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SARS-CoV-2’s main protease (Mpro) interaction with ligands has been explored with a myriad of crystal structures, most of the monomers. Nonetheless, Mpro is known to be active as a dimer but the relevance of the dimerization in the ligand-induced conformational changes has not been fully elucidated. We systematically simulated different Mpro-ligand complexes aiming to study their conformational changes and interactions, through molecular dynamics (MD). We focused on covalently bound ligands (N1 and N3, ∼9 μs per system both monomers and dimers) and compared these trajectories against the apostructure. Our results suggest that the monomeric simulations led to an unrealistically flexible active site. In contrast, the Mpro dimer displayed a stable oxyanion-loop conformation along the trajectory. Also, ligand interactions with residues His41, Gly143, His163, Glu166 and Gln189 are postulated to impact the ligands' inhibitory activity significantly. In dimeric simulations, especially Gly143 and His163 have increased interaction frequencies. In conclusion, long-timescale MD is a more suitable tool for exploring in silico the activity of bioactive compounds that potentially inhibit the dimeric form of SARS-CoV-2 Mpro. Communicated by Ramaswamy H. Sarma

Dissertação de Mestrado Conjunto Europeu em Tribologia de Superficies e Interfaces apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia One of the typical causes of degradation of machinery components in a fluid flow is the cavitation-erosion [1]. Component failure is caused by material removal due to exposure to the repetitive implosion of air bubbles called cavities to the component’s surface [2]. Cavitation-erosion is a phenomenon of complex nature, which includes properties and hydrodynamic factors of liquid, as well as properties of the solid body exposed to the cavitation erosion as microstructure, surface properties as hardness, and properties of bulk material as density, Young modulus, etc.Design and definition of service parameters of many machinery components such as water turbines’ blades, control valves, curved sections of pipelines, rotors of centrifugal pumps, etc. exposed to cavitation effect require well-defined test methods to evaluate cavitation-erosion and estimate cavitation-erosion resistance properties of materials. Several test methods based on cavitation-erosion were developed for these purposes, results are used for the evaluation of cavitation-erosion resistance of specific materials. The objective of undertaken work is the cavitation-erosion resistance calculation of several sintered composites and improvement of existing cavitation-erosion testing method. Suggested method could be used for quality assessment of composed material and different manufacturing method, for example comparison of sintered components and components produced by additive manufacturing using the same material composition. The alternative method of additive manufacturing still raises many problems due to the typical defects such as undesired porosity and cracking, which potentially have a significant effect on cavitation-erosion resistance of the material.In the present research work, cavitation-erosion resistance of the following material produced with conventional powder metallurgy method has been analyzed: WC-Co, WC-Ni, WC-CoNi, WC-CoCr, WC-NiCr, WC-CoNiCr and WC-NiCrMo. The comparison of materials’ cavitation-erosion resistance values let us choose the best material in relation to resistance to cavitation erosion, comparison of different binders reveal different erosion mechanisms, what also provides the data for further comparison with additive manufactured material with the same composition. Uma das causas típicas de degradação de componentes de máquinas em um fluxo de fluido é a erosão provocada por cavitação [1]. A falha do componente é causada pela remoção de material devido à exposição à implosão repetitiva de bolhas de ar chamadas cavidades na superfície do componente [2].O objetivo do trabalho realizado é o cálculo da resistência à erosão por cavitação de vários compósitos sinterizados e melhoria do método de teste de erosão por cavitação existente. O método sugerido pode ser usado para avaliação de qualidade de material composto e método de fabricação diferente, por exemplo, comparação de componentes sinterizados e componentes produzidos por manufatura aditiva usando a mesma composição de material. O método alternativo de manufatura aditiva ainda gera muitos problemas devido aos defeitos típicos, como porosidade indesejada e trincas, que potencialmente têm um efeito significativo na resistência à erosão por cavitação do material.Na presente pesquisa, foi analisada a resistência à erosão por cavitação dos seguintes materiais produzidos pelo método convencional da metalurgia do pó: WC-Co, WC-Ni, WC-CoNi, WC-CoCr, WC-NiCr, WC-CoNiCr e WC-NiCrMo. Uma comparação de diferentes ligantes revela mecanismos de erosão semelhantes com taxas de erosão significativamente diferentes, o que também fornece dados para comparação posterior com material fabricado aditivado com a mesma composição.Verificou-se que os compósitos à base de WC com ligantes à base de cromio e níquel, proporcionaram maior resistência à erosão por cavitação em comparação com ligantes à base de cobalto e molibdênio. Constatou-se também que o ligante de cobalto mais utilizado fornece o menor valor de resistência à cavitação-erosão da ordem de 2.82e-3 mm3/hora, e o desempenho de outros compósitos foi até 4000 vezes menor com o ligante WC-NiCr, proporcionando o maior resistência à erosão por cavitação da ordem de 6,6e-7 mm3/hora. O tempo total do experimento foi de 120 horas, o que nos permitiu observar os estágios de aceleração e desaceleração da cavitação-erosão.

Gold nanoparticles (NPs) combined with Lewis bases, such as piperazine, were found to perform selective hydrogenation reactions via the heterolytic cleavage of H2. Since gold nanoparticles can be prepared by many different methodologies and using different capping ligands, in this study, we investigated the influence of capping ligands adsorbed on gold surfaces on the formation of the gold–ligand interface. Citrate (Citr), poly(vinyl alcohol) (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), and oleylamine (Oley)-stabilized Au NPs were not activated by piperazine for the hydrogenation of alkynes, but the catalytic activity was greatly enhanced after removing the capping ligands from the gold surface by calcination at 400 °C and the subsequent adsorption of piperazine. Therefore, the capping ligand can limit the catalytic activity if not carefully removed, demonstrating the need of a cleaner surface for a ligand–metal cooperative effect in the activation of H2 for selective semihydrogenation of various alkynes under mild reaction conditions.

FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais O phage display (PD) é uma tecnologia para seleção de peptídeos miméticos e ligantes com objetivos terapêuticos, vacinais e diagnósticos. Após a seleção via PD, os peptídeos são sequenciados e caracterizados para serem usados de acordo com o objetivo. Nesse trabalho se propõe uma nova abordagem em que o fago M13 apresentando os peptídeos selecionados poderão ser utilizados diretamente como ligante ou mimético em aves. Frangos de corte foram inoculados com o fago M13 e a Escherichia coli E R2738 (ECR) infectada com o fago M13 via oral nas idades de 2, 8 e 15 dias de vida. Nas idades de 7, 14, 21, 28 dias de vida as fezes das aves foram coletadas e o fago M13 foi quantificado. Os fagos foram encontrados nas fezes em todas as idades avaliadas no grupo inoculado apenas com ECR infectada com o fago M13. A presença do fago M13 ou da ECR não resultou em alterações na saúde das aves, alterações macroscópicas no intestino ou outros órgãos ou no ganho de peso das aves. O ensaio de ELISA mostrou que os níveis de IgY foi similar em todos os tratamentos o que indica que o vírus pode ser usado em aves até 42 dias sem uma resposta imune humoral contra o fago. Esse trabalho mostra que quando a ave é inoculada com ECR infectada com o fago M13, o vírus pode replicar no trato intestinal da ave sem alterar a saúde do animal ou estimular a resposta imune humoral. Essa abordagem permite o uso dos fagos da biblioteca do PD expressando peptídeos selecionados para controle de patógenos no trato intestinal das aves. Phage display (PD) is a tool for developing new molecules to control pathogens. Peptides selected by PD are commonly synthesised and tested, but the use of phage M13 displaying the selected peptides as a direct biding in the intestinal tract has not yet been tested. This study evaluated whether phage M13 can remain viable in the chicken gastrointestinal tract and whether it causes injury or humoral immune response. We inoculated phage M13 or E. coli ER2738 (ECR) infected with M13 into birds at different ages. We found the virus in faeces at 5 or 13 days after inoculation, just when it infected the ECR. The presence of phage M13 or ECR did not result in gut injuries and had no impacts on weight gain and bird health. Furthermore, the levels of IgY were similar in all treatments, which indicates that the virus can be used in chicken until 42 days without being recognised by the immune system. This work provides a scientific basis for the use of PD as a tool in numerous applications to control different pathogens. Dissertação (Mestrado)

Problemática: las perspectivas epistemológicas de la investigación en gestión, al igual que las de cualquier disciplina, deben revisarse constantemente para identificar oportunidades de avance teórico. La mayoría de las escuelas de gestión en Latinoamérica se suscriben a la corriente de la gestión humanista. La administración de operaciones, siendo un componente del currículo, se origina en una corriente epistemológica diferente. El punto de partida de este artículo es la tensión entre las dos corrientes epistemológicas. Objetivos: confrontar las perspectivas epistemológicas de la investigación en gestión existentes en el currículo de gestión humanista desde sus propios principios y, a partir de esa confrontación, proponer nuevas perspectivas epistemológicas. Materiales y métodos: se usa la exégesis textual para la recolección de la información. También se usa la dialéctica hegeliana, mediante el método de la crítica inmanente, para construir sobre tesis, antítesis y síntesis. Resultados: el artículo encuentra posibles perspectivas epistemológicas de la investigación en gestión y las presenta en lo ontológico, epistemológico y metodológico. Encuentra oportunidades con respecto a lo ontológico en los estudios del proceso y la teoría de sistemas. En cuanto a lo epistemológico, en la historia, la multidisciplinariedad, la territorialidad y la cibernética. En lo metodológico, en los estudios multidisciplinares, los métodos de la filosofía y el panexperiencialismo. Discusión: el artículo aborda la discusión del significado de un estudio humanista y de las humanidades en la investigación en gestión. Conclusiones: existe la necesidad de explorar nuevas posiciones filosóficas en la investigación en gestión desde las definiciones iniciales. Contribución / originalidad: el estudio discute una de las vertientes más relevantes en la epistemología de la investigación en gestión en Latinoamérica. Problem: The epistemological perspectives in management research, as well as in any discipline, must be constantly reviewed to identify opportunities for theoretical advancement. Most management schools in Latin-America subscribe to the humanistic management epistemology, yet operations management, being a part management curricula, identifies with positivism. The starting point of this article is the tension between the two epistemologies in management. Objective: to confront the two seemingly antagonistic epistemological perspectives in management research, coexistent in the humanist management curriculum. Reflecting from the humanistic first principles, to propose new epistemological perspectives. Materials and methods: The article uses textual exegesis for data collection, and Hegelian dialectics applying the method of immanent critique, building on, theses-antithesis- synthesis for data analisys. Results: The article finds possible epistemological perspectives for management research, and presents them in the ontological, epistemological, and methodological levels. It finds research opportunities regarding ontology, in process studies, and systems theory. Regarding epistemology, it finds opportunities in the study of history, multidisciplinary studies, territoriality, and cybernetics. Methodologically it unveils opportunities for research in the application of the methods of philosophy, and panexperientialism. Discussion: The study discusses the meaning of humanities in management studies. Conclusions: The need to explore new philosophical positions in management research from the initial definitions. Contribution/originality: This study discusses one of the relevant epistemological perspectives in Latin-American management.

Orientador: Miriam Gonçalves Miguel Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Civil, Arquitetura e Urbanismo Resumo: Os impactos ambientais decorrentes da indústria da construção civil têm sido, cada vez mais, motivos de preocupação da sociedade e da comunidade científica. A indústria do cimento Portland é responsável por consideráveis emissões de CO2 e a utilização dos agregados convencionais representa um elevado consumo de recursos naturais não renováveis. Por isso, deve-se buscar alternativas para serem aplicadas na construção civil. Dentre as práticas sustentáveis utilizadas na construção civil, estão a redução de resíduos gerados e a escolha por materiais que promovam a substituição de recursos naturais, dentre eles os resíduos gerados nas atividades industriais, comerciais e agrícolas. Neste contexto, apresentam-se os aglomerantes álcali-ativados, materiais que representam produção mais limpa por permitir a utilização de resíduos na sua composição e incorporar componentes diferentes ao cimento Portland. Assim, o presente trabalho tem o objetivo de avaliar a utilização do resíduo do Isolador Elétrico de Porcelana em substituição a areia natural em argamassas álcali-ativadas. Hidróxido de Sódio (NaOH) e cinza da casca de arroz foram utilizados para a produção do ativador alcalino e o metacaulim como fonte de aluminossilicato. Para isso, o trabalho foi dividido em três fases, caracterização dos materiais (Fase 1), produção do Silicato de Sódio e estudo da incorporação do resíduo de porcelana (Fase 2) e avaliação do desempenho das propriedades nos estados fresco e endurecido, durabilidade e microestrutura das argamassas álcali-ativadas (Fase 3). As argamassas álcali-ativadas apresentaram bons resultados de resistência a compressão, resistência à tração na flexão, boa aderência em substrato existente e considerável módulo de elasticidade, indicando potencial de utilização como material de reparo, embora o resíduo de porcelana não promoveu reação pozolânica. A quantidade do resíduo de porcelana nas argamassas influenciou diretamente a permeabilidade ao ar, a absorção capilar e a absorção total de água. A presença do resíduo inibiu o surgimento de eflorescência e evitou a lixiviação de alguns elementos presentes nos materiais de origem. De uma maneira geral, o resíduo de porcelana apresentou viabilidade para a substituição da areia natural na produção de argamassas álcali-ativadas, oferecendo utilização sustentável por garantir sua correta destinação final Abstract: The environmental impacts from civil construction industry have been increasingly the concern for society and the scientific community. The Portland cement industry is responsible for considerable CO2 emissions and the use of conventional aggregates represents a high consumption of non-renewable natural resources. Therefore, it is necessary to look for alternatives to be applied in civil construction. Among the sustainable practices used in civil construction are the reduction of waste generated and the choice of materials that promote the replacement of natural resources, including waste generated in industrial, commercial and agricultural activities. In this context, alkali-activated binders are presented. These materials represent cleaner production by allowing the use of waste in its composition and incorporating different components to Portland cement. Thus, the present work aims to evaluate the use of the Porcelain Electric Insulator waste to replace the natural sand in alkali-activated mortars. Sodium hydroxide (NaOH) and rice ash were used to make a sodium silicate which was used as alkali activator, and metakaolin was the aluminosilicate source. For this, the work was divided into three phases, characterization of materials (Phase 1), production of Sodium Silicate and study of the incorporation of porcelain waste (Phase 2) and evaluation of the performance of the properties in the fresh and hardened states, durability and microstructure of alkaliactivated mortars (Phase 3). The alkali-activated mortars presented good results in compressive and flexural strengths, bond strength and considerable modulus of elasticity, indicating potential of use as repair material, although the porcelain residue did not promote a pozzolanic reaction. The amount of porcelain residue in the mortar directly influenced air permeability, capillary suction and water absorption. The presence of the residue inhibited the appearance of efflorescence and prevented the leaching of some elements present in the source materials. In general, the porcelain residue presented feasibility for the replacement of natural sand in the production of alkali-activated mortars, offering sustainable use by guaranteeing its correct final destination Doutorado Saneamento e Ambiente Doutor em Engenharia Civil

Orientador: Wdeson Pereira Barros Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: O presente trabalho trata da preparação de sistemas magnéticos moleculares hexanucleares obtidos a partir da metodologia de complexo-como-ligante, utilizando ligantes bis(oxamatos) e íons Cu(II). Os ligantes utilizados são constituídos por oligoacenos, naftaleno ou antraceno, dissubstituídos em 'alfa','alfa' e ß, ß respectivamente, por grupos oxamato. A rota de preparação dos complexos hexanucleares passa pela obtenção dos pré-ligantes na forma dos ésteres 1,5-naftaleno-bis(oxamato) de etila (H2Et2naba) e 2,6-antraceno-bis(oxamato) de etila (H2Et2anba), a partir da acilação das respectivas diaminas. Em seguida a obtenção dos ligantes complexos [(Cu)2L2]4- por meio da hidrólise básica dos ésteres e complexação com íons Cu(II). Na obtenção dos complexos [Cu4Cu2naba2] e [Cu4Cu2anba2], utiliza-se o bloqueio parcial dos íons Cu(II) com o ligante de terminação N,N,N¿,N",N"-pentametildietilenotriamina (pmdta) e faz-se a complexação desses com os dímeros. Os dímeros coordenativamente insaturados formam quatro quelatos com os íons de cobre via carbonilas dos grupos oxamatos. Os pré-ligantes foram obtidos e caracterizados por espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear de hidrogênio e análise elementar. Os dímeros sintetizados foram também caracterizados por espectroscopia no infravermelho, análise elementar, medidas termogravimétricas e difração de raio X de pó. Os compostos [Cu4Cu2naba2] e [Cu4Cu2anba2] foram preparados, sendo que o [Cu4Cu2naba2] teve sua estrutura cristalina determinada por difração de raio X de monocristal e a fórmula empírica C64H124Cl4Cu6N16O38 definida. As medidas magnéticas evidenciaram que esse composto se comporta como um dímero de trímeros com acoplamento antiferromagnético intratrímero J = -77,5 cm-1 e intertrímero jeff = -2,2 cm-1. O [Cu4Cu2naba2] não teve sua estrutura molecular determinada por impossibilidade experimental de obter um material cristalino com características adequadas para a análise de difração de raio X de monocristal, no entanto os dados de infravermelho concordam com a estrutura proposta para o complexo Abstract: The present work deals with the preparation of hexanuclear molecular magnetic systems using the "complex-as-ligand" strategy with bis (oxamates) and Cu(II) ions. The ligands used are oligoacenes, naphthalene or anthracene, disubstituted in 'alfa','alfa' and ß, ß respectively, by oxamate groups. The preparation of the hexanuclear complexes begins with the synthesis of the esters pro-ligands, ethyl naphthalene-1,5-bis-oxamate (H2Et2naba) and ethyl anthracene-2,6-bis-oxamate (H2Et2anba), by acylation of the respective diamines. Then, the [(Cu)2L2]4- complex ligands were obtained by means of the basic hydrolysis of the esters and complexation with CuII ions. Partial blocking of the Cu(II) ions using N, N, N ', N ", N", N "-pentamethyldiethylene triamine (pmdta) were performed before the complexation with the dimers to obtain the [Cu4Cu2naba2] and [Cu4Cu2anba2] complexes. The coordinately unsaturated dimers form four chelates with the copper ions via carbonyls of the oxamate groups. Pro-ligands were obtained and characterized by infrared spectroscopy, hydrogen NMR and elemental analysis. The synthesized dimers were characterized by infrared spectroscopy, elemental analysis, thermogravimetric measurements and elemental analysis. The [Cu4Cu2naba2] and [Cu4Cu2anba2] compounds were prepared, and the [Cu4Cu2naba2] had its crystal structure determined by single crystal X-ray diffraction and its empirical formula C64H124Cl4Cu6N16O38 was defined. The magnetic measurements showed that this compound behaves as a dimer of trimers with intra- and intertrimer antiferromagnetic coupling. [Cu4Cu2naba2] was not analyzed by X-ray diffraction because a crystalline material suitable for monocrystal X-ray diffraction analysis was not obtained even after many crystallization methods were used, however the infrared data agrees with the proposed structure for this complex Mestrado Química Inorgânica Mestra em Química

Orientador: Wilson de Figueiredo Jardim Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Mestrado Química Analítica Mestre em Química

Orientador: Paulo Cesar Muniz de Lacerda Miranda Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: A TIMPZ (2,3,5,6-tetra(1H-imidazol-5-il)pirazina) é um ligante polinitrogenado com grande afinidade por metais e com capacidade de gerar estruturas supramoleculares. Complexos metálicos dos íons Fe(II), Ru(II), Co(III) e Rh(III) em uma razão 1:2 (metal:ligante) foram preparados e caracterizados por RMN ¹H e ¹³C, IV, UV Vis, HRMS, EPR e VC. Estes complexos podem ter diferentes atividades, entre elas: fotoredox, supramolecular ou como corante para células solares. Utilizando-se sais de cobalto Co(II), apenas o complexo de Co(III) foi identificado. Quando utilizado sais metálicos de Fe e Ru, seja no estado de oxidação +2 ou +3, para ambos, apenas os complexos metálicos com número de oxidação +2 foram identificados. Estes dados nos mostra que o ligante estabiliza fortemente sistemas do tipo d6. O estudo por espectrometria de massas da síntese proveniente do Fe(III) mostrou sinais que seriam referentes a espécies oxidadas do ligante gerando estruturas do tipo "quinonoide", justificando a redução do íon Fe(III). Apesar das estruturas oxidadas manterem grande semelhança com o ligante original, estas não foram identificadas ligadas ao metal. As estruturas quinonoides teriam a possibilidade de gerar uma nova estrutura planar através da formação de uma nova ligação C-C entre dois imidazóis vicinais, através de uma sequência de equilíbrios tautoméricos. Baseados nestes dados tentamos promover estudos de ativação da ligação C-H mediados por Fe(III), Pd(II) e Ce(IV), porém sem resultados satisfatórios. Novas abordagens de oxidação sem a utilização de metais foram testadas e apenas quando o ânion perssulfato foi utilizado conseguiu-se observar as espécies oxidadas do ligante, porém como mistura de isômeros. Por fim, a formação de novos complexos supramoleculares também foi investigada Abstract: TIMPZ (2,3,5,6-tetra(1H-imidazol-5-yl)pyrazine) is a polynitrogenated ligand with a high affinity towards metals and capable of generating supramolecular structures. Metal complexes of the Fe(II), Ru(II), Co(III) and Rh(III) ions in a 1: 2 ratio (metal:ligand) were prepared and characterized by ¹H and ¹³C-NMR, UV-Vis, HRMS , EPR and CV. These complexes can be used as photoredox catalysts, supramolecular building block, or dye for solar cells. Using Co(II) salts, only the Co(III) complex was identified. When using Fe and Ru salts, either in the oxidation state +2 or +3, for both, only the metal complexes with oxidation number +2 were identified. These data show us that the ligand strongly stabilizes d6 systems. High Resolution Mass Spectra of Fe(III)-TIMPZ complexes preparation showed quinonoid structures formed from TIMPZ, justifying the reduction of the Fe(III) ion. Although quinonoid structures bear a high resemblance to the ligand, their complexes with Fe(II) or Fe(III) were not observed. The quinonoid structures would have the possibility of generating a new planar structure through the formation of a new C-C bond between two vicinal imidazoles. Based on these data, we tried to promote studies of the C-H activation mediated by Fe(III), Pd(II) and Ce(IV), but without satisfactory results. New approaches of oxidation without metals were tested and only when the persulfate anion was used we observed the oxidized species of the ligand, but as a mixture of isomers. Finally, the formation of new supramolecular complexes was also investigated Mestrado Química Orgânica Mestre em Química CAPES 1640120

Submitted by Giovanna Tavares Jeronymo (giovanna.jeronymo@unesp.br) on 2021-08-05T15:15:36Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Giovanna.pdf: 4001173 bytes, checksum: 625fc2eaf9c2ceb84eb71f24d8389c3e (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2021-08-06T00:42:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 jeronymo_gt_me_sjrp.pdf: 4001173 bytes, checksum: 625fc2eaf9c2ceb84eb71f24d8389c3e (MD5) Made available in DSpace on 2021-08-06T00:42:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 jeronymo_gt_me_sjrp.pdf: 4001173 bytes, checksum: 625fc2eaf9c2ceb84eb71f24d8389c3e (MD5) Previous issue date: 2021-07-08 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Clostridium botulinum é o agente etiológico do botulismo, que ocorre principalmente após o consumo de alimentos contaminados com a toxina botulínica. Essa toxina impede a contração muscular e provoca paralisia, podendo afetar os nervos autônomos. Já a bactéria Porphyromonas gingivalis está envolvida na patogênese da periodontite, sendo considerada também um fator de risco para outras complicações. A espécie Nocardia farcinica é um actinomiceto responsável por infecções pulmonares, abscessos subcutâneos e cerebrais e bacteremia. A bactéria Corynebacterium pseudotuberculosis é o agente etiológico da linfadenite caseosa (LC), doença infectocontagiosa crônica e de relevância econômica, que causa perdas econômicas significativas na produção de ovinos e caprinos. Todas essas espécies codificam a proteína repressora de arginina (ArgR), de forma que após atingir uma determinada concentração de arginina no citoplasma, esse ligante interage com a ArgR e o complexo formado (ArgR/Arg) se acopla ao promotor do DNA interrompendo a síntese. A sequência de aminoácidos da ArgR dos patógenos citados apresenta particularidades em relação ao sítio de ligação da arginina de forma que a ArgR de C. botulinum e C. pseudotuberculosis apresenta um resíduo de prolina na posição 115 (Pro115), enquanto P. gingivalis apresenta alanina (Ala115) e N. farcinica glicina (Gly115), diferentemente da maioria das ArgRs, as quais possuem aminoácidos Gln ou His na posição 115. O conhecimento dessas particularidades pode ser utilizado para o desenvolvimento de ligantes que possam inibir a via de síntese da arginina desses patógenos. Levando isso em conta, o objetivo do presente trabalho foi expressar a proteína ArgR de C. botulinum, P. gingivalis, N. farcinica e ArgR mutante P115H de C. pseudotuberculosis em Escherichia coli, purificá-las em condições nativas e desnaturantes e realizar ensaios de cristalização para a obtenção das estruturas tridimensionais cristalográficas dessas proteínas. Além disso, também foram realizados Ensaios de Espalhamento Dinâmico de Luz (DLS), Dicroísmo Circular (CD), modelagem por homologia e simulações de Dinâmica Molecular. Ensaios de Espalhamento Dinâmico de Luz (DLS) sugerem que o ligante Tirosina pode induzir a hexamerização das ArgRs de P. gingivalis e N. farcinica. Já resultados obtidos por meio de modelagem e dinâmica molecular indicam que outros fatores além do volume do pocket das ArgRs podem influenciar na especificidade pelo ligante. Essas constatações podem ser usadas para o desenvolvimento de ligantes que possam ocupar o sítio de ligação da arginina da ArgR dos patógenos citados, de forma que sua via de síntese seja interrompida e resulte na inibição da proliferação desse patógenos. Clostridium botulinum is the etiological agent of botulism, which occurs mainly after consumption of foods contaminated with botulinum toxin. This toxin prevents muscle contraction and causes paralysis, which can affect the autonomic nerves. The bacterium Porphyromonas gingivalis is involved in the pathogenesis of periodontitis, and is also considered a risk factor for other complications. The species Nocardia farcinica is an actinomycete responsible for lung infections, subcutaneous and cerebral abscesses and bacteremia. The bacterium Corynebacterium pseudotuberculosis is the etiological agent of caseous lymphadenitis (CL), a chronic infectious disease of economic relevance, which causes significant economic losses in the production of sheep and goats. All these species encode the arginine repressor protein (ArgR), so that after reaching a certain concentration of arginine in the cytoplasm, this ligand interacts with the ArgR and the complex formed (ArgR/Arg) couples to the DNA promoter, interrupting the synthesis. The amino acid sequence of the ArgR of the aforementioned pathogens has particularities in relation to the arginine binding site, such that the ArgR of C. botulinum and C. pseudotuberculosis has a proline residue at position 115 (Pro115), while P. gingivalis has alanine (Ala115) and N. farcinica glycine (Gly115), unlike most ArgRs, which have amino acids Gln or His at position 115. The knowledge of these particularities can be used for the development of ligands that can inhibit the arginine synthesis pathway of these pathogens. Taking this into account, the aim of the present work was to express the ArgR protein from C. botulinum, P. gingivalis, N. farcinica and P115H mutant ArgR from C. pseudotuberculosis in Escherichia coli, purify them under native and denaturing conditions and carry out assays of crystallization to obtain the three-dimensional crystallographic structures of these proteins. In addition, Dynamic Light Scattering (DLS), Circular Dichroism (CD), homology modeling and Molecular Dynamics simulations were also performed. Dynamic Light Scattering Assays (DLS) suggest that the Tyrosine ligand can induce the hexamerization of P. gingivalis and N. farcinica ArgRs. On the other hand, results obtained through modeling and molecular dynamics indicate that factors other than the pocket volume of ArgRs can influence the specificity for the ligand. These findings can be used for the development of ligands that can occupy the arginine binding site of the ArgR of the aforementioned pathogens, so that its synthesis pathway is interrupted and results in the inhibition of the proliferation of these pathogens. CAPES: 001

We have developed a dual enzymatic system assay involving liquid chromatography-mass spectrometry (LC–MS) to screen AChE and BACE1 ligands. A fused silica capillary (30 cm × 0.1 mm i.d. × 0.362 mm e.d.) was used as solid support. The co-immobilization procedure encompassed two steps and random immobilization. The resulting huAChE+BACE1-ICER/MS was characterized by using acetylcholine (ACh) and JMV2236 as substrates. The best conditions for the dual enzymatic system assay were evaluated and compared to the conditions of the individual enzymatic system assays. Analysis was performed in series for each enzyme. The kinetic parameters (KMapp) and inhibition assays were evaluated. To validate the system, galantamine and a β-secretase inhibitor were employed as standard inhibitors, which confirmed that the developed screening assay was able to identify reference ligands and to provide quantitative parameters. The combination of these two enzymes in a single on-line system allowed possible multi-target inhibitors to be screened and identified. The innovative huAChE+BACE1-ICER/MS dual enzymatic system reported herein proved to be a reliable tool to identify and to characterize hit ligands for AChE and BACE1 in an enzymatic competitive environment. This innovative system assay involved lower costs; measured the product from enzymatic hydrolysis directly by MS; enabled immediate recovery of the enzymatic activity; showed specificity, selectivity, and sensitivity; and mimicked the cellular process.

Orientador: Ana Flávia Nogueira Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Nesse trabalho foram avaliados sistemas polímero-nanopartículas de PbS, antes e após tratamentos de troca de ligantes pós-preparação de filmes híbridos, sobre os aspectos fotofísicos, morfológicos e de potencial de superfície visando ao desenvolvimento de dispositivos híbridos e à avaliação do desempenho fotovoltaico juntamente com esses aspectos. Nesse trabalho são apresentados resultados da síntese e caracterização de nanopartículas de PbS, utilizando-se medidas de absorção e emissão, DRX e microscopia de transmissão de alta resolução (HRTEM). As nanopartículas foram associadas aos polímeros P3HT, PCPDTBT, PSBTBT e F8BT e realizados estudos de absorção, emissão para soluções e para os filmes foram realizados também estudos de microscopia de força atômica (AFM) e microscopia de força por sonda Kelvin (KPFM), envolvendo os sistemas polímero - nanopartículas de PbS, com e sem tratamento de troca de ligantes. Observou-se também que o aumento de valores de eficiência em dispositivos híbridos está intimamente ligado a um aumento razão polímero nanopartícula, limitado pela capacidade de dispersão das nanopartículas em solventes orgânicos. Associando esse resultado ao que atualmente verifica-se na literatura surge um questionamento quanto ao futuro desse tipo de dispositivo. Isso ocorre pelo fato de que cada vez mais dispositivos híbridos utilizam configurações que aproximam-se de dispositivos totalmente inorgânicos. Como os dispositivos totalmente inorgânicos já superam os 10% de eficiência e dispositivos híbridos não superaram os 5%, é questionável se esses dispositivos não representariam um deterioramento de dispositivos totalmente inorgânicos Abstract: In this work, polymer - PbS nanoparticle systems were studied, before and after ligand exchange treatments, on the photophysical, morphological and surface potential aspects for the development of hybrid devices and the evaluation of photovoltaic performance. In this work, results of the synthesis and characterization of PbS nanoparticles are presented, using absorption and emission measurements, XRD and high resolution transmission microscopy (HRTEM). The PbS nanoparticles were associated with the P3HT, PCPDTBT, PSBTBT and F8BT polymers and absorption and emission studies were carried out for solutions and for the films, atomic force microscopy (AFM) and Kelvin probe force microscopy (KPFM) studies were carried out involving polymer - PbS nanoparticle films, before and after ligand exchange treatment. It was also observed that the increase of efficiency values in hybrid devices is closely linked to an increase PbS:nanoparticle ratio, limited by the dispersion ability of the nanoparticles in organic solvents. Associating this result with what is currently verified in the literature arises a question about the future of this type of device. This is due to the fact that hybrid devices use configurations that approximate all-inorganic devices. Since all-inorganic devices already exceed 10% of efficiency and hybrid devices do not exceed 5%, it is questionable if hybrid devices represent a deterioration of all-inorganic devices Doutorado CNPQ FAPESP CAPES

Orientador: Sônia Maria Alves Bueno Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Química Resumo: A orto-fosfo-L-tirosina (P-Tyr) é um derivado do aminoácido tirosina, obtido pela substituição do grupamento hidroxil por um grupamento fostato, processo conhecido como fosforilação. P-Tyr foi imobilizado em gel de agarose ativado com 1,4 butanodiol diglicidil éter (bisoxirano) e, em seguida, o efeito do tipo de sistema tamponante, do pH e da condutividade, foram estudados para avaliar a natureza da interação entre IgG-P-Tyr. A análise da contribuição dos diferentes grupamentos funcionais presentes na estrutura do P-Tyr na adsorção de IgG humana indicou a predominância de interação eletrostática através do grupamento fosfato, embora a contribuição dos grupamentos aromáticos e carboxílico não possa ser descartada. Foi possível obter IgG com pureza maior que 90% quando o plasma foi diluído em três deles: HEPES, a 25 mmol L-1 pH 7,0, Tris-HCl e fosfato de sódio (NaP), a 10 mmol L-1 em pH 7,0 e 6,0, respectivamente. Para o sistema tamponante EPES, a capacidade máxima de adsorção de IgG foi de 273,51 ? 12,63 mg g-1, obtida a 20°C e para o NaP foi de 179,00 + 10,31 mg g-1, a 25ºC. A constante de dissociação foi da ordem de 10-5 mol L-1, indicando afinidade média de IgG por P-Tyr. Foi possível obter o fragmento Fab sem contaminação de fragmentos Fc na etapa de eluição (baseado na análise de Western blot), com 98% de pureza e 86% de recuperação somente para o sistema tamponante HEPES 25 mmol L-1 pH 7,0 Abstract: The ortho-fosfo-L-tyrosine (P-Tyr) is an amino acid derivative, that is obtained, replacing the hydroxyl group by a phosphate group, process known as phosphorylation. P-Tyr was firstly immobilized in agarose gel activated with 1,4 (bisoxiran), then the effect of buffer systems, pH and conductivity were studied in order to evaluate the nature of the interaction between IgG and P-Tyr. The analysis of how the various functional groups present in the P-Tyr chemical structure contribute to the adsorption of human IgG indicated the predominance of electrostatic interaction through the phosphate group, although the contribution of the carboxylic and aromatic groupings cannot be discarded. Purity greater than 90% was obtained for three of them: 25 mmol L-1HEPES at pH 7.0; 10 mmol L-1Tris-HCl at pH 7.0 and 10 mmol L-1sodium phosphate (NaP) at pH 6.0. For the buffer system 25 mmol L-1 HEPES at pH 7.0, the maximum adsorption capacity was achieved at 20 °C and was of 273.51 ? 12.63 mg g-1, while for 10 mmol L-1NaP at pH 6.0 it was of 179.00 + 10.31 mg g-1, reached at 25 °C. Furthermore, the dissociation constant for these both buffers system were of the order of 10-5 mol L-1, which indicates a medium affinity. Fab fragment was successfully adsorbed without Fc contamination when the buffering system 25 mmol L-1HEPES at pH 7.0 was applied (Western blot based), resulting in a 86% of recuperation and 98% of purity Doutorado Engenharia Química Doutora em Engenharia Química FAPESP 2013/12705-9 CAPES CNPQ

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Cálculos de Perturbações de Energia Livre (Free Energy Perturbation, FEP) são, na atualidade, rotineiramente aplicados na descoberta de fármacos para estimar a energia de Gibbs relativa de ligação de pequenas moléculas a alvos biomoleculares de interesse. A aplicação de técnicas de amostragem estendida pode melhorar a correlação entre predições e dados experimentais, especialmente em sistemas com mudanças conformacionais. Devido ao grande número de perturbações necessárias em uma campanha de descoberta de fármacos, a preparação manual de cálculos de FEP não é viável. Neste trabalho, apresentamos o PyAutoFEP, uma ferramenta flexível e de código aberto para automatizar a preparação de cálculos de FEP para energia de Gibbs relativa de ligação. PyAutoFEP foi escrito em Python3 e automatiza a geração de mapas de perturbação, topologias duplas, construção de sistemas para simulações de Dinâmica molecular e análise. O PyAutoFEP suporta diversos campos de força, incorpora diferentes versões de métodos de amostragem REST2 e esquemas flexíveis de janelas de λ para representar a perturbação. Para validar a ferramenta PyAutoFEP, esta foi aplicada para uma série de 14 ligantes do receptor Farnesóide X. Este sistema fez parte do desafio para a comunidade Grand Challenge 2, organizado pelo grupo Drug Design Data Resources. Uma média de 88% de sinais corretos das predições foi observado e 75% das predições alcançaram erros menores do que 1,5 kcal/mol. Resultados utilizando os campos de força Amber03/GAFF, CHARMM36m/CGenFF e OLSA-AA/M/LigParGen obtiveram r de Pearson de 0,71 ± 0,13, 0,30 ± 0,27 e 0,66 ± 0,20, respectivamente. Os resultados utilizando o Amber03/GAFF e OPSA-AA/M/LigParGen foram comparáveis às melhores submissões originais ao Grand Challenge 2. A aplicação da REST2 melhorou os resultados utilizando o CHARMM36m/CGenFF (r de Pearson = 0,43 ± 0,21), porém pouco impacto foi observado para os outros campos de força. Finalmente, utilizando um modelo estatístico, foi estimada a probabilidade de descoberta de moléculas com potência ao menos uma unidade de 1 pKi melhor do que um protótipo hipotético, quando uma ferramenta como o PyAutoFEP é aplicada para triar 10 ou 100 análogos. As probabilidades são até 7 vezes maiores se comparadas àquela obtida usando seleção aleatória, quando 100 moléculas são triadas, indicando que o PyAutoFEP pode ser útil em problemas de otimização de protótipos. O PyAutoFEP está disponível no repositório do grupo, https://github.com/lmmpf/PyAutoFEP. Free Energy Perturbation (FEP) calculations are now routinely used in drug discovery to estimate the relative free energy of binding (RFEB) of small molecules to a biomolecular target of interest. Using enhanced sampling can improve the correlation between predictions and experimental data, especially in systems with conformational changes. Due to the large number of perturbations required in drug discovery campaigns, manual setup of FEP calculations is no longer viable. Here, we introduce PyAutoFEP, a flexible and open-source tool to aid the setup of RFEB FEP. PyAutoFEP is written in Python3, and automates the generation of perturbation maps, dual-topologies, system building and molecular dynamics (MD), and analysis. PyAutoFEP supports multiple force fields, incorporates two flavors of REST2 enhanced sampling method, and allows flexible λ values along perturbation windows. To validate PyAutoFEP, it was applied to a set of 14 Farnesoid X receptor ligands, a system included in the Drug Design Data Resource Grand Challenge 2. A mean 88% correct sign prediction was achieved, and 75% of the predictions had an error below 1.5 kcal/mol. Results using Amber03/GAFF, CHARMM36m/CGenFF, and OLSA-AA/M/LigParGen had Pearson’s r values of 0.71 ± 0.13, 0.30 ± 0.27 and 0.66 ± 0.20, respectively. The Amber03/GAFF and OLSA-AA/M/LigParGen results were on par with the top Grand Challenge 2 submissions. Applying REST2 improved the results using CHARMM36m/CGenFF (Pearson’s r = 0.43 ± 0.21), but had little impact on the other force fields. Finally, we estimated the probability of finding a molecule 1 pKi better than a lead when using PyAutoFEP to screen 10 or 100 analogs. The probabilities, when comparing to random sampling, increased up 7-fold when 100 molecules were to be screened, suggesting that PyAutoFEP would likely be useful for lead optimization. PyAutoFEP is available on GitHub at https://github.com/lmmpf/PyAutoFEP.

Orientador: André Luiz Barboza Formiga Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Foram sintetizados dois ligantes 5 fenildipirrometeno (2) e 5-(4-piridil)dipirrometeno (4) através da oxidação de seus respectivos intermediários (1) e (3). Um terceiro intermediário, bisdipirrometeno (5) foi sintetizado e oxidado resultando no ligante bisdipirrometeno (6) parcialmente oxidado. Essas moléculas foram caracterizadas através das técnicas de 1HRMN e MS. Realizou-se a síntese com complexo [CulL24]que foi caracterizado por FT-IR, espectroscopia no UV-Vis e MS. Comparando-se os dados de UV-Vis com os resultados de TD-DFT, um modelo de quatro orbitais moleculares de simetria "Pi" foi proposto para a interpretação dos espectros eletrônicos dos ligantes (2), (4), e (6) e do complexo, similar ao já existente para porfirinas. Também foram estudadas via modelagem molecular três supermoléculas distintas derivadas dos ligantes sintetizados, duas lineares e uma em forma de grade. As estruturas e distâncias entre os centros metálicos (entre 12,6 A e 20,2 A) foram então comparadas Abstract: Abstract: In this work, three ligands and its intermediaries were synthesized and caracterized (5-phenildipyrromethene (2), 5-(4-pyridil)dipyrromethene (6) and bisdipyrromethene (4)), aiming a future complexation of each one of them with transition metals to form metallic complexes. The ligands (4), (6) and its intermediaries have two coordination sites in their structures, making them interesting for coordination polymers and metal organic frameworks synthesis. The intermediaries were synthesized and caracterized by hydrogen nuclear magnetic ressonance (1H NMR) and mass spectrometry (MS). The ligands (2), (4) and (6) were obtained through the oxidation of their respectives intermediaries, with (2) and (6) being known in the literature, while there are no reports of the ligand (4). The final products were caracterized also by 1H NMR and MS. With the ligand \pyreno \ caracterized, we performed the complexation of this ligand with copper, originating the complex [Cu(4-pyrdpm)2], caracterized by infrared spectroscopy (IR), UV-Vis spectroscopy and MS. All the analyses confirmed the complex. We studied the ligands, complexes and coordination polymers with Density Functional Theory Mestrado Química Inorgânica Mestra em Química

Orientador: Ana Carolina Migliorini Figueira Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: O diabetes tipo 2 atinge pelo menos 15% da população mundial e 6% da população brasileira, sendo caracterizado como parte do conjunto de patologias de efeitos associados, característicos da Síndrome Metabólica. O PPAR? regula a transcrição de genes relacionados ao metabolismo de lipídeos, controle de inflamação e produção de insulina, sendo um dos alvos diretos desta síndrome. Após observações de que a sensibilização à insulina é desencadeada não pela ativação direta do PPAR?, mas pelo impedimento da fosforilação de um de seus resíduos, a Ser273, postulou-se que um bom modulador deste receptor seria uma molécula que apresentasse baixa ativação do receptor e impedisse a fosforilação da Ser273. Atualmente, este receptor é modulado por fármacos como a rosiglitazona e a pioglitazona, que estão disponíveis no mercado, mas que têm seu uso questionado, devido aos seus efeitos colaterais. Neste trabalho buscamos, através da utilização de um conjunto de metodologias, novos compostos que modulem de forma seletiva o receptor nuclear PPAR?, proporcionando sensibilização à insulina, auxiliando no tratamento de diabetes tipo 2. Para tanto, padronizamos um conjunto de metodologias que fossem capazes de definir os efeitos desejados na busca de novos moduladores de PPAR?, através de ensaios de estabilidade estrutural, ensaios celulares, testes de ativação/repressão dos receptores e ensaios de afinidade a ligantes. Mais ainda, tentamos elucidar as mudanças estruturais provocadas pelos melhores compostos encontrados, por estudos de biologia estrutural. Com isso, encontramos alguns compostos promissores para o planejamento racional de fármacos no combate à diabetes, os quais, atualmente, constituem uma das classes mais procurada para a prática médica Abstract: Type 2 diabetes affects at least 15% of world population and 6% or Brazil¿s population, being featured as part of the set of pathologies of associated effects, characteristic of the metabolic syndrome. The PPAR? regulates the gene transcription related to the lipids metabolism, control of inflammation and insulin production, being one the direct targets of this syndrome. After observations that the insulin sensitization is unleashed not by the direct activation of PPAR?, but due to the prevention of the phosphorylation of one of its residues, a Ser273, it was positing that a good modulator of this receptor would be a molecule that can present low activation of the receptor and that could keep Ser273 from phosphorylating. Currently this receptor is modulated by drugs such as rosiglitazone and pioglitazone, which are both available on the market, but which have their use questioned due to it¿s collateral effects. In this work, through utilizing a set of methodologies, we look for new compounds that can modulate selectively the nuclear receptor PPAR?, providing sensitization to insulin, supporting treatment of type 2 diabetes. To do so, we standardized a set of methodologies that can be capable of defining the desired effects on the research of new modulators for PPAR?, through structural stability tests, cellular tests, activation/suppression of nuclear receptors tests and affinity to ligands. Furthermore, we try to clarify the structural changes caused by the best compounds, through protein crystallography studies and structural biology. This way, we were able to achieve promising compounds for drug rational planning in order to treat diabetes, which currently, are one the medical practice most wanted class Mestrado Fármacos, Medicamentos e Insumos para Saúde Mestra em Ciências CAPES CNPQ 48025/2012-5

Orientador: Caio Costa Oliveira Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Este trabalho descreve os esforços para o design racional e a síntese de potenciais ligantes quirais. Na primeira parte, estudos visando a síntese de ligantes n6 quirais foram realizados, envolvendo estratégias como: alquilação de Friedel-Crafts enantiosseletiva, reação de HWE, adição conjugada catalisada por cobre (I), reação de Sonogashira e cicloadição de Diels-Alder foram utilizados. No entanto, todas as estratégias citadas apresentaram obstáculos que impediram o prosseguimento das rotas propostas. Para a segunda parte, o design racional e a síntese de um potencial ligante derivado de 8-aril-quinolinas foram realizados, utilizado uma reação de Suzuki-Miyaura como etapa-chave. O potencial ligante foi obtido de forma racêmica em 4 etapas, abrindo as portas para o desenvolvimento de novos complexos quirais cataliticamente Abstract: This work describes the efforts for rational design and synthesis of potential chiral ligands. In the first part, studies aiming the synthesis of chiral n6 ligands were carried out, involving synthetic strategies such as: enantioselective Friedel-Crafts alkylation, HWE reaction, copper (I) catalyzed conjugate addition, Sonogashira reaction and Diels-Alder cycloaddition. However, these aforementioned strategies were unsuccessful, thus hampering the initial plans. For the second part, the rational design and the synthesis of potencial ligand derived from 8-aryl-quinoline were carried out, using a Suzuki-Miyaura reaction as a key step. The potential ligand was obtained in racemic way in 4 steps, opening the door to the development of new catalytically active chiral complexes Mestrado Química Orgânica Mestre em Química CNPQ 134594/2018-5 FAPESP 2018/18490-8; 2018/01669-5

Bacterial glycoside hydrolase 1 (GH1) enzymes with 6-phospho-β-galactosidase and 6-phospho-β-glucosidase activities have the important task of releasing phosphorylated and nonphosphorylated monosaccharides into the cytoplasm. Curiously, dual 6-phospho-β-galactosidase/6-phospho-β-glucosidase (dual-phospho) enzymes have broad specificity and are able to hydrolyze galacto- and gluco-derived substrates. This study investigates the structure and substrate specificity of a GH family 1 enzyme from Bacillus licheniformis, hereafter known as BlBglC. The enzyme structure has been solved, and sequence analysis, molecular dynamics simulations, and binding free energy calculations offered evidence of dual-phospho activity. Both test ligands p-nitrophenyl-β-d-galactoside-6-phosphate (PNP6Pgal) and p-nitrophenyl-β-d-glucoside-6-phosphate (PNP6Pglc) demonstrated strong binding to BlBglC although the pose and interactions of the PNP6Pglc triplicates were slightly more consistent. Interestingly, known specificity-inducing residues, Gln23 and Trp433, bind strongly to the ligand O3 hydroxyl group in the PNP6Pgal-BlBglC complex and to the ligand O4 hydroxyl group in the PNP6Pglc-BlBglC complex. Additionally, the BlBglC-His124 residue is a major contributor of hydrogen bonds to the PNP6Pgal O3 hydroxyl group but does not form any hydrogen bonds with PNP6Pglc. On the other hand, BlBglC residues Tyr173, Tyr301, Gln302, and Thr321 form hydrogen bonds with PNP6Pglc but not PNP6Pgal. These findings provide important details of the broad specificity of dual-phospho activity GH1 enzymes.

Earth as a building material has been gaining a renewed interest due to current environmental and eco-efficiency concerns. Indeed, earth is an ecological and economically efficient material that can also contribute to increase indoor comfort. However, earth mortars have a limitation: their susceptibility to water. In order to implement a more comprehensive use in indoor and outdoor environments, where there may be contact with water, the inclusion of stabilizing agents has been studied. This article presents a critical literature review of the effect of the most common stabilizers used in earth mortars, specifically: vegetable fibres; binders such as calcium sulfates, air limes and limes with hydraulic properties, cement; and oils. It appears that some of these stabilizers seem to improve the earth mortars resistance to liquid water. However, in most cases, this improvement occurs at the expense of other important properties, which are also discussed., A terra como material de construção tem sido alvo de um renovado interesse por se enquadrar nas actuais preocupações ambientais e de eco eficiência. De facto, é um material ecológico e economicamente eficiente, revelando também propriedades de optimização do conforto no interior de edifícios. As argamassas de terra apresentam, no entanto, uma limitação: a sua susceptibilidade à água. Com o objectivo de viabilizar a sua utilização de forma mais abrangente, em ambientes interiores e exteriores onde possa existir contacto com água, tem vindo a ser estudada a inclusão de agentes estabilizantes. Neste artigo apresenta-se uma revisão crítica do efeito de estabilizantes mais comuns utilizados em argamassas de terra, nomeadamente: fibras vegetais; ligantes tais como sulfatos de cálcio, cais aéreas e cais com propriedades hidráulicas, cimento; e óleos. Verifica-se que alguns destes estabilizantes parecem melhorar a resistência da terra à água líquida. No entanto, na maior parte das vezes, essa melhoria ocorre em detrimento de outras propriedades importantes, que são também discutidas.

A terra como material de construção tem sido alvo de um renovado interesse por se enquadrar nas actuais preocupações ambientais e de eco-eficiência. De facto, é um material ecológico e economicamente eficiente, revelando também propriedades de optimização do conforto no interior de edifícios. As argamassas de terra apresentam, no entanto, uma limitação: a sua susceptibilidade à água. De forma a viabilizar a sua utilização de forma mais abrangente, em ambientes interiores e exteriores onde possa existir contacto com água, tem vindo a ser estudada a inclusão de agentes estabilizantes. Neste artigo apresenta-se uma revisão critica do efeito de estabilizantes mais comuns utilizados em argamassas de terra, nomeadamente: fibras vegetais; ligantes tais como sulfatos de cálcio, cais aéreas e cais com propriedades hidráulicas, cimento; e óleos. Verifica-se que alguns destes estabilizantes parecem melhorar a resistência da terra à água líquida. No entanto, na maior parte das vezes, essa melhoria ocorre em detrimento de outras propriedades importantes, que são também discutidas. publishersversion published

Bajo el nombre de ligantes y conglomerante se engloban una amplia gama de materiales de diferente naturaleza y composición. Sin embargo, estos materiales tienen una característica común; poseen propiedades adhesivas y aglomerantes, y por tanto, son los materiales que aportan la cohesión necesaria para unir los materiales utilizados en la formación de las diferentes capas del firme de la carretera. Conocer sus características, propiedades y tipologías es un requisito fundamental de cara a su diseño., Lectura detenida del artículo docente, tratando de contestar a las cuestiones planteadas.

Six new ruthenium(ii) complexes with lapachol (Lap) and lawsone (Law) with the general formula [Ru(L)(P-P)(bipy)]PF6, where L = Lap or Law, P-P = 1,2'-bis(diphenylphosphino)ethane (dppe), 1,4'-bis(diphenylphosphino)butane (dppb), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf) and bipy = 2,2'-bipyridine, were synthesized, fully characterized by elemental analysis, molar conductivity, NMR, cyclic voltammetry, UV-vis, IR spectroscopies and three of them by X-ray crystallography. All six complexes were active against breast (MCF-7 and MDA-MB-231) and prostate (DU-145) cancer cell lines with lower IC50 values than cisplatin. Complex [Ru(Lap)(dppe)(bipy)]PF6 (1a) showed significant selectivity for MDA-MB-231, a model of triple-negative breast cancer (TNBC), as compared to the "normal-like" human breast epithelial cell line, MCF-10A. Complex (1a) inhibited TNBC colony formation and induced loss of cellular adhesion. Furthermore, the complex (1a) induced mitochondrial dysfunction and generation of ROS, as is involved in the apoptotic cell death pathway. Preferential cellular uptake of complex (1a) was observed in MDA-MB-231 cells compared to MCF-10A cells, consistent with the observed selectivity for tumorigenic vs. non-tumorigenic cells. Taken together, these results indicate that ruthenium complexes containing lapachol and lawsone as ligands are promising candidates as chemotherapeutic agents.

A partir de estratégias de modificação química variadas, em que foram avaliados parâmetros de síntese como quantidade de água na síntese e o uso de uma amina neutra como co-surfactante, foram sintetizadas diferentes argilas porosas com propriedades texturais distintas. Os novos materiais foram caracterizadas por técnicas como difração de raios X (DRX), espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), análise termogravimétrica (TGA), adsorção e dessorção de N2, ressonância magnética nuclear de 29Si com polarização cruzada (RMN 29Si-CP-MAS), absorção atômica por chama (FAAS), microscipia eletrônica de varredura (MEV) e microscopia eletrônica de transmissão (MET). Após a caracterização, um ligante do tipo β-diimina foi ancorado via ligação covalente nas diferentes argilas porosas, e os novos materiais heterogeneizados foram caracterizados por análise elementar de CHN, RMN de 29Si, adsorção e dessorção de N2 e TGA. A partir dos resultados de análise elementar, foi quantificado o conteúdo orgânico incorporado e, com base nestes dados, os materiais híbridos foram selecionados para a síntese dos complexos heterogeneizados de níquel. O percentual de metal nos materiais foi determinado por FAAS e posteriormente os mesmos foram testados como precursores catalíticos na reação de oligomerização do eteno. Também foi sintetizado o complexo homogêneo análogo aos heterogeneizados, e o mesmo foi testado como precursor catalítico nas mesmas condições reacionais, a fim de comparação. Foi possível constatar a influência da heterogeneização destes materiais na estabilidade térmica dos mesmos, bem como nos resultados de seletividade para os produtos de interesse. Além disso, ficou evidente o efeito de diferentes tipos de acessibilidade dos suportes nos resultados de frequência de rotação. O material que demonstrou melhor desempenho nas reações foi aquele cujo suporte inorgânico apresentava maior acessibilidade interpartículas. Finalmente, o precursor catalítico que se demonstrou mais promissor neste tipo de aplicação foi submetido a testes de reciclo, através dos quais foi possível sugerir, qualitativamente, a possibilidade de reutilização dos precursores catalíticos heterogeneizados. From varied chemical modification strategies, in which synthesis parameters were evaluated, such as amount of water in the synthesis and the use of a neutral amine as a co-surfactant, different porous clays with distinct textural properties were synthesized. The new materials were characterized by techniques such as X ray diffraction (XRD), Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR), thermal gravimetric analysis (TGA), N2 adsorption and desorption, 29Sinuclear magnetic resonance (CP-MAS-29Si NMR), flame atomic absorption spectroscopy (FAAS), scanning electron microscopy (SEM), and transmission electron microscopy (TEM). After characterization, a β-diimine ligand was anchored via covalent bonding in the different porous clays, and the new heterogenized materials were characterized by elemental analysis of CHN, CP-MAS-29Si NMR, adsorption and desorption of N2 and TGA. From the results of the elementary analysis, the amount of organic content incorporated was determined and, based on these data, the hybrid materials were selected for the synthesis of the heterogeneous nickel complexes. The percentage of metal in the materials was determined by FAAS and subsequently, they were tested as catalytic precursors in the ethylene oligomerization reaction. The homogeneous complex analogous to the heterogenized was also synthesized, and it was tested as a catalytic precursor under the same reaction conditions, for comparison. It was possible to verify the influence of the heterogenization of these materials on their thermal stability, as well as on the selectivity results for the products of interest. Also, the effect of different types of media accessibility on turnover frequency results was evident. The material that showed the best performance in the reactions was the one whose inorganic support had greater interparticle accessibility. Finally, the catalytic precursor that proved to be the most promising in this type of application was subjected to recycling tests, through which it was possible to suggest, qualitatively, the possibility of reusing heterogeneous catalytic precursors.

A quantum-chemical study based on the Kohn–Sham density functional theory (DFT) has been performed in order to investigate the asymmetric Heck–Matsuda (HM) reactions involving a chiral N,N ligand pyrimidine-oxazoline. The oxidative addition (OA) of arenediazonium cation was analyzed to provide further insights in the unexpected high reactivity of N,N-ligated palladium(0)-based catalysts observed in these HM processes. DFT calculations suggest that the ionogenic nature of metal center promoted by the arenediazonium cation addition increases the electronic reactivity of palladium(0) toward the donor N,N ligand. The concerted and multi-step mechanisms were computed for the OA step, in which the cationic aryl-palladium(II) complex formation was revealed as the thermodynamic driving force for this process. The importance of conformational analyses was highlighted, particularly when an acyclic alkenol olefin is taken as substrate, since its absence could lead to misleading predictions about the selectivity of these HM systems. While the enantioselectivity is controlled by the combination of steric and dispersion interactions between ligand and substrate, the regioselectivity is mostly oriented by the electronic nature of olefinic carbons. DFT predictions on the selectivity were shown to be in quantitative agreement with experimental results.

The feasibility of using recycling construction and demolition waste (CDW) as aggregate in pavements under high-volume and heavy traffic is studied herein. Laboratory tests evaluated the resilient modulus and permanent deformation. Pavement deflections were measured on field test tracks and resilient moduli were back-calculated. Stabilizing the CDW with Portland cement or lime improved the mechanical behavior of the aggregate material, reducing the variability of the mechanical responses. Laboratory and field results confirmed that the stiffness of CDW aggregates significantly increases over time. Therefore, CDW could be an alternative for subbase layers of pavements under heavy traffic.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer es la segunda causa de muerte a nivel global, y casi una de cada seis defunciones en el mundo se debe a esta enfermedad. Desde la química se hacen esfuerzos por investigar mejores agentes terapéuticos contra el cáncer y los compuestos organometálicos ofrecen una interesante oportunidad, en base al efecto sinérgico entre las propiedades medicinales de los ligantes y las características químicas de los metales de transición. En este artículo se presenta una breve revisión de algunos avances en compuestos organometálicos utilizados en el tratamiento del cáncer. La revisión pone de manifiesto que, pequeños cambios estructurales, se traducen en grandes cambios de la actividad anticancerígena, lo cual genera nuevas posibilidades para quimioterapias más específicas, con menores efectos secundarios y económicamente más asequibles.

Due to environmental issues, the concrete chain seeks to reduce CO2 emissions. However, growing demand from developing countries causes the increase of CO2 emissions in production to exceed decreases generated by industrial actions, such as improving kilns and clinker replacement. New strategies are important. Changes in the concrete formulation, making it more efficient, can help if these changes produce concrete with the same performance and lower cement consumption. In this regard, the improvement of packing and dispersion of particles increases this efficiency. The better the packing, the lower the volume of voids between particles, thereby requiring lower fluid content (water) to permit flow. The dispersion of the particles also decreases the water content for the same fluidity. The less the water content, the smaller the water/cement (w/c) ratio, and the greater the resistance. Thus, both strategies increase the efficiency by uncoupling obtaining fluidity from the water content. This study investigated the influence of packing and dispersion on the efficiency of cement use in concrete. The increase of packing and the complete dispersion of fine particles has been shown to improve efficiency, as measured by the ratio between binder consumption and compressive strength (the performance parameter used in most practical applications). Resumo Devido a questões ambientais, a cadeia do concreto busca reduzir emissões de CO2. Porém, a demanda crescente de países em desenvolvimento faz com que o aumento da produção supere as diminuições geradas por ações industriais como melhoria de fornos e substituição de clínquer. Novas estratégias são fundamentais. Mudanças na formulação de concretos, tornando-a mais eficiente, podem ajudar caso produzam concretos de mesmo desempenho e menor consumo de cimento. Neste sentido, a melhoria do empacotamento e dispersão das partículas aumentam esta eficiência. Quanto melhor o empacotamento, menor o volume de vazios entre as partículas, demandando menor teor de fluido (água) para permitir fluidez. A dispersão das partículas também diminui o teor de água para a mesma fluidez. Quanto menos água, menor a relação a/c e maior a resistência. Assim, ambas as estratégias aumentam a eficiência ao desatrelar a obtenção de fluidez ao teor de água. Este trabalho estudou a influência do empacotamento e dispersão na eficiência do uso do cimento de concretos. Demonstrou-se que o aumento do empacotamento e a completa dispersão das partículas finas permitem atingir melhor eficiência - medida pela relação entre consumo de ligantes e resistência à compressão (parâmetro de desempenho utilizado na maior parte das aplicações práticas).

O presente artigo tem por objetivo fazer uma comparacao da forca do oscilador e dos parâmetros opticos de ligacao nos compostos Nd(TFMS) 3 .9H 2 O, NdCl 3 .7H 2 O, NdNTA.3H 2 O e Nd(NO 3 ) 3 .5H 2 O no estado solido. Para isso, foram estudados a nfluencia dos grupos ligantes nos resultados obtidos para os parâmetros opticos de ligacao e forca do oscilador. Verificamos a correlacao entre o aumento ou a diminuicao do envolvimento dos orbitais de fronteira com a polarizabilidade estatica. Evidenciamos a importância do indice de refracao experimental na avaliacao da intensidade da transicao. Comparamos os resultados obtidos para estado solido com aqueles encontrados em sistemas em solucao anteriormente estudados. De maneira geral, o trabalho pretende mostrar, que uma modificacao do sistema, mais especificamente, no ambiente quimico ao redor Ln 3+ pode ser expressa a partir de valores de parâmetros opticos de ligacao, forca do oscilador e polarizabilidades eletronicas.

O processo de descoberta de fármacos consiste em diversas etapas e a utilização de ferramentas computacionais pode ser parte essencial, em especial, durante os primeiros estágios da pesquisa. É possível, por exemplo, o estudo de grande número de moléculas a partir de propriedades fisico-químicas ou mesmo prevendo o possível modo e energia de ligação entre duas ou mais moléculas. O EasyVS é uma ferramenta WEB desenvolvida para simplificar o processo descrito anteriormente a partir da seleção de compostos e bibliotecas de compostos e triagem virtual de ligantes. Com uma interface intuitiva, a ferramenta permite aos usuários ir desde a seleção de uma proteína-alvo com estrutura conhecida, passando pela parametrização do docking até sua execução e visualização de resultados, em poucos clicks. O EasyVS também permite aos usuários a escolha dentre mais de 16 milhões de moléculas através de filtros baseados nas propriedades moleculares, assim como o agrupamento considerando índice de similaridade de Tanimoto. Essa ferramenta foi utilizada, em um estudo de caso, para a triagem virtual de ligantes para as GPCR (receptores acoplados a proteínas G) e apresentou resultados satisfatórios, indicando moléculas já conhecidas como ligantes, separandoas de decoys, assim como novos potenciais ligantes para serem estudados. Esse estudo mostrou-se relevante pois as GPCRs são consideradas a maior família de alvos para fármacos aprovados. Pretende-se aumentar a capacidade de processamento do servidor disponível para o EasyVS a fim de diminuir o tempo de computação das requisições, além de viabilizar novas funcionalidades para o EasyVS. The drug discovery process consists of several steps and the use of computational tools can be an essential part, especially during the early research stages. It is possible, for example, to study large numbers of molecules from various compound libraries from physico-chemical properties or even by predicting the mode and energy of binding between two or more molecules. EasyVS is a web tool developed to simplify the previously described process from the selection of compounds libraries and virtual screening of ligands. With an intuitive interface, this tool allows users to go from the selection of a protein target with known structure, through docking parameterization to its execution and results visualization, in a few clicks. EasyVS also allows users to choose from more than 16 million molecules through filters based on molecular properties, as well as the grouping through Tanimoto’s similarity index. This tool was used, in a case study, for the virtual screening of ligands for GPCR (G protein coupled receptors) and presented satisfactory results, indicating molecules already known as ligands, separating them from decoys, as well as new potential ligands to be studied. This study proved to be relevant since GPCRs are considered the largest family of targets for approved drugs. We intend to increase the processing capacity of the server availableforEasyVSinordertoreducethecomputationtimeoftherequisitions,besides making viable new functionalities for EasyVS.

Fundação de Apoio a Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe - FAPITEC/SE Density Functional Theory (DFT) calculations and its time dependent approach (TDDFT) have been performed to investigate the ligand effect on the structural and optical properties of the Au13 and Au13 3+ clusters. In the first part of this work, it has been investigated through the analysis of the potential energy curves, the most favorable coordination site of the NH3, PH3, SCH3 and SeCH3 ligands on the Au13 cluster. The results show that the NH3 and PH3 ligands bind preferentially on top site, while for the other ligands the coordination to the (111) site is energetically more favorable. In addition, it was studied the ligand influence on the structural, electronic and optical properties of the Au13L, where L = NH3, N(CH3)3, PH3, P(CH3)3, SCH3, SCH2Ph, SCH(CH3)NH2, SCH(CH3)Cl, SPh, SPhCH3 , SPhCOOH and SeCH3. The analysis of the electronic stabilities reveals that the Au13SCH(CH3)Cl and Au13NH3 are the most stable among the other clusters of the thiolate or selenolate and of the phosphine or amine-ligated groups, respectively. The ligand effect on the optical absorption spectra of Au13L is relatively small, in which the main change is observed in the intensity of the highest energy peak. In the second part of this work, it has been developed a systematic structural analysis of Au13L8 3+, where L = SCH3, SeCH3, SCH2OCH3 e S(CH3)2NH2, to exam the influence of different ligands. Binding energy calculations indicate that the gold core is more stabilized by the ligand in the following sequence S(CH3)2NH2 > SCH2OCH3 > SeCH3 > SCH3. Natural Bond Analysis (NBO) shows that the strongest electron donation occurs from a lone pair orbital on the sulfur and selenium atoms to the antibonding acceptor o* (Au−S) and o* (Au−Se), respectively. TDDFT calculations have been performed to simulate the optical absorption spectra of Au13L8 3+ in gas phase and under the effect of solvents with different polarities. The absorption spectrum of [Au13(S(CH2)2NH2)8]3+ shows a spectral profile that differs considerably from the others in gas phase and which is strongly affected by solvent. Cálculos da teoria do funcional de densidade (do inglês, Density Functional Theory – DFT) e sua abordagem dependente do tempo (TDDFT) foram realizados para investigar a influência de diferentes ligantes nas propriedades estruturais e ópticas dos clusters de ouro Au13 e Au13 3+. Inicialmente foi investigado, por meio das curvas de energia potencial, o sítio de coordenação mais favorável de diferentes ligantes (NH3, PH3, SCH3 e SeCH3) no cluster de Au13. Os resultados mostram que o ligante aminado e o fosfinado se coordenam preferencialmente ao sítio on top, enquanto que, para os demais ligantes, a coordenação ao sítio da face (111) se mostra energeticamente mais favorável. Em seguida, foi estudada a influência dos ligantes sobre as propriedades estruturais, eletrônicas e ópticas do cluster de Au13L, sendo L = NH3, N(CH3)3, PH3, P(CH3)3, SCH3, SCH2Ph, SCH(CH3)NH2, SCH(CH3)Cl, SPh, SPhCH3, SPhCOOH e SeCH3. A análise dos resultados da estabilidade eletrônica revelou que os clusters de Au13SCH(CH3)Cl e Au13NH3 são os mais estáveis dentre àqueles que pertencem ao grupo dos tiolados ou selenolado e ao grupo dos aminados e fosfinados, respectivamente. Posteriormente, foi avaliada a influência dos ligantes sobre os espectros de absorção do Au13L, onde o principal efeito está na intensidade da banda de mais alta energia. Na segunda parte deste trabalho foi realizada uma análise estrutural do Au13L8 3+, onde L = SCH3, SeCH3, SCH2OCH3 e S(CH3)2NH2. Cálculos de energia de ligação indicam que o Au13 é mais estabilizado pelo ligante de acordo com a sequência: S(CH3)2NH2 > SCH2OCH3 > SeCH3 > SCH3. A análise dos orbitais naturais de ligação (do inglês, Natural Bond Orbitals ‒NBO) mostra que a doação eletrônica mais forte ocorre dos orbitais não ligantes sobre os átomos de enxofre ou selênio para os orbitais antiligantes o* (Au-S) e o* (Au-Se), respectivamente. Além disso, ela permitiu entender a origem da maior estabilidade do [Au13(S(CH2)2NH2)8]3+. Os espectros ópticos de absorção do Au13L8 3+ foram calculados em fase gasosa e sob o efeito de solventes. O espectro de absorção do [Au13(S(CH2)2NH2)8]3+ mostra um perfil espectral que difere dos demais clusters em fase gasosa e o mesmo é fortemente afetado pelo efeito do solvente. São Cristóvão, SE

O principal objetivo desta tese de doutorado é a síntese eficiente de novos ligantes e catalisadores nitrogenados, aplicá-los nas reações de acoplamento cruzado catalisadas por Pd. Além disso, neste trabalho pretendemos estudar os mecanismos envolvidos nas reações de acoplamento cruzado. Portanto, esta tese é composta por quatro capítulos. No capítulo 1, uma introdução geral sobre catálise focada em organometálicos. No capítulo 2, a síntese e caracterização de novos ligantes nitrogenados e seu potencial como ligantes na reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura. No capítulo 3, a utilização de glicerol como um meio eficiente para a reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura e, finalmente, no capítulo 4, a reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki com halotos de arila e ácidos aril borônicos usando um novo complexo ionofílico de iminofosfina-Pd e as propostas de mecanismo das reações que foram estudadas. O Capítulo 2 fornece algumas ideias sobre a síntese de mono e bis-pirazóis com éter p-tolil flexível e 4,5-dibromo-2,7-di-terc-butil-9,9-dimetil-9H-xanteno, como análogos pirazois dos ligantos DPEphos e Xantphos, respectivamente. A síntese dos novos derivados de pirazois foi realizada seguindo um protocolo de acoplamento Ullmann e os produtos resultantes foram isolados com satisfatórios rendimentos. Além disso, um híbrido de imidazo-pirazo xanteno e selenil-pirazo xanteno também foram sintetizados com rendimentos de 78% e 58%, respectivamente. Os compostos foram considerados ativos como potenciais ligantes no acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura catalisado por Pd e haletos de arila com ácidos aril borônicos. Um sistema catalítico simples baseado em Pd(OAc)2/pirazoil catalisa eficientemente a reação Suzuki-Miyaura e fornece rendimentos moderados a excelentes dos produtos correspondentes do acoplamento cruzado. No capítulo 3, o uso de glicerol como meio de reação eficiente para o acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura catalisado por Pd de brometos de arila com ácidos aril borônicos foi discutido. Um sistema catalítico simples baseado em PdCl2(PPh3)2 em glicerol oferece um protocolo ambientalmente correto, de baixo custo e prático para a síntese de bis-arílicos substituídos. A reação prosseguiu sem problemas com baixa quantidade de catalisador (até 0,5 mol%), proporcionando excelentes rendimentos (até 99%), e os produtos de acoplamento foram isolados facilmente, extraindo-os da reação com solvente imiscível em glicerol. Sendo assim, o uso de glicerol fornece a vantagem de reciclos do sistema catalítico. Assim, o reuso do glicerol usando 2% molar de Pd revelou que o meio catalítico é reciclável até 8 ciclos, com uma leve perda de atividade catalítica após o 8º ciclo devido à formação de sais inorgânicos sólidos. Além disso, também fornecemos alguns detalhes sobre o papel do glicerol como fonte in-situ para a formação de ligantes de phosphinito por reação com PPh2Cl. Um rendimento muito bom do produto de acoplamento cruzado foi obtido usando PPh2Cl em glicerol que pode formar um ligante de phosphinito in-situ por reação com glicerol. Além disso, também fornecemos alguns detalhes sobre o papel do glicerol como fonte in-situ para a formação de ligantes de oxolona por reação com Pd(difenilfosfina-2-benzaldeído)2. Um rendimento muito bom do produto de acoplamento cruzado foi obtido usando Pd(difenilfosfina-2-benzaldeído)2 em glicerol que pode formar um ligante de oxolona in-situ por reação com glicerol. Finalmente, no capítulo 4, pretendemos estudar o mecanismo da reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura, identificando os principais intermediários reativos através da técnica de espectrometria de massa ESI. Para isso, sintetizamos um novo catalisador ionofílico de imino-fosfina-Pd e foi totalmente caracterizado utilizando diferentes técnicas espectroscópicas e espectrométricas, incluindo a cristalografia de raios-X. O novo complexo imino-fosfofina-Pd demonstra uma excelente atividade catalítica para a reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura de haletos de arila e ácidos aril borônicos. Com a possibilidade da adição de carga no catalisador, é possível ter um alto nível de sensibilidade na espectrometria de massa de ionização por eletropulverização (ESI-MS), assim, conseguimos detectar e identificar vários intermediários reativos, incluindo uma espécie de Pd(0) pela primeira vez através do ESI. The main purpose of this doctoral thesis is to synthesize new efficient N-based ligands, and catalysts, and to explore their applications in the Pd-catalysed cross-coupling reactions. In addition, we aim to study the mechanistic pathways involved in the cross-coupling reactions through this work. Therefore, this thesis is comprised of four chapters including a general introduction on catalysis, focusing organometallic catalysis in Chapter 1, followed by synthesis and characterization of new N-based ligands and their potential as ligands in Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in Chapter 2, glycerol as an efficient reaction medium for Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions in Chapter 3, and finally, Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction of aryl halides and aryl boronic acids using a new ionophillic iminophosphine-Pd-complex and insights about the mechanism of the reaction has been studied in Chapter 4. Chapter 2 provides some insights about synthesis of mono- and bis-pyrazoles bearing flexible p-tolyl ether and rigid 2,7-di-tert-butyl-9,9-dimethyl-9H-xanthene backbones, as pyrazolyl analogues of DPEphos and Xantphos ligands, respectively. The synthesis of the new pyrazolyl analogues was accomplished by following an Ullmann coupling protocol and the resulting products were isolated in good overall yields. In addition, a hybrid imidazolyl-pyrazolyl analogue and selanyl-pyrazolyl analogue bearing xanthene backbone were also synthesized in 78% and 58% yields, respectively. The compounds were found active as potential ligands in the Pd-catalysed Suzuki-Miyaura cross-coupling of aryl halides with aryl boronic acids. A simple catalytic system based on Pd(OAc)2/pyrazolyl analogues, efficiently catalyzes the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions and provides moderate to excellent yields of the corresponding cross-coupling products. Chapter 2 provides some insights about synthesis of mono- and bis-pyrazoles bearing flexible p-tolyl ether and rigid 2,7-di-tert-butyl-9,9-dimethyl-9H-xanthene backbones, as pyrazolyl analogues of DPEphos and Xantphos ligands, respectively. The synthesis of the new pyrazolyl analogues was accomplished by following an Ullmann coupling protocol and the resulting products were isolated in good overall yields. In addition, a hybrid imidazolyl-pyrazolyl analogue and selanyl-pyrazolyl analogue bearing xanthene backbone were also synthesized in 78% and 58% yields, respectively. The compounds were found active as potential ligands in the Pd-catalysed Suzuki-Miyaura cross-coupling of aryl halides with aryl boronic acids. A simple catalytic system based on Pd(OAc)2/pyrazolyl analogues, efficiently catalyzes the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions and provides moderate to excellent yields of the corresponding cross-coupling products. In chapter 3, the use of glycerol as an efficient reaction medium for the Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling of aryl bromides with arylboronic acids has been discussed. A simple catalytic system based on PdCl2(PPh3)2 in glycerol offers an environmentally benign, cheap, and practical protocol for the synthesis of substituted biaryls. The reaction proceeded smoothly with low catalyst loadings (0.5 mol%) providing excellent yields (up to 99%), and the cross-coupling products were isolated easily by simply extracting the reaction mixture with a glycerol-immiscible solvent. Since, the use of glycerol provides the advantage of using the catalytic system to recycle. Thus, the glycerol recycling experiments by using 2 mol% of Pd loading revealed that the catalytic medium is recyclable up to 8 cycles with a slight loss of catalytic activity after 8th cycle due to formation of solid inorganic salts, preventing the reaction mixture from a smooth magnetic stirring. Furthermore, we also have provide some details regarding the role of glycerol as in situ source for oxolone ligand formation by reaction with Pd(diphenylphosphine-2-benzaldehyde)2. A moderate yield of the cross-coupling product was obtained using Pd(diphenylphosphine-2-benzaldehyde)2 in glycerol that can form a oxolone ligand in situ by reaction with glycerol. Finally, in chapter 4, we intended to study the mechanistic pathway of Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction by identification of key reactive intermediates through ESI mass spectrometry technique. For this purpose, we have synthesized a new ionophillic imino-phosphine Pd-catalyst and has been characterized fully using different spectroscopic and spectrometric technique including the X-ray crystallography. The new imino-phopsphine-Pd-complex demonstrates an excellent catalytic activity for catalyzing the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of aryl halides and aryl boronic acids. Since, the beneficial aspect of installing charged tag on the catalyst displays an extraordinary high level of sensitivity towards the electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), we were able to detect and identify several reactive intermediates including a Pd(0) species for the first time through ESI.

Aedes aegypti is the main vector of dengue fever transmission, yellow fever, Zika, and chikungunya in tropical and subtropical regions and it is considered to cause health risks to millions of people in the world. In this study, we search to obtain new molecules with insecticidal potential against Ae. aegypti via virtual screening. Pyriproxyfen was chosen as a template compound to search molecules in the database Zinc_Natural_Stock (ZNSt) with structural similarity using ROCS (rapid overlay of chemical structures) and EON (electrostatic similarity) software, and in the final search, the top 100 were selected. Subsequently, in silico pharmacokinetic and toxicological properties were determined resulting in a total of 14 molecules, and these were submitted to the PASS online server for the prediction of biological insecticide and acetylcholinesterase activities, and only two selected molecules followed for the molecular docking study to evaluate the binding free energy and interaction mode. After these procedures were performed, toxicity risk assessment such as LD50 values in mg/kg and toxicity class using the PROTOX online server, were undertaken. Molecule ZINC00001624 presented potential for inhibition for the acetylcholinesterase enzyme (insect and human) with a binding affinity value of -10.5 and -10.3 kcal/mol, respectively. The interaction with the juvenile hormone was -11.4 kcal/mol for the molecule ZINC00001021. Molecules ZINC00001021 and ZINC00001624 had excellent predictions in all the steps of the study and may be indicated as the most promising molecules resulting from the virtual screening of new insecticidal agents., Federal University of Amapá, Program in Biotechnology and Biodiversity-Network BIONORTE, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) and Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) for funding in the publication of this article.

The aim of this work was to evaluate gellan gum as binder in pellet formulations, with theophylline as the model drug, in comparison with polyvinylpyrrolidone (PVP). A full 32 factorial design was realized, with binder and diluent factors at three levels each. Pellets were produced by the extrusion/spheronization technique, and dried in a fluid-ized bed. Physical tests and dissolution tests were conducted. The results showed that the binder factor was not significant for pellet size and granulometry distribution. Rather, trends of a different response of gellan gum were identified, in comparison with PVP, in aspect ratio and dissolution tests: more round pellets were obtained in formulations with gellan gum, and more variable dissolution resulted when this polysaccharide was present. Therefore, if the usage of this compound in immediate release pellet formulations is verified, this justifies the interest in the development of sustained release systems using gellan gum.

Agradecimentos: This work was supported by National Institutes of Health Grants HL095590 and HL119290 (to I.Z.J.), American Heart Association Grants EIA18290005 (to I.Z.J.) and 11POST5390010 (to A.P.M.), and by São Paulo Research Foundation (FAPESP) Grant 2014/26192-6 to (A.P.D.) Abstract: Angiotensin II (AngII) and the mineralocorticoid receptor (MR) ligand aldosterone both contribute to cardiovascular disorders, including hypertension and adverse vascular remodeling. We previously demonstrated that AngII activates MR-mediated gene transcription in human vascular smooth muscle cells (SMCs), yet the mechanism and the impact on SMC function are unknown. Using an MR-responsive element-driven transcriptional reporter assay, we confirm that AngII induces MR transcriptional activity in vascular SMCs and endothelial cells, but not in Cos1 or human embryonic kidney-293 cells. AngII activation of MR was blocked by the MR antagonist spironolactone or eplerenone and the protein kinase C-d (PKCd) inhibitor rottlerin, implicating both in the mechanism. Similarly, small interfering RNA knockdown of PKCd in SMCs prevented AngII-mediated MR activation, whereas knocking down of MR blocked both aldosterone- and AngII-induced MR function. Coimmunoprecipitation studies reveal that endogenous MR and PKCd form a complex in SMCs that is enhanced by AngII treatment in association with increased serine phosphorylation of the MR N terminus. AngII increased mRNA expression of the SMC-MR target gene, FKBP51, via an MR-responsive element in intron 5 of the FKBP51 gene. The impact of AngII on FKBP51 reporter activity and gene expression in SMCs was inhibited by spironolactone and rottlerin. Finally, the AngII-induced increase in SMC number was also blocked by the MR antagonist spironolactone and the PKCd inhibitor rottlerin. These data demonstrate that AngII activates MR transcriptional regulatory activity, target gene regulation, and SMC proliferation in a PKCd-dependent manner. This new mechanism may contribute to synergy between MR and AngII in driving SMC dysfunction and to the cardiovascular benefits of MR and AngII receptor blockade in humans FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP Fechado