolution de la lesion.

Introduction Les cellules endocrines gastroenteropancreatiques ont la particularite d’exprimer de maniere constitutive le VEGF. La conservation de cette propriete par les cellules tumorales qui en derivent joue probablement un role important dans la formation du stroma hypervasculaire caracteristique des tumeurs endocrines digestives. L’objectif de notre travail etait de determiner les effets in vitro des analogues de la somatostatine et de la rapamycine sur la secretion de VEGF par les cellules endocrines tumorales, afin d’evaluer leur eventuel potentiel anti-angiogenique. Materiels et Methodes Trois lignees de cellules endocrines tumorales d’origine murine ont ete utilisees : STC-1, d’origine intestinale, secretant de la somatostatine et INSR3 et INSR9, d’origine pancreatique, secretant des taux variables d’insuline. Les effets de trois agents pharmacologiques : octreotide 107 M, rapamycine 11 nM et LY294002 (inhibiteur de PI3kinase) 5 et 15 μM ont ete evalues apres 24 et 48 heures de culture sans serum de veau fœtal. La secretion de VEGF a ete mesuree par ELISA dans le milieu de culture ; les taux d’ARNm du VEGF ont ete evalues par le systeme Quantikine (RD a 15 μM, il entrainait a 48 heures une diminution significative des concentrations de VEGF dans le milieu de culture (respectivement, 51 ± 4 % pour STC-1, 44 ± 6 % pour INSR3 et 23 ± 4 % pour INSR9). Conclusion In vitro, la secretion de VEGF par les cellules endocrines tumorales peut etre diminuee de maniere significative par l’octreotide et par les inhibiteurs de mTOR et de PI3kinase. Ces molecules ont donc un effet anti-angiogenique potentiel, qui pourrait contribuer a expliquer leurs effets therapeutiques.

Introduction L’inhibition de la proteine mTOR par les analogues de la rapamycine presente un interet grandissant pour le traitement des tumeurs neuroendocrines digestives metastatiques. Cependant, peu d’etudes precliniques ont ete realisees a ce jour pour preciser les mecanismes moleculaires impliques. L’objectif de notre etude a donc ete d’analyser les effets de la rapamycine dans la lignee cellulaire endocrine intestinale STC-1 in vitro , mais egalement in vivo , a l’aide de modeles animaux de tumorigenese endocrine recemment mis au point au laboratoire. Materiels et Methodes In vitro , les effets de la rapamycine ont ete evalues sur la proliferation des cellules STC-1 et sur le niveau d’expression des molecules de la voie de signalisation PI3K/mTOR (Akt, p70-S6K). In vivo , les cellules STC-1 ont ete injectees par voie intrasplenique et le developpement des tumeurs primaires et des nodules secondaires intra-hepatiques a ete analyse chez des souris recevant, ou non, une injection quotidienne de rapamycine (1,5 mg/kg). Resultats La rapamycine exerce un effet anti-proliferatif sur les cellules STC-1. Cet effet s’accompagne de l’inhibition de l’expression de la proteine p70-S6K phosphorylee, effecteur de mTOR. L’utilisation conjointe de rapamycine et de LY294002, inhibiteur de la PI3kinase, permet une inhibition complete de la phosphorylation de Akt. In vivo , les animaux traites a la rapamycine presentent un developpement tumoral intra-splenique et intra-hepatique significativement reduit, la surface tumorale calculee est diminuee d’un facteur 6. Cet effet antitumoral est observe meme lorsque l’administration de rapamycine debute apres l’implantation des cellules tumorales dans le foie. Conclusion Cette etude confirme dans un modele animal de tumorigenese endocrine l’interet de l’utilisation des inhibiteurs de la proteine mTOR dans le traitement des tumeurs endocrines digestives. Notre modele montre en effet l’efficacite de la rapamycine a ralentir le developpement de nodules hepatiques presents avant le debut du traitement. Par ailleurs, les resultats obtenus in vitro soulignent l’interet d’une combinaison d’inhibiteurs agissant en amont et en aval de la proteine Akt. Cette combinaison devra etre testee in vivo avec pour objectif d’ameliorer la reponse aux analogues de la rapamycine.

Introduction Les carcinomes endocrines differencies (CED) constituent un groupe heterogene de tumeurs pour lesquelles aucune chimiotherapie de seconde ligne n’est actuellement validee. De nombreuses etudes de phase II n’ont rapporte qu’une efficacite limitee de la plupart des drogues actuellement disponibles en monotherapie, y compris l’oxaliplatine. Peu de donnees sont cependant disponibles sur l’utilisation de ces drogues en association. Nous rapportons ici l’experience de notre centre avec l’association gemcitabine-oxaliplatine. Patients et Methodes Entre Juin 2004 et Avril 2008, 20 patients d’âge median 56 ans (32-72) ont ete traites par gemcitabine 1 000 mg/m2 et oxaliplatine 100 mg/m2 toutes les 2 semaines. Les sites primitifs etaient : intestin grele (5), pancreas (5), poumons/bronche (4), thymus (2), ovaire (1), vesicule biliaire (1), rectum (1), inconnu (1). Tous les patients presentaient une progression documentee lors de l’initiation du traitement par GEMOX. Seuls 2 patients etaient non-pretraites, le nombre median de chimiotherapies prealables etait de 2 (0-4), 15 patients avaient recu un autre type de traitement medical (analogues de la somatstatine n = 12, interferon n = 10, inhibiteur de mTOR n = 1), 6 patients avaient beneficie d’une chimioembolisation et 3 d’un traitement par radionucleides. Deux patients etaient greffes hepatiques. La reponse tumorale etait evaluee tous les 2 mois selon les criteres RECIST et la toxicite cotee selon les criteres NCI-CTC. Resultats Quatre patients (20 %) ont eu une reponse partielle, 12 patients une stabilisation de la maladie et 4 patients ont d’emble progresse. La mediane de survie sans progression a ete de 7,0 mois et la mediane de survie globale de 23,4 mois. Au total 136 cycles de GEMOX ont ete administres, 13 cycles (10 %) ont du etre decales pour thrombopenie (6), asthenie (4), toxicite digestive (2) et infection (1). Aucun patient n’a du etre hospitalise pour neutropenie febrile. Cinq patients lourdement pre-traites ont recu leur chimiotherapie a dose reduite (50 %) et 2 patients supplementaires ont eu une reduction de dose pour thrombopenie recidivante. Le traitement par GEMOX a du etre interrompu chez 10 patients pour toxicite, dont 6 pour neuropathie de grade II, et pour progression chez 6 patients. Conclusion L’association gemcitabine-oxaliplatine montre une activite anti-tumorale interessante dans les CED avec un profil de tolerance acceptable. Les donnees d’efficacite de cette association paraissent comparables a celles obtenues avec les therapeutiques ciblees (medicaments antiangiogeniques et inhibiteurs de mTOR) en seconde ligne.

Introduction Les tumeurs endocrines digestives (TED) sont des tumeurs rares, d’evolution difficile a predire mais dont le caractere agressif est indique par le fait que 50 % sont d’emblee associees a des metastases au moment du diagnostic. A ce jour, les marqueurs pronostiques et les cibles therapeutiques efficaces font defaut dans la prise en charge de ces tumeurs. Dans ce contexte, l’objectif de notre travail est d’evaluer l’implication potentielle des recepteurs de chimiokines dans la progression des TED. Le role de certains de ces recepteurs dans la progression de plusieurs types de cancers a en effet ete montre et l’existence d’inhibiteurs pharmacologiques en fait des cibles therapeutiques potentielles. Nous avons donc determine le profil d’expression de ces recepteurs dans les TED humaines et evalue leur fonction au cours de la tumorigenese endocrine. Materiels et Methodes Les niveaux d’expression de l’ensemble des recepteurs de chimiokines ont ete analyses par RT-PCR quantitative a partir d’echantillons cryopreserves de 12 TED (pancreas : 6 ; intestin grele : 6). L’expression de certains recepteurs a ete verifiee par immunohistochimie. La presence des recepteurs d’interet a egalement ete confirmee dans les lignees cellulaires tumorales endocrines digestives BON et QGP1. Leur fonctionnalite a ete evaluee in vitro a travers des tests de migration, d’adhesion et de tumorigenicite en reponse a leur ligand specifique et les effets in vitro d’inhibiteurs pharmacologiques ont ete testes. Resultats L’analyse des recepteurs de chimiokines par qRT-PCR a revele que les TED exprimaient un large panel de recepteurs, a des niveaux tres variables. Dans toutes les tumeurs testees, les ARNm de CXCR7 et CXCR4 etaient les plus exprimes. L’expression des proteines correspondantes a ete confirmee par immunohistochimie. La presence de CXCL12, le ligand commun a ces deux recepteurs, a ete detectee dans le tissu tumoral, suggerant la possibilite d’une interaction fonctionnelle ligand/recepteur(s). Les lignees endocrines humaines BON et QGP1 presentaient un profil d’expression comparable a celui observe dans les tumeurs, avec une forte expression de CXCR4 et CXCR7. Les tests fonctionnels indiquaient que ces cellules migraient en reponse a CXCL12 de maniere CXCR4-dependante, CXCR7-independante. D’autres processus associes au caractere invasif des tumeurs etaient egalement stimules par CXCL12 comme l’interaction des cellules avec du matrigel et le developpement de colonies en agar mou. L’effet des inhibiteurs de CXCR4 et CXCR7 a revele une implication differentielle de ces recepteurs dans ces processus. Conclusion Nos donnees indiquent que deux recepteurs de chimiokines, CXCR7 et CXCR4, sont exprimes conjointement et a un niveau important dans les TED humaines. L’interaction de ces recepteurs avec leur ligand commun, CXCL12, est susceptible de moduler les proprietes invasives des cellules et par consequent d’influencer la progression des TED. L’existence d’inhibiteurs de ces recepteurs en fait des cibles therapeutiques potentielles.

Objectifs Connaitre l’aspect d’une pancreatite chronique. Connaitre l’aspect d’une reaction desmoplastique d’un adenocarcinome du pancreas. Savoir les criteres de perfusion en imagerie. Points cles La fibrose peut se rencontrer dans de nombreuses pathologies pancreatiques. Sa presence rend difficile la caracterisation lesionnelle pancreatique en imagerie morphologique. L’analyse de la microcirculation peut aider au diagnostic radiologique. L’adenocarcinome pancreatique presente une densite microvasculaire equivalente a celui d’un adenocarcinome de l’estomac ou du colon. Resume La pancreatite chronique, caracterisee histologiquement par l’association d’une fibrose et d’une atrophie glandulaire, represente une inflammation irreversible avec destruction glandulaire. L’aspect morphologique peut parfois etre difficile a distinguer d’un adenocarcinome du pancreas d’autant plus que celui-ci peut etre associe a une reaction desmoplastique de type fibreux de contiguite. Cette fibrose pancreatique contient une microcirculation differente en densite entre les deux entites mais sans difference dans leur distribution. L’analyse histologique de la microcirculation permet de differencier le type de fibrose en fonction de la pathologie pancreatique initiale. Le developpement de l’imagerie de perfusion permettra de differencier ces deux pathologies.

Objectifs Bien connaitre l’imagerie de la pancreatite auto-immune. Ne pas porter a tort le diagnostic d’adenocarcinome devant une pseudo-tumeur auto-immune. Ne pas porter a tort le diagnostic de pseudo-tumeur auto-immune devant un adeno-carcinome pancreatique. Points cles La pancreatite auto-immune est une maladie le plus souvent diffuse du pancreas. La recherche des signes d’atteinte diffuse du pancreas permet d’eviter de porter a tort le diagnostic d’adenocarcinome pancreatique. L’absence des signes d’atteintes diffuses du pancreas permet d’eviter de porter a tort le diagnostic de pseudo-tumeur auto-immune. La CPIRM est indispensable car elle montre les atteintes canalaires pancreatiques, mais aussi les atteintes de cholangite auto-immune intra-hepatique dont la presence bien que rare permet d’affirmer l’origine auto-immune des lesions pancreatiques. Resume La pancreatique auto-immune est une atteinte inflammatoire des canaux pancreatiques avec une fibrose peri-canalaire qui entraine la disparition de certains canaux et la reduction de la lumiere canalaire. Cette atteinte peut etre focale et difficile a distinguer d’une tumeur infiltrante du parenchyme. L’aspect de pseudo-tumeur peut etre hypodense en TDM, tres rarement calcifiee, avec en IRM un aspect hypo-intense en T1, hyperintense en T2, mal limitee, s’accompagnant parfois d’une disparition ou d’un aspect tres grele du canal de Wirsung qui traverse cette region pseudo-tumorale, mais sans dilatation d’amont du canal de Wirsung. Il ne s’agit donc pas d’une stenose vraie. L’atteinte du reste de la glande pancreatique et une eventuelle cholangite auto-immune intrahepatique peuvent orienter le diagnostic vers l’origine auto-immune en montrant une autre localisation de pseudo-tumeur pancreatique, une atteinte du canal pancreatique (aspect grele ou disparition) dans d’autres localisations que cette pseudo-tumeur, un aspect lisse du parenchyme pancreatique avec perte de la lobulation peripherique et intra-glandulaire dans d’autres localisations que la pseudo-tumeur et enfin un aspect d’œdeme en anneau peri pancreatique dans la region de la pseudo-tumeur et/ou dans le reste du parenchyme pancreatique. La ponction de cette pseudo-masse permet de differencier la pancreatite auto-immune focale d’un eventuel adenocarcinome pancreatique.

Introduction Si la prevalence de l’obesite progresse, les patients ne sont pas egaux face a la prise de poids. Notre objectif etait l’etude des consequences metaboliques d’une surnutrition hyperlipidique chez des patients minces et en surpoids. Materiels et methodes 13 hommes : 7 minces (BMI = 22,7 ± 1,9 kg/m 2 , d’âge 25,2 ± 2,4 ans), et 6 en surpoids (BMI = 26,7 ± 1,4 kg/m 2 , d’âge 42,6 ± 9,4 ans) ont consomme en plus de leur regime habituel 760 kcal/j (dont 79 % de lipides) pendant 56 j. A J0, J14 et J56 ont ete realisees des prelevements sanguins, une enquete alimentaire prospective sur 5 j, et une mesure de la depense energetique et de l’oxydation des substrats par calorimetrie. A J0 et J56, ont ete determinees la composition corporelle par DEXA, la repartition de la masse grasse par IRM abdominale, la mesure de l’activite physique par actigraphe, et la mesure de la sensibilite a l’insuline par un clamp euglycemique-hyperinsulinique a 40 mUI/m 2 /min. Resultats La surnutrition n’a pas modifie la sensibilite a l’insuline. La prise de poids est plus grande chez les patients en surpoids, y compris apres ajustement sur l’âge (ΔP = 3,7 ± 0,9 kg vs . 1,16 ± 1,6 kg p = 0,04), alors que les apports caloriques, la depense energetique et l’activite physique etaient identiques dans les 2 groupes. De plus, le stokage de la masse grasse etait essentiellement visceral chez les minces et sous-cutane chez les surpoids (ΔVis = 19 ± 25 cm 3 vs . −2,5 ± 12 cm 3 ; ΔSouscut = -14 ± 45 cm 3 vs . 44 ± 45 cm 3 p = 0,05). Il existe une correlation negative entre les AGL et le BMI, et seuls les patients en surpoids presentent une inhibition precoce de la lipolyse (AGLJ0 = 415 vs . AGLJ14 = 306 mmol/l p = 0,04), associee a une augmentation des TG (TGJ0 = 1 075 vs .TGJ14 = 1 473 mmol/l p = 0,03), et de l’insulinemie (InsJ0 = 8,6 vs. InsJ14 = 13,7 mU/l p = 0,03) ainsi qu’une moindre oxydation lipidique (OxLJ0 = 0,86 vs . OxLJ14 = 0,7 mg/kg/ mn) des le 14 e jour. Aucune modification n’a ete notee chez les sujets minces. Conclusion Les patients en surpoids montrent donc une plus grande suceptibilite a la prise de poids en reponse a une surnutrition lipidique de 56 j. Ceci pourrait etre du a une inhibition precoce de la lipolyse, et une diminution de l’oxydation lipidique.

Objectifs Evaluer l’IRM comparativement a la ponction biopsie de foie dans le diagnostic et la quantification de la steatose et de la fibrose. Materiels et methodes Nous avons etudie, de facon prospective, une population de 22 patients atteints d’hepatopathies chroniques, ayant beneficie, le meme jour, d’une IRM puis d’une biopsie hepatique. Des mesures d’intensite de signal ont ete realisees sur les sequences en opposition de phase, en diffusion ainsi que sur les cartographies T1 et T2. Ces valeurs ont ete comparees au pourcentage de steatose et au score de fibrose histologique. Resultats Une correlation positive statistiquement significative a ete retrouvee entre les variations de signal et le pourcentage d’hepatocytes steatosiques. La valeur du coefficient de correlation a ete de 0,814 (p Conclusion L’IRM est un excellent examen pour depister et quantifier une steatose hepatique superieure a 20 %. Elle permet egalement de classer les patients en deux groupes selon la presence ou l’absence de fibrose.

Gene therapy for restenosis requires efficient and safe percutaneous gene transfer to medial cells, Adenoviral vectors may not be absolutely safe, and, most non-viral methods (such as direct DNA transfer or liposomes) for arterial gene transfer have a very low efficiency. We sought to determine whether the use of plasmid-polylysine complexes, associated with treatments designed to prevent lysosomal degradation (such as chloroquine) could be used for percutaneous local arterial gene transfer to the media using hydrogel-coated balloons. 16 rabbits underwent iliac transluminal angioplasty using a 3.0 mm hydrogel-coated balloon, with a 30 min inflation, The hydrogel had been coated with 25 μ l of a plasmid-polylysine complex (containing 5 μ g DNA of the β galactosidase reporter gene driven by the SV40 promoter) and with chloroquine (100 μ M). Rabbits were sacrificed at 3 days, and arteries (and other organs) assayed for reporter gene expression by X-gal staining. In all the animals, expression of the transgene was visible on macro and microscopic examinations. It was strictly confined to the media in the target arterial segment. Conclusion Percutaneous site-specific arterial gene transfer to the media can be achieved using plasmid-polylysine complexes and chloroquine delivered via a hydrogel-coated angioplasty balloon.