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La fibrillation auriculaire est une maladie progressive qui implique des mécanismes complexes survenant à différentes échelles. Les modèles informatiques permettent d'intégrer et de compléter les données expérimentales et cliniques et de lier les phénomènes microscopiques aux comportements de l'organe entier. Cependant, il reste encore des défis à relever dans le domaine de la modélisation cardiaque, comme, entre autres : (i) visualiser une représentation graphique claire de l'orientation des fibres des couches épi- et endocardiques, (ii) construire des modèles à l'échelle de l'organe avec une résolution spatiale assez fine pour incorporer de la micro-fibrose et (iii) implémenter les dynamiques cellulaires non-linéaires dans des modèles 3D à grande échelle. L'objectif principal de la thèse est de développer un modèle informatique 3D des oreillettes humaines pour investiguer les effets de la microstructure dépendant de l'orientation des fibre, comme la fibrose, sur la propagation et la diffusion non linéaire et mimer avec plus de réalisme le comportement non linéaire des jonctions communicantes en tenant compte de leur nature non-ohmique. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode pour visualiser l'orientation des fibres des surfaces epi- et endocardiques. Les champs d'orientation des fibres ont été créés par une interpolation basée sur les angles à partir de faisceaux de fibres identifiés parmi les données de la littérature et dessinés manuellement. L'utilisation des lignes de courants uniformément espacées a facilité la description et la comparaison de la myoarchitecture entre les différents modèles auriculaires. Puis, à partir de cet outil de visualisation, nous avons développé une approche qui permet de construire de manière automatique des modèles 3D bicouches de câbles interconnectés. Le modèle se compose de séries de câbles longitudinaux et transversaux entremêlés avec une discrétisation spatiale de 100 $\mu$m. Cette approche fut testée en simulant les cartes d'activation dans des tissus sains et fibreux. Ensuite, nous avons validé notre modèle de câbles en le comparant avec des modèles volumiques cubiques dans des conditions normales. Nous avons utilisé différents types de fibrose, comme la fibrose diffuse et la fibrose filandreuse. Nous avons montré que les modèles de câbles interconnectés permettent d'étudier les effets microstruturaux dans les modèles à l'échelle de l'organe malgré les limitations dans la description des structures transmurales. Enfin, nous avons incorporé des jonctions communicantes non linéaires dans notre modèle 3D bicouche de câbles interconnectés. Nous avons simulé le rythme sinusal et des épisodes de fibrillation auriculaire dans des substrats de tissus remodelés avec des jonctions communicantes linéaires et non linéaires. Nos résultats ont montré que la non-linéarité des jonctions communicantes a un faible impact dans des conditions normales mais peut renforcer la nature discrète de la propagation lorsque le couplage est fortement réduit comme dans un substrat arythmogène., Atrial fibrillation is a progressive disease involving complex mechanisms at different scales. Computational modelling provides a framework for integration of experimental and clinical findings, and linking micro-scale phenomena to whole-organ emergent behaviors. But, many challenges still remains such as: (i) visualize a clear graphical representation of epi- and endocardial fiber orientation, (ii) build organ size models with a sufficiently fine spatial resolution to incorporate microfibrosis and (iii) implement nonlinear cellular dynamics in large-scale 3D models. The main objective of our thesis was to design a 3D computer model of human atria for investigating fibre-orientation-dependent microstructure such as stringy fibrosis and non-linear diffusion in order to better reflect the non-linear behavior of gap junctions and account for the non-ohmic nature of cardiomyocytes. First, we developped a method for visualizing fiber orientation of the epicardial and endocardial surfaces. Fiber orientation fields were conveniently created by angle-based interpolation from fiber tracts manually drawn based on literature review. The use of evenly-spaced streamline visualization of fiber orientation facilitated the description and the comparison of fiber structure in computer models of the atria. Secondly, we created an approach for automatic construction of 3D bilayer interconnected cable models from left atrial geometry and epi- and endocardial fiber orientation fields. The model consisted of a series of longitudinal and transverse cables intertwined like fabric threads, with a spatial discretization of 100 μm. This modeling approach was tested by simulating activation maps in normal and fibrotic tissues. Thirdly, we validated our cable model by comparison with cubic volumetric models in normal conditions. We used different types of fibrosis such as diffuse and stringy fibrosis. We showed that interconnected cable models enable the study of microstructure in organ-size models despite limitations in the description of transmural structures. Finally, we incorporated nonlinear gap junctions in our 100 μm bilayer interconnected cable model. Sinus rhythm and atrial fibrillation episodes were simulated in remodeled tissue substrates with linear and nonlinear gap junctions. Our results showed that the effect of gap junction nonlinearity is negligible in normal conditions but can reinforce the discrete nature of propagation in slow conduction regions.

Summary Background: Stroke is a major complication of nonvalvular atrial fibrillation (AF). Despite its proven efficacy in stroke prevention, oral anticoagulation (OAC) is associated to a significant increase in bleeding complications. New techniques such as percutaneous left atrial appendage (LAA) closure were developed. Aim: To evaluate immediate, mid- and long-term outcomes after percutaneous LAA closure in Tunisian patients presenting with nonvalvular AF. Methods and Results: Nineteen patients with nonvalvular AF were prospectively enrolled for percutaneous LAA closure between February 2013 and June 2014. The Watchman device was used in all LAA closure procedures. Clinical and echocardiographic follow-up were carried-out at 1, 6, 12 months and six years in all patients. Mean age was 68.4 ± 7.5 years. Thirteen patients were female, 16 had hypertension, 12 had diabetes mellitus and seven had a history of stroke or transient ischemic attack (TIA). Average CHA2DS2VASc (Congestive Heart Failure/Left Ventricular Dysfunction, Hypertension, Age≥75, Diabetes mellitus, Stroke/Transient Ischemic Attack/Thromboembolic event, Vascular disease,Age≥65, Sex category) score was 4.2 ± 1.5 and HAS-BLED (Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding tendency, Labile INR, Age≥65, Drugs) score was 3.5 ± 1. Ten patients had a history of severe bleeding. Procedural success was achieved in all patients. Pericardial effusion with tamponade was reported in one case. No post-procedural death was reported. Regular follow-up at 1, 6 and12 months then every year up to 6 years reported no stroke, no thromboembolic event, no Watchman device thrombosis and three cases of death caused by a respiratory problem and cancers. Conclusion According to this study, LAA closure with Watchman device was safe and effective in preventing stroke in patients with nonvalvular AF and contra indication to OAC.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque soutenue la plus fréquente et elle peut mener à des conséquences médicales sévères, comme les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Des remodelages électrophysiologiques, c’est-à-dire dans les courants ioniques, ainsi que des remodelages structurels, comme l’hypertrophie et la fibrose, ont été associés avec la fibrillation auriculaire. Ces remodelages peuvent affecter la conduction auriculaire, augmentant les risques de fibrillation auriculaire. Plusieurs facteurs de risque ont été associés avec la fibrillation auriculaire, parmi ceux-ci, on compte les niveaux élevés d’angiotensine II. L’angiotensine II est l’effecteur principal du système rénine-angiotensine (SRA) et ses effets néfastes sont médiés par le récepteur de type I à l’angiotensine II (AT1R). La suractivation du SRA, par l’action d’AT1R peut entraîner, entre autres, l’hypertension, l’insuffisance cardiaque, ainsi que des arythmies, comme la fibrillation auriculaire. Cependant, les mécanismes par lesquelles l’angiotensine II affectent directement le cœur et prédispose à la fibrillation auriculaire sont encore peu connus. L’objectif de ce projet de recherche consiste à étudier les remodelages électriques et structurels chez des souris transgéniques surexprimant le récepteur AT1 de manière cardiomyocyte-spécifique. Ces souris, nommées souris AT1R, permettent de voir l’effet de la suractivation du SRA uniquement au niveau cardiaque, sans modification hémodynamique. Les souris AT1R ont été utilisés à deux âges afin de distinguer les effets directs d’AT1R sur l’électrophysiologie auriculaire (50 jours), de ceux induit par la présence de remodelage structurel (6 mois). Ceci a été validé par la quantification de la fibrose auriculaire par marquage histologique de type rouge Sirius. L’utilisation des deux groupes est importante puisque la fibrose est connue pour affecter l’électrophysiologie cardiaque et altérer la conduction auriculaire. L’hypothèse de ce projet de recherche est que la surexpression d’AT1R induit un remodelage électrique auriculaire qui altère la conduction et mène au développement de fibrillation auriculaire. La présence de remodelage structurel amplifierait ces effets néfastes, favorisant davantage la survenue de fibrillation auriculaire. Les données obtenues montrent une diminution du courant sodique d’environ 60% comparativement aux souris contrôles (CTL) dès l’âge de 50 jours. Cette diminution est associée avec une augmentation de l’expression protéique sarcolemmale de la PKCα, une protéine kinase capable de phosphoryler le canal Nav1.5 menant à la réduction du courant sodique. L’expression génique du canal Nav1.5 (encodé par le gène Scn5a) n’était pas modifiée à 50 jours, suggérant une absence de régulation transcriptionnel pour ce canal. De plus, une diminution de l’expression génique des connexines 40 et 43 a été observée chez les souris AT1R dès 50 jours. Une prolongation de la durée de l’onde P, qui correspond au temps nécessaire à la dépolarisation des oreillettes, est observée à 50 jours sur les électrocardiogrammes des souris AT1R par rapport aux CTL. À 6 mois, la présence de remodelage structurel n’aggrave pas les remodelages au niveau du courant sodique et des connexines, mais prolonge encore davantage la durée de l’onde P. La susceptibilité à la fibrillation auriculaire est légèrement augmentée à 50 jours et nettement plus à 6 mois. En conclusion, la surexpression d’AT1R induit directement des remodelages électriques qui affectent la conduction dans l’oreillette, et ce indépendamment de la présence de remodelage structurel. Le remodelage structurel affecte la conduction auriculaire, mais n’amplifie pas les altérations du courant sodique et des connexines observées dans ce projet. Ainsi, ce projet apporte des connaissances sur les mécanismes par lesquels l’angiotensine II peut altérer la conduction auriculaire et mener à la fibrillation auriculaire, indépendamment des effets hémodynamiques., Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia and is associated with an increased risk of strokes and other morbidities. Atrial fibrillation has been associated with ionic currents remodeling, as well as structural remodeling, such as fibrosis and hypertrophy. These atrial remodeling can slow down atrial conduction velocity increasing the risk of atrial fibrillation. Several risk factors have been associated with atrial fibrillation and elevated levels of angiotensin II are one of them. Angiotensin II is the primary effector of the renin-angiotensin system (RAS). Angiotensin II type 1 receptors (AT1R) are responsible for the several pathologies induced by RAS overactivity, such as hypertension, heart failure and atrial fibrillation. However, the direct effects of angiotensin II on the heart and its role in atrial fibrillation pathophysiology remain largely unexplored. The objective of this research project is to study electrical and structural remodeling in transgenic mice overexpressing AT1R specifically in cardiomyocytes. These mice, identified as AT1R mice, do not have hemodynamic changes and are therefore suitable for studying the direct effect of RAS overactivation on the heart. Two age groups were used to distinguish the direct effects of AT1R on atrial electrophysiology (50-day-old mice) from those induced by structural remodeling (6-month-old mice). The presence of atrial fibrosis solely in 6 months old AT1R mice was confirmed using Picrosirius Red histological method. Characterizing electrical remodeling with and without structural remodeling is important since fibrosis is known to modulate cardiac electrophysiology and impair atrial conduction. The hypothesis of this project is that AT1R overexpression induces atrial electrical remodeling which alters conduction, leading to atrial fibrillation. Structural remodeling is expected to worsen conduction defects, further increasing the risk of atrial fibrillation. In this project, we measured an approximately 60% decrease in sodium current in 50 days old AT1R mice compared to controls (CTL). This change in sodium current was associated with an increase of PKCα protein expression in the sarcolemmal fraction. PKCα is a protein kinase able to phosphorylate Nav1.5 channels, resulting in a decrease in its function. Scn5a gene expression, encoding for Nav1.5 channels, was not changed at 50 days, suggesting an absence of transcriptional regulation of the sodium current. Moreover, a decrease in connexins 40 and 43 gene expression was observed in AT1R mice from the age of 50 days. Accordingly, a prolongation in P wave duration, which corresponds to atrial depolarization, is observed at 50 days in AT1R mice compared to CTL. At 6 months, structural remodeling did not worsen the reduction in sodium current or connexins induced by AT1R overexpression but was associated with a further prolongation of P wave duration. Susceptibility to AF was slightly increased in 50 days old AT1R mice and even more at 6 months. In conclusion, AT1R overexpression directly induces electrical remodeling, which slows down atrial conduction, independently of structural remodeling. Structural remodeling further alters atrial conduction without changes in sodium current or connexins expression. This project provides knowledge on mechanisms by which angiotensin II alters atrial conduction and leads to atrial fibrillation, even in absence of angiotensin II-induced hemodynamic changes.

En étudiant les variations génétiques au sein d'une population, il est possible d'identifier des polymorphismes génétiques qui confèrent une protection naturelle contre la maladie. Si l'on parvient à comprendre le mécanisme moléculaire qui sous-tend cette protection, par exemple en reliant la variation génétique à la perturbation d'une protéine bien précise, il pourrait être possible de développer des thérapies pharmacologiques qui agissent sur la même cible biologique. Cette relation entre les médicaments et les variations génétiques est une des prémisses centrales de la validation génétique de cibles pharmacologiques qui est un facteur de réussite dans le développement de médicaments. Dans cette thèse, nous utiliserons un modèle génétique pour prédire les effets bénéfiques et indésirables de l'ivabradine, un médicament utilisé afin de réduire la fréquence cardiaque. L'ivabradine est un inhibiteur du canal ionique potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4, encodé par le gène HCN4, dont les bénéfices sont hétérogènes chez différentes populations de patients. Ce médicament est efficace pour le traitement de l'angine et de l'insuffisance cardiaque, mais s'est avéré inefficace en prévention secondaire chez des patients coronariens stables sans dysfonction systolique. La caractérisation des effets de l'ivabradine s'est échelonnée sur une période de 6 ans et trois grands essais de phase III ont été menées. Nous étudierons la possibilité d'avoir prédit ou accéléré ce processus à l'aide de modèles génétiques et nous contrasterons les effets spécifiques à l'ivabradine des effets généraux de la réduction de la fréquence cardiaque par une approche de randomisation mendélienne. Deuxièmement, une approche génétique sera utilisée pour évaluer l'effet de l'inhibition de la cholesteryl ester tranfer protein (CETP), une enzyme responsable du transfert des cholestérols estérifiés et des triglycérides entre différentes lipoprotéines ainsi qu'une cible pharmacologique largement étudiée pour le traitement de la maladie coronarienne. Les études génétiques prédisent un bénéfice à l'inhibition de CETP, mais les essais randomisés ont eu des résultats hétérogènes et décevants. Nous utiliserons un modèle génétique d'inhibition de la CETP pour identifier des variables qui peuvent moduler l'effet de l'inhibition de la CETP sur des biomarqueurs et la maladie ischémique. Les biomarqueurs pris en compte comprennent les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse et haute densité, mais aussi la capacité du plasma à absorber le cholestérol, une mesure fonctionnelle importante et sous-étudiée. Le sexe et l'indice de masse corporelle se sont avérés être deux variables qui modifient fortement les effets d'une réduction génétiquement prédite de la concentration de CETP sur les paramètres étudiés. Notre modèle prédit un bénéfice plus important de l'inhibition de la CETP pour les femmes et les individus ayant un indice de masse corporelle normal sur le profil lipidique, mais nous n'avons pas pu démontrer une modulation de l'effet sur la maladie ischémique. Cette étude reste importante sur le plan méthodologique, car elle soulève la possibilité d'utiliser des modèles génétiques de cibles pharmacologiques pour prédire l'hétérogénéité dans la réponse au médicament, une lacune des essais randomisés classiques. Enfin, nous avons adopté une approche centrée sur les gènes pour caractériser l'effet de 19 114 protéines humaines sur 1 210 phénotypes de la UK Biobank. Les résultats de cette étude sont accessibles au public (https://exphewas.statgen.org/) et constituent une ressource précieuse pour cerner rapidement les conséquences phénotypiques associées à un locus. Dans le contexte de validation de cibles pharmacologiques, cette plate-forme web peut aider à rapidement identifier les problèmes de sécurité potentiels ou à découvrir des possibilités de repositionnement du médicament. Un exemple d'utilisation de cette plate-forme est présenté où nous identifions le gène de la myotiline comme un nouvel acteur potentiel dans la pathogénèse de la fibrillation auriculaire., Using population-level data, it is possible to identify genetic polymorphisms that confer natural protection against disease. If the molecular mechanism underlying this protection can be understood, for example by linking variants to the disruption of a particular protein, it may be possible to develop drugs that act on the same biological target. This link between drugs and variants is a central premise of genetic drug target validation. In this work, a genetic model is used to predict the beneficial and adverse effects of ivabradine, a drug used to lower heart rate. Ivabradine is an inhibitor of the ion channel potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4, encoded by the HCN4 gene, with heterogeneous benefits in different patient populations. This drug is effective in the treatment of angina and heart failure but it is ineffective in patients with stable coronary artery disease without systolic dysfunction. Characterization of the effect of ivabradine has occurred over a 6-year period and three large phase III trials have been conducted. We will investigate whether this process could have been streamlined using genetic models and contrast the ivabradine-specific effect with the general effect of heart rate reduction using a Mendelian Randomization approach. Second, a genetic approach is used to study the effect of inhibiting cholesteryl ester tranfer protein (CETP), an enzyme responsible for the transfer of cholestery esters and triglycerides between different lipoproteins and a widely studied drug target for the treatment of coronary artery disease. Genetic studies predict a benefit of CETP inhibition, but randomized trials yielded heterogeneous and disappointing results. We will use a genetic model of CETP inhibition to identify variables that may modulate the effect of CETP inhibition on biomarkers and ischemic disease. The biomarkers we considered included low- and high-density lipoprotein cholesterol levels but also the plasma cholesterol efflux capacity, an important and understudied functional measure of high density lipoproteins. Sex and body mass index strongly modulated the effect of a genetically predicted lower CETP concentration on the lipid profile. Our model predicts a greater benefit of CETP inhibition in women and individuals with normal body mass index on the lipid profile, but these observations did not translate to changes in the effect on cardiovascular outcomes. This study remains methodologically important because it demonstrates the possibility of using genetic models of drug targets to predict heterogeneity in drug response, a shortcoming of conventional randomized trials. Finally, we adopted a gene-centric approach to characterize the effect of 19,114 human protein-coding genes on 1,210 UK Biobank phenotypes. The results of this study are publicly available (https://exphewas.statgen.org/) and provide a valuable resource to rapidly screen the phenotypic consequences associated with a gene. In the context of drug target validation, this platform can help quickly identify potential safety issues or discover drug repurposing opportunities. An example of the use of this platform is presented where we identify the myotilin gene as a potential atrial fibrillation gene.

Environ 25% des patients présentent une récidive de fibrillation atriale (FA) dans l’année suivant une procédure d’isolation des veines pulmonaires (IVP) par cryothérapie, ce taux de récidive s’expliquant en partie par un remodelage atrial conséquent, récemment mis en évidence comme corrélé à l’altération du strain atrial gauche. Objectif : L’objectif de cette étude prospective était de rechercher à l’échocardiographie des facteurs prédictifs de récidive d’arythmie atriale après une procédure d’IVP par cryothérapie. Méthodes : Tous les patients ayant eu une première procédure d’ablation de FA par cryothérapie au CHU de Rouen d’avril 2020 à février 2021 ont été inclus dans cette étude. Le critère de jugement principal était la récidive d’arythmie atriale (FA, flutter, ou tachycardie atriale) survenant à 4 mois. Les critères de jugement secondaires étaient les paramètres échocardiographiques pré-ablation et à 4 mois de l’ablation (en addition aux données échocardiographiques classiques, nous renseignions l’épaisseur de la frange graisseuse épicardique mesurée à la paroi libre du ventricule droit (VD), la fraction de raccourcissement de l’oreillette gauche (FROG), la fraction d’éjection de l’OG (FEOG), et le strain longitudinal global (SLG) de l’OG), les paramètres de la procédure d’ablation, et les complications secondaires à la procédure d’ablation. Résultats : Sur l’ensemble de la période, 146 patients ont eu une première procédure d’ablation de FA par cryothérapie. Parmi eux, 81 patients ont été exclus de l’étude pour manque de données, aboutissant à une population étudiée de 65 patients (44,5% de la population initiale). Le taux de récidive à 4 mois était de 20%. À l’échocardiographie, l’altération du pic du SLG de l’OG en biplan était retrouvée comme prédictive de récidive (p = 0,036) avec une valeur seuil identifiée à 17% sur la courbe ROC (sensibilité = 78%, spécificité = 77%, aire sous la courbe = 0,74, p = 0,04), ainsi que l’augmentation de l’épaisseur de la frange graisseuse épicardique (p = 0,011). Sur les échocardiographies réalisées à 4 mois de l’intervention chez les patients n’ayant pas présenté de récidive, nous observions une diminution significative du diamètre l’OG de 2,15 mm en moyenne (p = 0,027) et de sa surface de 1,75 cm² (p = 0,043). Conclusion : La diminution du SLG de l’OG pourrait être un paramètre échocardiographique prédictif de récidive d’arythmie atriale après une première procédure d’IVP par cryothérapie. L’évaluation des paramètres échocardiographiques de la fonction atriale gauche pourrait s’avérer intéressante afin de guider la sélection des patients avant une procédure d’ablation de fibrillation atriale par cryothérapie.

Introduction - Cryptogenic strokes represents a challenge for secondary prevention and identification of embolic markers is important in these patients given the effectiveness of curative anticoagulation in this indication. This study evaluated the P wave duration (PWD) a noninvasive marker in a population of patients with cryptogenic stroke compared with a stroke-free control group. Methods - Patients between 18 and 80 years old who had implantable cardiac monitor inserted between January 2019 and April 2021 for cryptogenic stroke workup were included. At the same time, a stroke-free control group was constituted by including patients admitted to department of cardiology for cardiac assessment. The primary end point was PWD measured on a 12-lead ECG with high amplification. P-wave amplitude and morphology and various echocardiographic parameters of atrial function were collected in all participants. Patients in cryptogenic stroke group were monitored over time to detect AF occurrence or stroke recurrence. Results - 95 patients were included in the stroke group and 96 in the control group. PWD was significantly increased in patients in the stroke group compared with controls. There was a linear relationship between PWD and LA surface in all patients. During follow-up, 12% of patients in the stroke group developed AF and 7 patients had recurrent stroke. There was no significant difference on any variable between those who developed AF or recurrent stroke and the others. Patients with recent and older ischemic lesions or in multiple territories had significantly prolonged P-wave duration compared with others. Conclusion: - PWD is increased in patients with cryptogenic stroke. PWD measured on a high-amplification ECG could be a new noninvasive indicator of cardioembolic risk and guide the antithrombotic strategy in this population.; Introduction - Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) cryptogéniques représentent un challenge en termes de prévention secondaire et la recherche de marqueurs emboliques est importante chez ces patients du fait de l’efficacité de l’anticoagulation curative dans cette indication. Cette étude évalue la durée de l’onde P, un marqueur non invasif chez une population de patients ayant présenté un AVC étiqueté cryptogénique comparé à un groupe témoin indemne d’AVC. Méthodes - Les patients âgés de 18 à 80 ans ayant bénéficié de la pose d’un holter implantable sous cutané entre janvier 2019 et avril 2021 dans le cadre du bilan étiologique d’AVC cryptogénique ont été inclus. Parallèlement, un groupe témoin indemne d’AVC a été constitué en incluant des patients admis en hôpital de jour ou en consultation pour bilan cardiologique. Le critère de jugement principal était la durée de l’onde P mesurée sur un ECG numérique 12 dérivations avec haute amplification. L’amplitude et la morphologie de l’onde P ainsi que différents paramètres échographiques de la fonction atriale ont été recueillis chez tous les participants. Les patients du groupe AVC ont été suivis dans le temps afin de dépister la survenue de FA ou une récidive d’AVC. Résultats - 95 patients ont été inclus dans le groupe AVC et 96 dans le groupe contrôle. La durée de l’onde P était significativement allongée chez les patients du groupe AVC comparé au groupe témoin. Cette différence persistait après ajustement sur les facteurs confondants. Il existait une relation linéaire entre la durée de l’onde P et la surface de l’oreillette gauche chez tous les patients. Pendant le suivi, 12% des patients du groupe AVC ont développé de la FA et 7 patients ont présenté une récidive d’AVC. Il n’existait pas de différence significative sur les variables entre ceux qui ont présenté de la FA ou une récidive d’AVC et les autres. Les patients présentant des lésions ischémiques dans des territoires multiples ou d’âges différents avaient une durée de l’onde P significativement allongée par rapport aux autres. Conclusion - La durée de l’onde P est augmentée chez les patients ayant présenté un AVC cryptogénique. La durée de l’onde P mesurée sur un ECG avec haute amplification pourrait être un nouvel indicateur non-invasif de risque cardio embolique et guider la stratégie anti-thrombotique dans cette population.

Introduction: Il y a peu de données publiées sur les prédicteurs de saignement majeur (MB) dans une population d’utilisateurs d’anticoagulants oraux (OAC) qui inclue les OACs à action directe chez des patients ayant un diagnostic de fibrillation auriculaire (AF) en situation réelle. Objectif: Développer un modèle de prédiction de MB et de ses sous-types pour une population de nouveaux utilisateurs de OAC ayant un diagnostic de AF en situation réelle. Méthode : À l’aide de la base de données d’hospitalisation Med-Écho et des bases de données administratives de la RAMQ, nous avons identifié des patients ayant un diagnostic primaire ou secondaire de AF suite à une hospitalisation qui ont eu leur congé hospitalier de janvier 2011 à décembre 2017. Nous avons ensuite identifié ceux qui étaient des nouveaux utilisateurs de OAC et catégorisé ceux-ci selon le OAC utilisé ainsi que sa dose. L’entrée dans la cohorte était la première dispensation de OAC durant la période d’étude alors qu’un nouvel utilisateur a été défini par l’absence de dispensation de OAC un an avant cette date. Nous avons évalué l’incidence de MB, des saignements gastrointestinaux (GIB), extracrânien non-gastrointestinaux (NGIB) et intracrâniens (ICH) dans l’année de suivi. Nous avons utilisé la régression logistique-LASSO et logistique-LASSO adaptative pour la sélection des prédicteurs potentiels de MB dont l’âge, le sexe, les comorbidités (jusqu’à 3 ans avant l’entrée dans la cohorte) et l’utilisation concomitante de médicaments (jusqu’à 2 semaines avant l’entrée dans la cohorte). La discrimination et la calibration ont été évaluées afin de sélectionner le meilleur modèle. Des analyses de sous-groupe ont été effectuées pour le GIB et NGIB ainsi que les sous-catégories de OAC. Résultats. Notre cohorte comprenait 36,381 nouveaux utilisateurs de OAC entre 70 et 86 ans. Les prédicteurs importants, dont l’âge, l’historique de MB et l’insuffisance hépatique, avaient des rapports de cotes de 1.37 à 1.64 pour le modèle global. Celui-ci avait une statistique c de 0.63 (95% CI 0.60-0.65), était calibré et performaient similairement pour le GIB et le NGIB. À l’exception de quelques prédicteurs importants, dont l’âge et l’historique de MB, la plupart des prédicteurs sélectionnées du GIB étaient distincts de ceux du NGIB dans la cohorte totale. Les prédicteurs de MB avaient des tendances similaires pour les DOACs et la warfarine. Conclusion. Les prédicteurs de MB et de leurs sous-types étaient similaires parmi les utilisateurs de DOAC et de warfarine. Les prédicteurs sélectionnées par nos modèles et leur potentiel discriminatif concordaient avec la littérature publiée., Background: The real-world predictors of major bleeding (MB) and its subtypes has not been well-studied in a population of oral anticoagulant (OAC) users diagnosed with atrial fibrillation (AF) that includes direct oral anticoagulant (DOAC) users. Objectives: To derive prediction models for MB and its most prevalent subtypes from a dataset of new users of all approved OACs with AF. Methods: We identified patients who were hospitalized and discharged in the community from January 2011 to December 2017 with a primary and secondary diagnosis of AF using the Med-Echo hospitalization database and the RAMQ administrative databases. From this subset, we identified new users of OACs, after which we categorized patients according to OAC type and dose. Cohort entry was defined as the first claim of OAC in the study period, while new users were defined by the absence of any OAC claim one year before cohort entry. We identified incident MB, gastrointestinal (GIB), non-GI extracranial bleeding (NGIB) and intracranial hemorrhage (ICH) within 1 year of follow-up. We used logistic-LASSO and logistic-adaptive LASSO regressions to identify MB predictors in this population from the following candidate predictors: age, sex, comorbidities (within 3 years before cohort entry), concomitant medication (within 2 weeks before cohort entry). Discrimination and calibration were assessed so that the best model could be selected. Subgroup analyses were performed for MB subtypes and OAC types. Results: Our cohort consisted of 36,381 oral anticoagulant new users aged 70-86 years old. The important MB predictors were age, prior MB and liver disease with ORs ranging from 1.37-1.64 for the model derived from the full cohort. It had a c-statistic of 0.63 (95% CI 0.60-0.65) with adequate calibration and similar c-statistics for GIB and NGIB. Except for a few important predictors, such as age and prior MB, most selected GIB predictors were distinct from those of NGIB in the full cohort. Lastly, MB predictors had similar trends for warfarin and DOACs. Conclusions: MB and MB subtype predictors were similar among DOAC and warfarin users. The predictors selected by our models and their discriminative potential are concordant with published data.

Contexte: La physiopathologie de la fibrillation auriculaire (FA) a été caractérisée par des changements de concentration cellulaire de Ca2+ et des processus connexes menant à l'apparition et au maintien de la maladie. Les récepteurs de trisphosphate d'inositol (IP3R) sont des canaux calciques ligand-dépendants pour lesquels la surexpression dans la FA a été liée à un remodelage cardiaque. Les microARN (miR, miARN), petits ARN non codants, sont d'une longueur d'environ 22 nucléotides et régulent l'expression des gènes par déstabilisation de l'ARN ou inhibition de sa traduction. De plus en plus de preuves ont été apportées sur le rôle des miARN dans la physiopathologie des troubles cardiaques, y compris le remodelage défavorable induit par la FA. Objectif: Notre laboratoire a montré que le niveau nucléaire IP3R1 est régulé à la hausse dans le modèle canin de FA, ce qui produit une augmentation de la charge nucléaire en calcium. Cette étude vise donc à étudier le rôle des miARN dans la régulation d'IP3R1 qui initie et/ou perpétue la FA dans les cardiomyocytes auriculaires du modèle de FA chez le chien. Méthodes: Nous avons utilisé un modèle canin de AF établi par méta-cardiographie auriculaire pendant 600 bpm × une semaine; des cœurs perfusés par Langendorff pour isoler les cardiomyocytes auriculaires pour des expériences moléculaires; le criblage des miRs qui ciblent le gène ITPR1, codant IP3R1, en utilisant des bases de données en ligne; RT-qPCR pour mesurer l'expression de l'ARNm de ITPR1 et confirmer le niveau d'expression des miARN criblés; l'analyse Western Blot pour évaluer le niveau de protéine d’IP3R1; le test de la double luciférase reporter, la surexpression et l'abattement des miARN en culture primaire de cardiomyocytes isolées ou de lignées cellulaires appropriées; et l'imagerie par fluorescence calcique Fluo-4 AM pour évaluer le rôle potentiel des miARN sur la manipulation du Ca2+. Pour les expériences de manipulation des miARN, les cellules ont été transfectées avec 1) un miARN non codant (miR-NC, groupe témoin), 2) un miARN mimétique et 3) un inhibiteur du miARN (AMO). La signification statistique est calculée avec le test t de Student ou l'analyse unidirectionnelle de variance (ANOVA) suivie par le test de Tukey à comparaisons multiples en utilisant le logiciel GraphPad Prism version 6.00. Résultats: Nos données indiquent une augmentation du niveau de la protéine IP3R1 sans changement apparent de l'expression du gène ITPR1 dans les cardiomyocytes de l'oreillette gauche par rapport à notre modèle canin de FA. Sur la base de l'analyse informatique, il a été prédit que miR-26a ciblerait l'ARNm de l'ITPR1. La FA a considérablement réduit la régulation du miR-26a dans les cardiomyocytes de l'oreillette gauche. Le dosage de la double luciférase reporté dans les cellules H9C2 a montré que le miR-26a agissait directement sur la région non traduite 3′ (3′UTR) de l'ARNm ITPR1. De plus, la surexpression de miR-26a a réduit le niveau de la protéine IP3R1 et a diminué le taux diastolique [Ca2+] dans le noyau et le cytosol des cardiomyocytes de chien, des transistors de Ca2+ stimulés électriquement; tandis que le knockdown de miR-26a a inversé ces effets. L'expression de l'ARNm de l'ITPR1 est restée inchangée dans les cardiomyocytes de chien isolées après la transfection avec l'imitateur et l'inhibiteur de l'ARNm. Conclusion: La régulation à la hausse d'IP3R1 dans la FA est due à l'inhibition de la traduction par le miR-26a, qui est régulé à la baisse dans les cardiomyocytes auriculaires du modèle canin de FA. Ce changement est associé à une altération de la manipulation du Ca2+, qui se traduit par une augmentation des taux de Ca2+ diastolique nucléaire. Nos résultats suggèrent que la régulation à la baisse de miR-26a augmente l'expression de l’IP3R1, contribuant au remodelage pro-arythmique dans la FA., Background: The pathophysiology of atrial fibrillation (AF) has been characterized by changes in the cellular concentration of Ca2+ and related processes leading to the initiation and maintenance of the condition. Inositol trisphosphate-receptors (IP3Rs) are ligand-gated calcium channels for which overexpression in AF has been linked to cardiac remodeling. microRNA (miR, miRNA)s, small non-coding RNAs, are around 22 nucleotides in length and regulate gene expression by mRNA destabilization or inhibition of its translation. A growing body of evidence has emerged about miRNA's role in the pathophysiology of cardiac disorders, including AF-induced adverse remodeling. Objective: Our laboratory has shown that nuclear IP3R1 level is upregulated in the dog AF model, producing increased nuclear calcium loading. Hence, this study aims to investigate the role of miRNAs in the regulation of IP3R1 initiating and/or perpetuating AF in atrial cardiomyocytes of the dog AF model. Methods: We used AF dog model established by atrial-tachypacing for 600 bpm × one week; Langendorff-perfused hearts to isolate atrial cardiomyocytes for molecular experiments; screening miRs that target ITPR1 gene, encoding IP3R1, using online databases; RT-qPCR to measure ITPR1 mRNA expression and confirm the expression level of the screened miRNAs; western blot analysis to evaluate the protein level of IP3R1; dual-luciferase reporter assay, overexpression and knockdown of miRNAs in primary culture of isolated cardiomyocytes or appropriate cell lines; and Fluo-4 AM calcium fluorescence imaging to assess the potential role of the miRNA on Ca2+ handling. For miRNA manipulation experiments, cells were transfected with 1) non-coding miRNA (miR-NC, control group), 2) miRNA mimic, and 3) inhibitor of the miRNA (AMO). Statistical significance is calculated with Student's t-test or one-way analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey's multiple comparisons test using GraphPad Prism software version 6.00. Results: Our data indicated a rise in IP3R1 protein level with no apparent change in ITPR1 gene expression in left atrial cardiomyocytes from our dog AF model. Based on the computational analysis, miR-26a was predicted to target the ITPR1 mRNA. AF significantly downregulated miR-26a in left atrial cardiomyocytes. The dual-luciferase reporter assay in H9C2 cells showed that miR-26a directly acted on the 3′ untranslated region (3′UTR) of ITPR1 mRNA. In addition, miR-26a overexpression reduced the IP3R1 protein level and decreased the diastolic [Ca2+] in both nucleus and cytosol of the electrically-stimulated Ca2+ -transients, dog cardiomyocytes, while miR-26a knockdown reversed these effects. ITPR1 mRNA expression remained unaltered in isolated dog cardiomyocytes after transfection with the miRNA mimic and inhibitor. Conclusion: IP3R1 upregulation in AF is due to translation inhibition by miR-26a, which is downregulated in the atrial cardiomyocytes of the dog AF model. This change is associated with altered Ca2+ handling, reflected as enhanced nuclear diastolic Ca2+ levels. Our results suggest that miR-26a downregulation enhances the IP3R1 expression, contributing to pro-arrhythmic remodeling in AF.

Introduction : le foramen ovale perméable est associé aux infarctus cérébraux cryptogéniques. Il existe un bénéfice démontré à sa fermeture sous réserve d’une sélection précise de patients guidée par des préconisations nationales. Celle-ci se fait au CHU d’Amiens via la RCP-FOP. L’objectif de notre étude était de décrire la prise en charge des patients présentés en RCP au CHU d’Amiens, évaluer la sécurité de la procédure et le taux d’évènements emboliques dans cette population. Matériel et méthodes : nous avons effectué un recueil rétrospectif entre décembre 2017 et mai 2020 des patients présentés en RCP. Les caractéristiques des groupes « fermeture » et « traitement médical seul » ont été comparées ; les modalités de prise en charge diagnostiques et thérapeutique ont été recueillies. Les évènements emboliques et les données de sécurité liées à la procédure ont été évalués. Résultats : 89 patients ont constitué le groupe « fermeture » et 35 le groupe « traitement médical seul ». 71 ont été fermés avec un délai moyen de 15 mois. 4 patients (4.5%) du groupe « fermeture » ont présenté un infarctus cérébral, 5 patients fermés (6.9%) ont présenté une complication grave liée à la procédure dont 1 décès présumé vasculaire. Aucun patient du groupe « traitement médical seul » n’a présenté de récidive embolique. Discussion : l’allongement des délais de fermeture pourrait s’accompagner d’une augmentation du risque embolique. Une proposition plus large du holter implantable semble nécessaire. Conclusion : les études de pratiques sont nécessaires pour évaluer l’application en vraie vie des essais cliniques et faire évoluer nos prises en charge.

CONTEXTE : La prescription des anticoagulants oraux directs (AOD) est désormais courante en pratique clinique. Il existe peu d’études en soins primaires évaluant le risque hémorragique des patients les plus fragiles, souvent exclus des essais cliniques. OBJECTIF : Déterminer si l’âge ≥ 75 ans, l’insuffisance rénale et le faible poids constituaient des facteurs de risque de saignement chez les patients traités par AOD pour une fibrillation atriale non valvulaire (FANV) ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) suivis en médecine générale. MÉTHODE : Étude de cohorte prospective, multicentrique, de patients traités par AOD pour une FANV ou une MTEV. Les patients ont été inclus par leur médecin généraliste et suivis durant un an. Les événements hémorragiques, et les données biologiques de surveillance des fonctions rénale et hépatique ont été recueillis tous les 3 mois. RÉSULTATS : Parmi les 1021 patients inclus, il a été recensé 50 événements hémorragiques. En analyse univariée il n’a pas été mis en évidence de surrisque hémorragique pour l’âge ≥ 75 ans (HR 1.427, IC 95% [0.626-3.249]), le poids ≤ 60 kg (HR 1.021, IC 95% [0.459-2.269]), ou avec une insuffisance rénale (IR) modérée (HR 0.859, IC 95% [0,427-1,728]) ou une IR sévère (HR 3,654, IC 95% [0,501-26,644]). Les résultats sont similaires en analyse multivariée. La surveillance trimestrielle de la fonction hépatique et de la fonction rénale était manquante dans 22.8% et 5.9% des cas respectivement. CONCLUSION : Ces données qui concernent des patients fragiles traités par AOD pour une FANV ou une MTEV et suivis en médecine générale sont rassurantes concernant le risque hémorragique.

Cardiac arrhythmias are disorders of the electrical system of the heart and an often clinically-challenging group of disorders. Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia in the general population; it is associated with significant morbidity and mortality. Available antiarrhythmic drugs (AADs) for the treatment of AF are older molecules with sub- optimal efficacy and safety profiles. Recent advances in basic electrophysiology and the development of sophisticated mathematical modeling approaches could help in expanding our understanding of the basic mechanisms of AF and assist in the development of novel AF- selective AADs. The purpose of this thesis was to utilize computational approaches to the understanding of the consequences and opportunities of ion channel properties, with a special emphasis on AF. The cardiac action potential is the basic functional unit of the electrical system of the heart and is the manifestation of coordinated current fluxes through specialized proteins known as ion channels. Antiarrhythmic drugs act through modulation of ion channel properties. We hypothesized that mathematical modeling could be used to study and optimize the pharmacodynamic properties of AADs for the treatment of AF. We demonstrated that the pharmacodynamic properties (binding/unbinding characteristics) of a state-dependent Na+- channel blocker modulate the drug’s anti-/proarrhythmic actions with inactivated-state blockers being optimally AF-selective. The optimized drug’s selectivity for AF was the result of its rate- selectivity (stronger effects at fast vs slow cardiomyocyte activation rates) with relatively mild atrial-selective (stronger effects in atrial vs ventricular cardiomyocytes) actions. We found that the optimally AF-selective Na+-channel blocker had sub-optimal anti-AF efficacy, but that slightly less selective drugs had favorable AF-termination rates. We then sought to explore potential current-block combinations with synergistic AF- selective properties. Using mathematical modeling and laboratory experiments, we demonstrated that the combination of optimized state-dependent Na+-channel block and K+- channel block had synergistic effects, significantly augmenting AF termination rates for any level of AF-selectivity vs pure Na+-channel block. The mechanisms of these synergistic effects were found to be mediated by the functional interaction between the action potential prolonging- v effects of K+-channel block, the Na+-channel blocker’s voltage-dependent binding/unbinding properties and the Na+ channel’s inactivation characteristics, highlighting the non-linear nature of the cardiac action potential’s dynamics. Traditional K+ currents targeted by AADs have significant ventricular proarrhythmic liabilities. Using recent experimental observations, we updated the mathematic formulation for the inactivation dynamics of the ultra-rapid delayed-rectifier K+ current (IKur), an atrial-specific current. Using this model, we showed that, contrary to what had been proposed in the published literature, IKur rate-dependent properties are mediated by its activation properties with minimal contribution from inactivation, under physiological conditions. We also demonstrated that the contribution of IKur to action potential repolarization is preserved, or even increased, in the setting of electrical remodeling-induced IKur downregulation. Finally, we described the mechanisms of the forward rate-dependent of IKur block, mediated by functional non-linear interactions with the rapid delayed inward-rectifier K+ current (IKr), the only K+ current with such properties. Until recently, fibroblasts were considered to be electrically inactive. More recently, experimental work demonstrated the presence of functional ionic current on the fibroblast and possible cardiomyocyte-fibroblast coupling. Here, we described a novel kind of heart failure- induced electrical remodeling involving the fibroblasts ion channels. This was characterized by downregulation of the fibroblast voltage-dependent K+ current (IKv,fb) and upregulation of the fibroblast inward-rectifier K+ current (IKir,fb). We then implemented our experimental findings into a mathematical model of cardiomyocyte-fibroblast coupling and found fibroblast electrical remodeling to have significant effects on the cardiomyocyte’s electrophysiological properties. In a 2-dimension model of simulated AF, downregulation of IKv,fb had an antiarrhythmic effect whereas IKir,fb upregulation was found to be proarrhythmic. The studies presented here utilized mathematical modeling to study non-linear systems in cardiac electrophysiology to tackle questions that would have been difficult to approach with traditional laboratory-based experimentation. They also showcased how theoretical results can help orient and receive confirmation with subsequent experimental work or, conversely, novel experimental findings results be implemented into a mathematical model to investigate potential consequences. Mathematical modeling is a promising tool to help in studying the complex and vi non-linear effects of pharmacological modulation of ion channel properties and assist in the development of optimized antiarrhythmics for the treatment of AF, a major unmet need in clinical medicine. As models increase in sophistication to better represent the cardiomyocyte’s electrophysiology, they will almost certainly play an ever-growing role in expanding our understanding of the mechanisms of complex arrhythmias., Les arythmies cardiaques représentent une famille de pathologies du système électrique cardiaque. La fibrillation auriculaire (FA), est l’arythmie cardiaque la plus fréquente dans la population générale et est associée à un fardeau de morbidité et mortalité cardiovasculaire important. Les médicaments antiarythmiques utilisées dans le traitement de la FA sont de vieilles molécules avec une efficacité sous-optimale et des effets secondaires importants. Les avancées récentes en électrophysiologie cardiaque fondamentale et le développement d’outils de modélisation mathématique ont le potentiel d’élargir notre compréhension des mécanismes pathophysiologiques en FA et contribuer au développement de nouveaux médicaments antiarythmiques optimisés pour le traitement de la FA. L’objectif global de cette thèse est d’utiliser les méthodes de modélisation mathématique pour étudier les conséquences et opportunités thérapeutiques de la modulation des canaux ioniques cardiaques, avec une emphase sur la FA. Le potentiel d’action cardiaque est l’unité fonctionnelle de base du système électrique cardiaque ; il est le résultat du flux coordonné de courants électriques à travers de protéines spécialisées, les canaux ioniques. Les molécules antiarythmiques agissent à travers la modulation des canaux ioniques cardiaques. Nous avons posé l’hypothèse que des modèles mathématiques pourraient être utilisés pour étudier et optimiser les propriétés pharmacodynamiques d’un médicament antiarythmique pour le traitement de la FA. Nous avons démontré que les propriétés pharmacodynamiques (propriétés de liage et déliage) d’un bloqueur des canaux Na+ état-dépendant modulent les effets anti- et pro-arythmiques de la molécule ; un bloqueur Na+ sélectif pour l’état inactivé du canal serait maximalement FA-sélectif. Cette sélectivité pour la FA est la conséquence de la sélectivité pour la fréquence (effet thérapeutique plus important à des fréquences d’activation du cardiomyocyte élevées vs basses) avec une contribution relativement faible de la sélectivité auriculaire (effet thérapeutique plus important sur les cardiomyocytes auriculaires vs ventriculaires). Par la suite, nous avons exploré des combinaisons de bloqueurs ioniques ayant des propriétés anti-FA synergiques. En utilisant des modèles mathématiques et des expériences en laboratoire, nous avons démontré que la combinaison d’un bloqueur des canaux Na+ et d’un iii bloqueur des canaux K+ a des effets synergiques, augmentant de façon importante l’efficacité anti-FA pour un même degré de sélectivité vs un bloqueur des canaux Na+ seul. Le mécanisme de synergie a été élucidé et consiste d’effets fonctionnels médiés par l’interaction du prolongement de la durée du potentiel d’action causé par le bloque des canaux K+, les propriétés voltage-dépendantes du liage et déliage du bloqueur des canaux Na+ ainsi que des propriétés d’inactivation des canaux Na+, démontrant la nature hautement non-linéaire des dynamiques du potentiel d’action cardiaque. Les courants K+ ciblés par les médicaments antiarythmiques ont des effets proarythmiques ventriculaires importants. En utilisant des données expérimentales récentes, nous avons proposé une formulation mise à jour des dynamiques d’inactivation du courant K+ IKur, un courant auriculo-sélectif. En utilisant ce modèle, nous avons démontré que, contrairement à ce qui avait été précédemment proposé, les propriétés fréquence-dépendantes du courant IKur dépendent de ses caractéristiques d’activation avec une contribution négligeable de ses propriétés d’inactivation, sous conditions physiologiques normales. Nous avons également démontré que la contribution de IKur à la repolarisation du potentiel d’action est maintenue, voir augmentée, dans le contexte de la diminution de IKur en situation de remodelage électrique induit par la FA. Finalement, nous avons décrit le mécanisme qui sous-tend les propriétés fréquence-dépendantes du bloque de IKur, l’unique courant K+ avec de telles caractéristiques. Jusqu’à très récemment, les fibroblastes cardiaques étaient considérés comme électriquement inactifs. Des travaux expérimentaux ont démontré la présence de canaux ioniques sur la surface de ces fibroblastes ainsi que la possibilité de couplage électrique entre cardiomyocytes et fibroblastes. Nous avons décrit un nouveau type de remodelage électrique en situation d’insuffisance cardiaque, le remodelage des courants ioniques des fibroblastes cardiaques. Ce remodelage est caractérisé par une diminution du courant K+ voltage-dépendant IKv,fb et une augmentation du courant K+ IKir,fb. Nous avons par la suite incorporé ces trouvailles expérimentales dans un modèle mathématique simulant l’interaction électrique entre cardiomyocytes et fibroblastes et montré que le remodelage électrique des fibroblastes peut avoir un impact important sur les propriétés électrophysiologiques des cardiomyocytes. Dans iv un modèle 2-dimensionel de FA, nous avons trouvé que la diminution de IKv,fb a un effet antiarythmique alors que l’augmentation de IKir,fb a des effets proarythmiques. Les études ici présentées utilisent les méthodes de modélisation mathématique pour l’étude de systèmes non-linéaires en électrophysiologie cardiaque et aborder des avenues de recherche difficilement accessibles aux méthodes de laboratoire traditionnelles. Elles démontrent également comment des résultats théoriques peuvent orienter et trouver confirmation dans des travaux expérimentaux subséquents ou, à l’inverse, des trouvailles expérimentales peuvent être implémentées dans les modèles mathématiques pour investiguer les conséquences de celles-ci. La modélisation mathématique est un outil prometteur pour l’étude des effets complexes et non-linéaires de la modulation pharmacologique des canaux ioniques et ainsi contribuer au développement de médicaments antiarythmiques optimisés pour le traitement de la FA, un besoin clinique majeur.

La fibrillation auriculaire postopératoire (FAPO) est une complication fréquente de la chirurgie cardiaque et est associée à une morbidité et des coûts accrus. Bien que de nombreuses méthodes prophylactiques aient été évaluées, aucune n’est actuellement universellement employée compte tenu du risque de complications, de contre-indications et du manque de données probantes. Ce mémoire tente d’examiner la contribution du sang intra-péricardique à la genèse de fibrillation auriculaire après une chirurgie cardiaque et d’évaluer son potentiel en tant que cible prophylactique. Trois études furent réalisées dans le cadre de ce travail. Dans un premier temps, une revue de la littérature fut pilotée afin d’éclaircir les éléments pathophysiologiques et cliniques unissant l’accumulation de sang dans le sac péricardique à la FAPO. Ensuite, un projet rétrospectif avec analyse par score de propension et un essai clinique randomisés furent menés afin d’évaluer l’effet d’un protocole de drainage thoracique adoptant un dispositif de dégagement actif des drains [active tube clearance (ATC)], visant à prévenir la formation de caillots intraluminaux, sur l’incidence de FAPO. La première étude conclut que la présence de sang intra-péricardique, via l’activation de processus inflammatoire et oxydatif local, est un facteur périopératoire contribuant à la survenue de FAPO. La seconde étude identifia l’utilisation de l’ATC en tant que facteur protecteur indépendant contre la FAPO. Finalement, la dernière étude démontra une diminution non-significative du risque relatif de FAPO de 18% associée à l’ATC. En somme, un drainage efficace du péricarde pourrait réduire l’incidence de FAPO, or les modalités optimales demeurent à être spécifiées., Postoperative atrial fibrillation (POAF) is a common complication of cardiac surgery that is associated with increased morbidity and costs. Although numerous prophylactic measures have been evaluated, none have been universally implemented considering the risk of complications, contraindications and lack of evidence. The aim of this thesis is to examine the role of intrapericardial blood in the development of POAF after cardiac surgery and evaluate its potential as a target for prophylaxis. For this thesis, a total of three studies were carried out. To begin, a literature review was conducted to elucidate the pathophysiological and clinical elements connecting the accumulation of shed blood within the pericardial sac to POAF. Afterwards, both a retrospective study with propensity score analysis and a randomized controlled trial were carried out to evaluate the incidence of POAF after implementing a universal postoperative chest drainage protocol using an active tube clearance (ATC) device, designed to prevent intraluminal clogging and improve drainage. The first study concluded that the presence of intra-pericardial blood, through the activation of local and oxidative processes, is a perioperative factor triggering POAF in susceptible individuals. The second study identified the use of ATC as an independent protective factor against POAF. Finally, the last study demonstrated a 15% non-significant relative risk reduction of POAF associated with ATC. In conclusion, an efficient pericardial drainage could reduce the incidence of POAF after cardiac surgery. However, the optimal strategy has yet to be determined.

La fibrillation auriculaire affecte un nombre grandissant d’individus chaque année et peut mener à de graves complications telles qu’un accident vasculaire cérébral. Une approche thérapeutique est la thermo- ou cryoablation par cathéter de zones tissulaires essentielles au maintien des épisodes de fibrillation. Une des cibles proposées pour l’ablation est le centre des rotors qui maintiennent l’arythmie en créant des réentrées stables. Ces rotors sont détectés à partir de signaux de cartographie électrique ou optique ou dans des simulations à l’aide du concept de singularité de phase (SP). L’analyse de ces SP donne une description de la dynamique de la fibrillation. Le suivi dans le temps (tracking) des SP a une importance critique pour calculer la durée de vie des rotors et leur stabilité. L’objectif du projet est donc d’améliorer les algorithmes de détection et de suivi des SP. Nous avons développé des modèles de tissus cardiaques 2D avec des hétérogénéités dynamiques (variations battement à battement), ionique (conductance des canaux potassiques), et structurelles (fibrose). Des épisodes de fibrillation ont été simulés dans ces modèles. Le script développé permet de suivre avec précision les SP de l’ensemble de simulations. La performance de cet algorithme varie en fonction de la complexité de la dynamique étudiée et du pas de temps utilisé pour faire le suivi. Une correction a posteriori et une simplification à partir d’un facteur de seuillage (τps = 15ms) permettent de mettre en évidence les rotors permanents avec une longue durée de vie. Cet algorithme permettra donc de faciliter les analyses de dynamique de fibrillation auriculaire en contexte de simulation sous la forme de feuillet tissulaire 2D. La méthode utilisée est aussi généralisable aux modèles 3-dimensionnels., Atrial fibrillation affects a growing number of individuals each year. These patients are subject to severe complication such as AVCs if a treatment is not applied to their condition. One possible therapeutic approach is catheter ablation of the problematic tissue with heat or cold. This method targets fibrillation sources known as rotors. To allow for a more efficient and personalizable treatment, detection of such rotors is done through electrical or optical signal cartography. The resulting map of membrane potentials can then be used to find the center of the target rotors: phase singularities (PS). PS analysis allows a deeper understanding of AF dynamics. Moreover, tracking these reentries is essential for the evaluation of PS lifespan. The sources with longer the lifespans can be identified as stable and kept as possible candidates for ablative therapy. The projects objective is to improve PS detection and tracking algorithms We have developed 2D atrium models with dynamic (beat-to-beat variation), ionic (potassium channel conductance) and structural (fibrosis) heterogeneities. Episodes of atrial fibrillation were simulated for each model. The developed method allows for precise PS tracking for the simulated cases of AF. The error rate of the method is dependent of the temporal resolution and the complexity of the fibrillation dynamics. By applying a post-processing correction method and a threshold to the lower lifespan values ( ps = 15ms) it is possible to highlight longer lasting rotors that could be considered permanent when the temporal resolution is sufficiently low (dt = 0.1ms). The result of the following project allows for easier AF dynamics analysis for simulated 2D sheet cases. The method is theoretically applicable to 3D cases if the algorithm is adapted to such models.

Les anticoagulants oraux directs (AODs), ciblant les Facteurs Xa ou IIa de la coagulation, représentent une innovation thérapeutique majeure. Même si les anticoagulants classiques (antivitamine K (AVK) et héparines de bas poids moléculaire) conservent une place importante dans l’armement préventif ou curatif, les AODs ont révolutionné la prise en charge médicamenteuse des affections thrombotiques tant artérielles que veineuses. Au-delà du potentiel à se substituer aux anticoagulants classiques dans les indications fréquentes elles que la fibrillation auriculaire et la maladie thrombo-embolique veineuse, le rivaroxaban se distingue par un spectre d’études et de données récentes et originales, issues de registres ou de sous-analyses des études de phase III, qui modifient les modalités et majorent les bénéfices de l’anticoagulation orale à tous les âges de la vie et dans une pléthore d’indications. Cet article se propose de fournir une revue synthétique et pratique de ces données et des implications thérapeutiques. [Rivaroxaban (Xarelto®): Update on new clinical data and therapeutic perspectives] Direct oral anticoagulants (AODs), which target coagulation Factors Xa or IIa, represent a major therapeutic innovation. Even if classical anticoagulants, such as vitamin K antagonists (AVK) and low molecular weight heparins, still play a crucial role in preventive or curative treatment, AODs have revolutionized the medical management of thrombotic diseases, concerning both arterial and venous conditions. In addition to being able to replace conventional anticoagulants in common indications like atrial fibrillation and venous thromboembolic disease, there is a plethora of Xarelto data from recent and original studies, as well as from registries and Phase III sub-analyses, which are currently revolutionizing the modalities and benefits of oral anticoagulation at all stages of life and in a wide spectrum of indications. This article provides a synthetic and practical review of these data and their therapeutic implications.

International audience; Background: Abiraterone and enzalutamide are recently-approved androgen deprivation therapies (ADTs) for metastatic prostate cancer, with unknown cardiac safety profiles. Abiraterone has a propensity to hypermineralocorticism on top of androgen deprivation, so might carry an additional risk for atrial tachyarrhythmia (AT) and heart failure (HF) compared with other ADTs.Aim: To determine if abiraterone was associated with an increased proportion of AT and HF reports among all suspected adverse drug reactions (ADRs) reported in several pharmacovigilance databases compared with enzalutamide, other ADTs and all other drugs.Methods: In this observational retrospective pharmacovigilance study, we performed a disproportionality analysis of reports of suspected ADRs in men in the French pharmacovigilance database, the European pharmacovigilance database and the international pharmacovigilance database VigiBase, to evaluate the reporting odds ratios (RORs) of AT and HF for abiraterone compared with enzalutamide, other ADTs and all other drugs.Results: In the 5,759,781 ADR reports in men in VigiBase, 55,070 pertained to ADTs. The RORs for AT for abiraterone versus enzalutamide, other ADTs and all other drugs were 4.1 (95% confidence interval 3.1-5.3), 3.7 (3-4.5) and 3.2 (2.7-3.7), respectively (P

L'introduction d'un traitement anticoagulant dans la FA, doit prendre en compte le score thrombotique et hémorragique, plus particulièrement chez la personne âgée. L'équipe mobile de gériatrie bordelaise, intervient au domicile des patients âgés de plus de 75 ans pour réévaluer les ordonnances et émettre des propositions d'optimisation thérapeutique. Cela permet, entre autres, de lutter contre la iatrogénie médicamenteuse. Dans notre étude on s'est consacré sur la révision des prescriptions d'anticoagulants pour la fibrillation auriculaire chez la personne âgée. Suite aux réévaluations de celles-ci par l'équipe mobile de gériatrie, des fiches de proposition d'optimisation thérapeutique ont été envoyées aux médecins généralistes ainsi qu'aux pharmaciens d'officine référents. L'objectif de notre étude a été de déterminer la prévalence de l'anticoagulation des patients en FA évalués par l'équipe mobile de gériatrie. On a ensuite décrit les propositions d'optimisation thérapeutique et enfin évalué le suivi de ces propositions par les médecins généralistes.

La fibrillation atriale est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquemment rencontré en pratique clinique. Des approches de traitements pharmacologiques, de cardioversion électrique et de stimulateurs cardiaques sont utilisées. Celles fondées sur l'électrophysiologie, à savoir l'ablation par cathéter, suscitent un intérêt accru au sein de la communauté clinique. L'ablation est une procédure complexe. Elle nécessite des médecins surspécialisés et expérimentés. L'intelligence artificielle en Santé présente de nombreux avantages. Elle peut améliorer les prestations de santé et éviter des interventions inutiles. Avec une multiplication et une exploitation massive des données de santé, il est du devoir des professionnels de santé de protéger les données personnelles. L'intelligence artificielle comporte de nombreux défis qui vont amener à une constante évolution de la règlementation. Il est donc nécessaire de continuer cet effort de régulation positive et d'aborder les enjeux éthiques du numérique en Santé. À travers ces cas concrets d'utilisation de l'intelligence artificielle dans la prise en charge de la fibrillation atriale, nous pouvons apercevoir le rôle déterminant que l'IA va avoir dans la détection précoce de la fibrillation atriale, dans les outils diagnostics, dans la procédure chirurgicale grâce à l'assistance robotique ou aux roadmaps chirurgicales, ou encore dans la médecine de précision grâce à l'identification des sources intra-individuelles de fibrillation atriale. Nous pouvons apprécier la transformation en profondeur du paysage des prestations de soin grâce à ces applications. L'écosystème de la santé évolue, le patient s'autogère et surveille sa pathologie et la pratique du médecin se transforme. Il est donc nécessaire que le pharmacien s'adapte également à cette médecine 3.0.

International audience; Background: Abiraterone and enzalutamide are recently-approved androgen deprivation therapies (ADTs) for metastatic prostate cancer, with unknown cardiac safety profiles. Abiraterone has a propensity to hypermineralocorticism on top of androgen deprivation, so might carry an additional risk for atrial tachyarrhythmia (AT) and heart failure (HF) compared with other ADTs.Aim: To determine if abiraterone was associated with an increased proportion of AT and HF reports among all suspected adverse drug reactions (ADRs) reported in several pharmacovigilance databases compared with enzalutamide, other ADTs and all other drugs.Methods: In this observational retrospective pharmacovigilance study, we performed a disproportionality analysis of reports of suspected ADRs in men in the French pharmacovigilance database, the European pharmacovigilance database and the international pharmacovigilance database VigiBase, to evaluate the reporting odds ratios (RORs) of AT and HF for abiraterone compared with enzalutamide, other ADTs and all other drugs.Results: In the 5,759,781 ADR reports in men in VigiBase, 55,070 pertained to ADTs. The RORs for AT for abiraterone versus enzalutamide, other ADTs and all other drugs were 4.1 (95% confidence interval 3.1-5.3), 3.7 (3-4.5) and 3.2 (2.7-3.7), respectively (P

Analyse de Voskoboinik A, Kalman JM, De Silva A, et al. Alcohol abstinence in drinkers with atrial fibrillation. N Engl J Med 2020;382:20-8. DOI: 10.1056/NEJMoa1817591. Cette étude prospective, de bonne qualité méthodologique, montre que l’abstinence d’alcool réduit les récidives d’arythmie chez des patients consommateurs réguliers souffrants de fibrillation auriculaire, ainsi que le pourcentage de temps en fibrillation auriculaire. Elle comporte cependant certaines limitations (petit échantillon, durée de l’étude raccourcie, population hétérogène, déclaration de la consommation d’alcool par les patients).

Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia, characterized by chaotic electrical activation and unsynchronized contraction of the atria. This epidemic and its life-threatening complications and fast progression call for diagnosis and effective treatment as early as possible. Catheter ablation, an invasive procedure that establishes lesions to block the trigger points of AF and creates a barrier to the propagation of the arrhythmia, is an effective treatment for patients refractory to anti-arrhythmic drugs. However, the success rate of the first-time ablation may range from 30% to 75%, such that multiple ablation procedures may be recommended, and atrial mechanical function may be adversely affected.With evolving imaging and digital technologies, the objective of the study is to understand the underlying physiology of AF better and to provide tools to assist clinical decision-making. We analyze the correlations between recurrent arrhythmia and patient characteristics before ablation, including the left atrial shape extracted from computed tomography images. Non-invasive extraction of the anatomical structures of the heart is a crucial prerequisite. We first developed semi-automatic methods to segment the left atrium and the left atrial wall from images. Next, we achieved good segmentation results with a neural network model. Then, we studied markers of shape related to both global and local remodeling, and the quantification of adipose tissue, deploying diffeomorphometry and statistical analysis tools. Finally, we extended the work to the statistical analysis of temporal deformation. We proposed a symmetric reformulation of the pole ladder, which improves the numerical consistency and stability.; La fibrillation auriculaire (FA) est le type d'arythmie cardiaque le plus commun, caractérisée par une activation électrique chaotique et une contraction non synchronisée des oreillettes. Cette maladie et ses complications potentiellement mortelles ainsi que sa progression rapide exigent de diagnostiquer et de mettre en place un traitement efficace dès que possible. L'ablation par cathéter, une procédure invasive qui établit des lésions pour bloquer les points de déclenchement de la FA et la propagation de l'arythmie, est un traitement efficace pour les patients réfractaires aux médicaments. Cependant, pour 30% des patients, la FA se redéveloppe, entraînant des interventions d'ablation multiples et affectant la fonction mécanique auriculaire.Le but de cette étude est de combiner l'expertise mathématique et informatique à la médecine afin de mieux comprendre la physiologie sous-jacente à la FA et de fournir des outils d'aide à la décision aux cliniciens. Nous analysons des corrélations entre l'arythmie récurrente et les caractéristiques du patient avant l'ablation, y compris la forme de l’oreillette gauche extraite d'images tomodensitométriques. Nous développons pour ce faire des méthodes semi-automatiques pour segmenter l’oreillette gauche et sa paroi à partir d’images. Ensuite, nous avons obtenu de bons résultats de segmentation avec un modèle de réseau de neurones artificiels. En outre, nous étudions des marqueurs de forme liés au remodelage global et local, et la quantification du tissu adipeux, en combinant une approche morphométrique difféomorphe à une analyse statistique. Enfin, le travail s’étend à l’analyse statistique de la déformation temporelle. Nous proposons une reformulation symétrique de l'échelle de perroquet qui améliore la cohérence et la stabilité numérique.

Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia, characterized by chaotic electrical activation and unsynchronized contraction of the atria. This epidemic and its life-threatening complications and fast progression call for diagnosis and effective treatment as early as possible. Catheter ablation, an invasive procedure that establishes lesions to block the trigger points of AF and creates a barrier to the propagation of the arrhythmia, is an effective treatment for patients refractory to anti-arrhythmic drugs. However, the success rate of the first-time ablation may range from 30% to 75%, such that multiple ablation procedures may be recommended, and atrial mechanical function may be adversely affected. With evolving imaging and digital technologies, the objective of the study is to understand the underlying physiology of AF better and to provide tools to assist clinical decision-making. We analyze the correlations between recurrent arrhythmia and patient characteristics before ablation, including the left atrial shape extracted from computed tomography images. Non-invasive extraction of the anatomical structures of the heart is a crucial prerequisite. We first developed semi-automatic methods to segment the left atrium and the left atrial wall from images. Next, we achieved good segmentation results with a neural network model. Then, we studied markers of shape related to both global and local remodeling, and the quantification of adipose tissue, deploying diffeomorphometry and statistical analysis tools. Finally, we extended the work to the statistical analysis of temporal deformation. We proposed a symmetric reformulation of the pole ladder, which improves the numerical consistency and stability., La fibrillation auriculaire (FA) est le type d'arythmie cardiaque la plus commun, caractérisée par une activation électrique chaotique et une contraction non synchronisée des oreillettes. Cette maladie et ses complications potentiellement mortelles ainsi que sa progression rapide exigent de diagnostiquer et de mettre en place un traitement efficace dès que possible. L'ablation par cathéter, une procédure invasive qui établit des lésions pour bloquer les points de déclenchement de la FA et la propagation de l'arythmie, est un traitement efficace pour les patients réfractaires aux médicaments. Cependant, pour 30% des patients, la FA se redéveloppe, entraînant des interventions d'ablation multiples et affectant la fonction mécanique auriculaire. Le but de cette étude est de combiner l'expertise mathématique et informatique à la médecine afin de mieux comprendre la physiologie sous-jacente à la FA et de fournir des outils d'aide à la décision aux cliniciens. Nous analysons des corrélations entre l'arythmie récurrente et les caractéristiques du patient avant l'ablation, y compris la forme de l’oreillette gauche extraite d'images tomodensitométriques. Nous développons pour ce faire des méthodes semi-automatiques pour segmenter l’oreillette gauche et sa paroi à partir d’images. Ensuite, nous avons obtenu de bons résultats de segmentation avec un modèle de réseau de neurones artificiels. En outre, nous étudions des marqueurs de forme liés au remodelage global et local, et la quantification du tissu adipeux, en combinant une approche morphométrique difféomorphe à une analyse statistique. Enfin, le travail s’étend à l’analyse statistique de la déformation temporelle. Nous proposons une reformulation symétrique de l'échelle de perroquet qui améliore la cohérence et la stabilité numérique.

Atrial fibrillation (AF) is a major public health issue. Control of the rhythm with catheter ablation has considerably increased during the last twenty years and has proved its effectiveness with the pulmonary veins isolation. Nevertheless, the long-term results remain imperfect, especially in the management of persistent AF, which has led to search for other ablation targets and to develop new strategies. In recent years, a non-invasive mapping system has been developed to model cardiac electrical signals by coupling an analysis of 252 electrocardiographic leads to an anatomical CT scan. This system allowed to model rotational or focal electric activities (drivers) of AF and was used for therapeutic purposes by guiding the endocavitary ablation on areas where these drivers are located. In this thesis, we retrospectively study a cohort of patients who have undergone a first ablation of persistent AF guided by the CardioInsight© non-invasive mapping system between April 2012 and October 2014. We first present results of this cohort at 5 years. We study if the strategy of targeting drivers is sustainable over time by analyzing all lesions made by catheter ablation procedures during the follow-up. Then, we evaluate the impact of this ablation strategy on atrial tachycardia recurrence with an analysis of all procedures performed during the follow-up. In particular, we are looking for links between previously ablated areas and kind of atrial tachycardia recurrence. Finally, we evaluate consequences of this strategy on atrial mechanics one year after the first procedure. In particular, we compare our patients to a cohort that has benefited from a new ablation strategy that claims to respect the atrial function., La fibrillation atriale (FA) constitue un enjeu majeur de santé publique. Le contrôle du rythme par l’ablation endocavitaire s’est largement développé au cours des vingt dernières années et a prouvé son efficacité avec l’isolation des veines pulmonaires. Néanmoins, les résultats à long terme restent imparfaits notamment dans la prise en charge de la FA persistante, ce qui a conduit à rechercher d’autres cibles d’ablation et à développer de nouvelles stratégies. Ces dernières années un système de cartographie non invasive permettant de modéliser les signaux électriques cardiaques en couplant une analyse de 252 dérivations électrocardiographiques à une analyse anatomique par scanner s’est développé. Ce système a permis de modéliser les activités électriques rotationnelles ou focales (les drivers) de la FA et a été utilisé à des fins thérapeutiques en guidant l’ablation endocavitaire sur des zones où se localisent ces drivers. Dans cette thèse nous étudions de manière rétrospective une cohorte de patients ayant bénéficié d’une primo-ablation de FA guidée par le système de cartographie non invasive CardioInsight© entre avril 2012 et octobre 2014. Nous présentons dans un premier temps les résultats de cette cohorte sur un suivi de 5 ans. Nous étudions si la stratégie consistant à cibler les drivers est durable dans le temps en analysant l’ensemble des lésions réalisées au cours du suivi. Puis, nous évaluons l’impact de cette stratégie d’ablation sur les récidives en tachycardies atriales en faisant une analyse de l’ensemble des procédures réalisées au cours du suivi. Nous cherchons notamment des liens entres les zones précédemment ablatées et certains types de récidives en tachycardie atriale. Enfin, nous évaluons les conséquences de cette stratégie sur la mécanique atriale à distance de l’ablation. Nous comparons notamment nos patients à une cohorte ayant bénéficié d’une nouvelle stratégie d’ablation qui prétend respecter au mieux la fonction atriale.

Background: Cryoballoon (CB) ablation is widely used for pulmonary vein (PV) isolation in patients with atrial fibrillation (AF). There are no data regarding clinical efficacy of CB ablation in patients with atypical right PV anatomy. We aimed to evaluate the impact of right PV anatomy on safety and efficacy of CB ablation. Methods: Patients referred for CB ablation of paroxysmal AF were prospectively enrolled. A left atrial computed tomography was performed prior to CB ablation to determine whether right PV anatomy was “normal” or “atypical”. For patients with atypical anatomy, CB ablation was only performed for right superior (RSPV) and right inferior PV (RIPV), neglecting accessory PVs. Results: 303 patients were included, 254 (83.8%) with normal and 49 (16.2%) with atypical right PV anatomy. First freeze isolation for RSPV and RIPV occurred in 44 (89.8%) and 37 (75.5%) and in 218 (85.8%) and 217 (85.4%) patients with atypical and typical PV anatomy, respectively (p=NS). Phrenic nerve palsies (PNPs) were only observed in patients with normal anatomy (0 vs. 26, 8.6%, p=0.039). Mid-term survival free from atrial arrhythmia was similar, regardless of right PV anatomy. Conclusion: A significant proportion of patients have atypical right PV anatomy. Procedural characteristics, acute PV isolation success, and mid-term procedural efficacy are similar, regardless of right PV anatomy. In addition to left-side PVs isolation, cryoballoon ablation of RSPV and RIPV only, neglecting accessory PVs, is sufficient to obtain acute right-side PV isolation and mid-term sinus rhythm maintenance in patients with atypical anatomy.; Contexte : L'ablation par cryoballon est une technique largement utilisée dans l'isolation des veines pulmonaires (VP) chez les patients avec une fibrillation atriale (FA). À ce jour, il existe peu de données concernant l'efficacité clinique de la cryo-ablation chez les patients ayant une anatomie veineuse pulmonaire droite atypique. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact de l'anatomie veineuse pulmonaire droite sur l'efficacité et la sécurité de l’ablation par cryoballon. Méthodes : Tous les patients adressés au CHU de Rennes pour ablation de FA paroxystique par cryoballon ont été prospectivement inclus. Un scanner de l'oreillette gauche était réalisé avant l'ablation pour déterminer si l'anatomie des VP droites était « normale » ou « atypique ». Chez les patients avec une anatomie atypique, la cryoablation n'était pas réalisée sur les VP surnuméraires. Résultats : Sur 303 patients inclus, 254 (83.8%) avaient une anatomie veineuse pulmonaire droite normale et 49 (16.2%) une anatomie atypique. L’isolation veineuse était obtenue à la première application de cryothermie pour 44 (89.8%) VP supérieures droites (VPSD) et 37 (75.5%) VP inférieures droites (VPID) chez les patients avec une anatomie atypique, et pour 218 (85.8%) VPSD et 217 (85.4%) VPID chez les patients avec une anatomie typique (p=NS). Les paralysies du nerf phrénique (PNP) étaient observées seulement chez les patients avec une anatomie normale (0 vs. 26, 8.6%, p=0.039). La survie à moyen terme sans récidive d’arythmie atriale était similaire, indépendamment de l’anatomie des VP droites. Conclusion : Une proportion significative de patients a une anatomie VP droite atypique. Les caractéristiques procédurales, le succès immédiat de l’isolation des VP, et l’efficacité à moyen terme sont similaires dans les deux groupes, indépendamment de l’anatomie veineuse pulmonaire droite. L’ablation par cryoballon des VPSD et VPID, en négligeant les VP droites accessoires, associée à la cryo-ablation des VP gauches est suffisante pour obtenir une isolation en aigu et un maintien à moyen terme du rythme sinusal chez les patients avec une anatomie veineuse pulmonaire droite atypique.

Introduction: one-fifth of ischemic strokes are caused by a cardioembolic pathology : atrial fibrillation (AF). Anticoagulant treatments reduce the risk of recurrent stroke by 60% but they are also the leading cause of severe iatrogenic effects in France. In more than 2 out of 5 cases, iatrogenic risks can be prevented since they come from non-compliant uses. The inclusion of therapeutic patient education in the prevention strategy could help to improve the efficacy and safety of drug use. The aim of the present study was to assess the effectiveness of targeted education workshops set up in the Unit of Intensive Neuro-Vascular Care (USINV) of the Basque Coast Hospital Center. Methods: through a descriptive prospective observational and descriptive study, we compared two groups, the first group received the usual care, hereby called "simple oral information" (IOS), and the second group participated to a targeted education workshop (AEC). We included in the study patients hospitalized between the months of May and November 2015 in the USINV for an ischemic stroke caused by non-valvular AF and treated with anticoagulant. The primary endpoint was a composite criterion of ischemic stroke recurrence and hemorrhagic complication rate after 6 months. Results: 33 patients have been followed, including 5 who participated to AEC. After 6 months, no complication was observed in the AEC group while we noted the occurrence of 5 events (17.85%) in the IOS group: 1 ischemic recurrence, 1 major hemorrhagic complication and 3 minor hemorrhagic complications. Conclusion: it appears that participation in AEC induces a reduction in ischemic and haemorrhagic complications. However, in the absence of randomization and because of a too small sample, it is not possible to draw conclusions, these results must be confirmed by a larger-scale study.; Introduction : un cinquième des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques est d’origine cardioembolique par fibrillation atriale (FA). Les traitements anticoagulants permettent une diminution du risque de récidive d’AVC de 60% mais représentent aussi la première cause de iatrogénie grave en France. Dans plus de 2 cas sur 5, les risques iatrogéniques sont considérés comme évitables car ils proviennent d’utilisations non conformes. L'inclusion de l'éducation thérapeutique du patient dans la stratégie de prévention pourrait contribuer à améliorer l'efficacité et la sécurité d'utilisation des médicaments. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité́ de l’activité d’éducation ciblée mise en place dans l’unité de soins intensifs neurovasculaires (USINV) du Centre Hospitalier de la Côte Basque (CHCB). Méthodes : à travers une étude observationnelle prospective descriptive, nous avons comparé deux groupes, le premier recevant les soins habituels appelé « information orale simple » (IOS), et le deuxième participant à une activité d’éducation ciblée (AEC). Nous avons inclus les patients hospitalisés entre mai et novembre 2015 dans l’USINV pour un AVC ischémique d’origine cardioembolique par FA non valvulaire inaugurale traitée par anticoagulant. Le critère de jugement principal était un critère composite regroupant le taux de récidives d’AVC ischémiques et le taux de complications hémorragiques à 6 mois. Resultats : 33 patients ont été inclus dont 5 ont participé aux AEC. A 6 mois, aucune complication n’a été constatée dans le groupe AEC alors que nous notons la survenue de 5 événements (17,85%) dans le groupe IOS : 1 récidive ischémique, 1 complication hémorragique grave et 3 mineures. Conclusion : il semblerait que la participation aux AEC permette une diminution des complications ischémiques et hémorragiques. En l’absence de randomisation et en raison d’un échantillon trop faible il n’est pas possible de tirer des conclusions, ces résultats doivent être confirmés par une étude de plus grande ampleur.

Introduction: atrial fibrillation and coronary artery disease with stent implantation are real public health problems. Association of these diseases is associated with high thromboembolic risk. So, a triple antithrombotic therapy (anticoagulation and dual antiplatelet therapy) is usually used. Aim. Our aim was to estimate prevalence of bleeding and thromboembolic events, cardiovascular and all-cause mortality in a population under triple therapy due to these conditions. Material and Methods: we did an observational, retrospective study concerning patients admitted to cardiological hospital of Haut-Lévêque at university hospital of Bordeaux, between October 1st, 2010 and November 30, 2016, for atrial fibrillation and coronary artery disease with stent implantation. Results: among 446 hospitalizations concerning 425 patients under triple antithrombotic therapy, we noticed 16.3% of BARC≥2 bleeding, 0.9% of acute coronary syndromes, 1.1% of strokes, 1.79% of cardiovascular deaths and 1.12% of all-cause deaths. Conclusion: patients under triple antithrombotic therapy are fraily and at high risk of thrombotic and bleeding events. Several improving directions emerge from our study to minimize bleeding risk and optimize triple therpay patients management.; Introduction : la fibrillation et le flutter atrial, ainsi que la maladie coronaire stentée, sont responsables d’accidents thromboemboliques qui peuvent être prévenus respectivement par une anticoagulation efficace et une biantiagrégation plaquettaire. Le cumul de ces pathologies revient traditionnellement à l’emploi d’une triple thérapie antithrombotique (TAT). Cette stratégie augmente le risque hémorragique de 2 à 3 fois par rapport à une anticoagulation seule. Objectifs : notre objectif principal était d’estimer la prévalence des événements hémorragiques, thromboemboliques, des décès cardiovasculaires et non cardiovasculaires sous TAT. Nos objectifs secondaires étaient l’étude des caractéristiques des patients, des TAT par leur composition et leur durée effective ainsi que la satisfaction des médecins correspondants sur la communication de la durée de cette stratégie thérapeutique. Matériels et Méthodes : notre avons réalisé une étude observationnelle, rétrospective, sur les patients ayant séjourné à l’hôpital cardiologique du Haut-Lévêque au CHU de Bordeaux, entre le 01/01/2010 et le 30/11/2016, pour une fibrillation atriale et/ou un flutter atrial en plus d’une cardiopathie ischémique stentée. Résultats : parmi les 446 séjours correspondant à 425 patients, nous avons relevé 16.3%, de saignements BARC≥2, 2% d’évènements thromboemboliques (0.9% de syndromes coronaires aigus et 1.1% d’ischémies cérébrales), 1.79% de décès cardiovasculaires et 1.12% de décès non-cardiovasculaires sous TAT. Les patients présentaient un risque médian hémorragique et thromboembolique élevé (HAS-BLED 3/9 et CHA2DS2-VASc 4/9). 79% des TAT comprenaient un antivitamine K (67% de fluindione) et 95% l’association aspirine-clopidogrel. Trois combinaisons ont semblé plus hémorragipares : aspirine-ticagrelor-fluindione ou apixaban (faible dose) et aspirine-clopidogrel-rivaroxaban (pleine dose). 40% des courriers de sortie ne recommandaient pas de durée pour les TAT et 35.5 % des médecins correspondants étaient insatisfaits de la communication sur cette durée. La durée effective médiane de TAT (3 mois et demi) était 2 semaines plus longue pour les patients sans durée recommandée. Conclusion : nos évènements étaient proches mais globalement en deçà de ceux constatés dans la littérature, notamment pour les saignements les moins graves, en raison du profil de notre étude. Cette étude nécessite d’être menée de manière prospective pour affiner nos estimations et mieux préciser la balance bénéfices-risques de la TAT. De nombreux axes d’améliorations se dégagent dans notre observation afin de minimiser le risque hémorragique et optimiser la prise en charge des patients sous TAT.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque soutenue la plus fréquente mondialement. En effet, elle touche 1 à 2 % de la population générale et augmente jusqu’à 10% chez les personnes âgées de plus de 80 ans. En plus d’être une importante source de complications cardiovasculaires, de morbidité et de mortalité, elle représente plus de 33 % des hospitalisations liées à des troubles cardiovasculaires. Plusieurs facteurs de risque peuvent entraîner la FA, tels que le sexe masculin et l’âge, mais également des conditions cliniques comme l’insuffisance cardiaque, l’hypertension, le diabète et l’exercice physique d’endurance. De ce fait, cette thèse porte sur l’association entre le système rénine angiotensine, le sexe masculin et la prévalence à la fibrillation auriculaire. Des expériences au niveau cellulaire et moléculaire ont été effectuées dans le but d’étudier le remodelage électrophysiologique et structurel impliqué dans le développement de la fibrillation auriculaire. Les résultats démontrent qu’une surexpression spécifique au niveau cardiaque des récepteur de type 1 de l’angiotensine II cause une diminution de l’expression des courants Na+ et des connexines 40 perturbant ainsi la conduction auriculaire. Parallèlement, les souris mâles sont deux fois plus susceptibles aux événements de fibrillation auriculaire que les femelles et cette prévalence est associée à une plus faible expression de connexines 40. Par contre, suite à la castration, le nombre d’événements de fibrillation ainsi que l’expression génique de connexines 40 atteignent des niveaux similaires à ceux retrouvés chez les souris femelles, confirmant la contribution des androgènes dans la genèse de la FA. En somme, cette baisse de vitesse de conduction, causée par une diminution de connexines 40, entraîne une augmentation du risque de fibrillation auriculaire via l’apparition de foyers d’activités ectopiques et de phénomènes de réentrées. De plus, nous avons démontré que les androgènes jouent un rôle majeur dans la diminution de l’expression des connexines 40 et qu’elle est associée à la plus haute prévalence de fibrillation auriculaire observée chez les hommes. Nos résultats tendent à prouver que l’on pourrait développer des thérapies spécifiques au sexe ou à certains mécanismes impliqués dans le déclenchement de la fibrillation auriculaire., Atrial fibrillation is the most common sustained cardiac arrhythmia. Indeed, atrial fibrillation affects 1 to 2 % of the general population and up to 10 % of the population older than 80 years old. Besides being an important source of cardiovascular complications, morbidity and mortality, atrial fibrillation represents more than one third of all hospitalisations related to cardiovascular diseases. Many risk factors can lead to atrial fibrillation occurence, such as male sex and age, but also clinical disorders such as heart failure, hypertension, diabetes, and endurance training Therefore, the goal of this thesis is to study the association between the renin-angiotensin system, male sex and the prevalence of atrial fibrillation. Experiences at the cellular (electrophysiology) and molecular level will be done to evaluate the role of electrophysiological and structural remodeling in the development of atrial fibrillation. Briefly, the results show that a cardiac specific overexpression of angiotensin II type 1 receptors causes a decrease in the expression of Na+ currents and connexin 40 leading to the disruption of atrial conduction. Of note, male mice were two times as susceptible to atrial fibrillation events than female and this prevalence is associated with a lower expression of connexin 40. However, following orchiectomy, the number of atrial fibrillation events and the expression level of connexin 40 gene reached similar values as those found in the female mice. In summary, this reduction in conduction velocity caused by a reduction of connexin 40 and Na+ currents can lead to an increased risk of atrial fibrillation due to the occurence of focal ectopic activity and re-entry phenomenon. Furthermore, we showed that androgen seems to be responsible for the decreased connexin 40 expression associated with the higher prevalence of atrial fibrillation observed in men. Thus, these results might allow the development of specific therapies based on sex or specific to certain forms of atrial fibrillation.

Introduction : L’isolation des veines pulmonaires (IVP) est la pierre angulaire du traitement invasif dans la fibrillation atriale paroxystique (FAP). Elle cible notamment les extrasystoles atriales (ESA) naissant de ces zones, reconnues comme principal déclencheur de la FA. Cependant les taux de succès associé à l’IVP quel que soit la technique utilisée reste perfectible. Notre étude vise à évaluer si certaines caractéristiques cliniques, en particulier des ESA, constituent un facteur prédictif de succès d’IVP dans la FAP.Matériels et méthodes : Tous les patients ayant eu une IVP seule pour une FAP ont été screenés sur une période de janvier 2013 à avril 2017 au sein de deux centres hospitalo-universitaires expérimentés. Les critères d’inclusions étaient : les patients adressés pour une primo-ablation de FAP, disposant d’un Holter-ECG < 3 ans avant l’ablation et dont le suivi post-thérapie était ≥ 6 mois. Le critère de jugement principal était la récidive d’une arythmie atriale gauche après une période de blanking de 3 mois post-ablation.Résultats : 103 patients ont été inclus, et trente-quatre (33%) ont récidivé après un suivi moyen de 30 ± 15 mois. Ces patients présentaient une plus grande ancienneté de leur FA (71,9 ± 65,8 mois versus 42,9 ± 48,4 mois ; p=0,008) et leur anti-arythmiques étaient plus souvent arrêtés en post-ablation (28 (82,4%) patients versus 42 (60,9%) patients ; p=0,042). Le nombre d’ESA total par 24h était significativement plus important en pré-ablation dans le groupe « non récidive » que dans le groupe « récidive » (1493 ± 3366 versus 498 ± 1413 respectivement ; p=0,028). Un seuil d’ESA journalier ≤ 657/24h prédisait la récidive post-IVP (sensibilité 88%, spécificité 37,7% ; AUC 0,634 ; IC95% 0,533 – 0,727 ; p=0,017). Une réduction post-ablation du nombre d’ESA/24h était plus fréquemment retrouvé dans le groupe « non récidive » que dans le groupe « récidive » (34 (65,4%) patients versus 9 (30,0%) patients respectivement ; p=0,005). L’analyse de la répartition nycthémérale des ESA en pré-ablation n’a pas montré d’association avec le taux de succès post-ablation.Conclusion : L’étude des ESA en pré-ablation peut potentiellement améliorer la sélection des patients pour l’ablation de FAP par IVP comme unique stratégie. Une stratégie alternative pourrait être envisagée pour les patients présentant un nombre d’ESA ≤ 657/24h.

Introduction: atrial fibrillation is the heart arrhythmia the most frequent in the general population. The left appendage atrial occlusion is offered to patients showing high thromboembolic risks and presenting contraindication to anticoagulant. The aim of this study is to describe the follow-up of geriatrics patients who received this treatment in Bordeaux University Hospital in order to assess the success rate and the main complications. Method: an epidemiologic observational descriptive single-centered study of 73 patients over 75 was carried out in one the heart surgery unit in the hospital of Bordeaux between the 01/01/2013 and the 31/12/2016. The primary outcome was the appearance of major or minor complications which allowed us to calculate the intraoperative rate of success and those remote from the treatment. Results: 73 patients received this atrial occlusion. The average age was 81 ± 4 years, the score of CHA2DS2VASc 5 ± 1 years and the score HAS-BLED 4 ± 0.84. The success rate of the procedure was 100%. The intraprocedure rate of success was 94.5% and the rate of patients who did not present major complications or intracardiac thrombus was 80% two years after the treatment. During follow-up, 4 patients presented ischemic strokes, 5 patients an intracardiac thrombus, one patient presented a major hemorrhage after the surgery, a patient died because of a heart attack and another due to a neurologic reason. There was only one case of failure with a totally permeable prosthetic. The most frequent complication was the minor bleeding at the puncture spot. Our study shows a 60% diminution of the thromboembolic risk compared to the estimated risk by the average CHA2DS2VASc score of patients. Conclusion: the percutaneous left atrial appendage closure seems to be a reasonable solution as well as less risky for fragile geriatrics patients presenting a definitive contraindication for anticoagulants., Introduction : la fibrillation auriculaire est l'arythmie cardiaque la plus fréquente dans la population générale. La fermeture de l'auricule est proposée chez les patients à fort risque thromboembolique et présentant une contre-indication aux anticoagulants. L'objectif de cette étude est de décrire le suivi des patients gériatriques ayant bénéficié de ce geste au CHU de Bordeaux pour évaluer les taux de succès et les principales complications. Méthode : une étude épidémiologique observationnelle descriptive monocentrique d'une cohorte de 73 patients de plus de 75 ans a été́ menée dans un service du Centre Hospitalier de Bordeaux entre le 01/01/2013 et le 31/12/2016. Le critère de jugement principal était la survenue de complications majeures ou mineures ce qui nous a permis de calculer des taux de succès peropératoire et à distance du geste. Résultats : 73 patients ont bénéficié de cette fermeture de l'auricule. L'âge moyen était de 81 ± 4 ans, le score de CHA2DS2VASc de 5 ± 1 et le score HAS-BLED de 4 ± 0,84. Le taux de succès procédural était de 100%. Le taux de succès périprocédural était de 94,5% et le taux de patients qui n'ont pas présenté de complications majeures ni de formation de thrombus intracardiaque était de 80% à 2 ans du geste. Au cours du suivi, 4 patients ont présenté un AVC ischémique, 5 des thrombi intracardiaques, un patient a présenté une hémorragie majeure en postopératoire, un patient est décédé d'une cause cardiaque et un autre d'une cause neurologique. Il n'y a eu qu'un seul cas d'échec de prothèse totalement perméable. La complication la plus fréquente était le saignement mineur au point de ponction. Notre étude montre une diminution du risque thromboembolique de 60% par rapport au risque estimé par le score CHA2DS2VASc moyen des patients. Conclusion : la fermeture de l'auricule apparait comme une solution raisonnable et peu risquée pour une population gériatrique fragile présentant une contre-indication définitive aux anticoagulants.

L'auteur de la thèse a souhaité limiter l'accès aux membres de l'Enseignement supérieur français.; INTRODUCTION : L'ablation de fibrillation atriale est un traitement efficace et reconnu. Cependant, en dépit de multiples procédures d'ablation, le rythme sinusal ne peut pas être restauré chez certains patients atteints de fibrillation atriale persistante. L'identification des patients non-répondeurs à une seconde ablation après l'échec d'une première procédure permettrait d'éviter la réalisation de procédures inutiles. OBJECTIF : : L'objectif de cette étude est d'identifier des patients non-répondeurs à une seconde procédure d'ablation de fibrillation atriale persistante à travers la construction d'un model prédictif. Ce model repose sur l'analyse combinée de paramètres cliniques, électriques issus de l'ECG 12 dérivations et électriques endocardiques obtenus au cours de la première procédure d'ablation de fibrillation atriale persistante. ÉTUDE : 98 patients atteints de fibrillation atriale persistante ayant bénéficiés d'une première et d'une seconde procédure d'ablation au CHU de Nancy, entre janvier 2012 et mars 2017, ont été inclus rétrospectivement. 14 paramètres cliniques ont été inclus dans l'analyse. Un ECG 12 dérivations était réalisé avant la première procédure d'ablation pour chaque patient et la durée du cycle de la fibrillation atriale était mesurée par voie endocardique au début et à la fin de la première procédure d'ablation. Une étape de sélection des paramètres a été réalisée pour identifier ceux qui étaient le plus fortement reliés à la prédiction d'échec de seconde procédure d'ablation de fibrillation atriale persistante. 7 paramètres cliniques, 16 paramètres électriques issus de l'ECG 12-dérivation et 2 paramètres électriques endocardiques ont été sélectionnés et intégrés dans un modèle de prédiction multivarié non linéaire utilisant une technique de machine à vecteurs de support (Support Vector Machine – SVM). RÉSULTATS : 33 patients étaient en rythme sinusal à 1 an de suivi après la seconde procédure d'ablation. L'analyse multivariée non linéaire obtient une aire sous la courbe (Area Under the Curve-AUC) de 80%, une sensibilité de 82% et une valeur prédictive positive de 50% pour prédire l'échec d'une seconde procédure d'ablation de fibrillation atriale persistante. CONCLUSION : : Un modèle composite basé sur l'analyse de paramètres cliniques et électriques, semble capable d'identifier 82% des patients non-répondeurs à une seconde procédure d'ablation de fibrillation atriale persistante. L'utilisation de ce nouveau modèle prédictif permettrait de mieux sélectionner les patients pouvant bénéficier d'une seconde procédure d'ablation de fibrillation atriale persistante.

La Fibrillation Atriale (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent, en particulier chez l'adulte âgé et il représente 1% des consultations aux urgences. Alors que le diagnostic est rapidement obtenu par la lecture du tracé ECG, sa prise en charge, tant en termes de stratégie thérapeutique, que de choix de filière de soins, est complexe, ceci malgré des recommandations spécifiques éditées par la Société Française de Médecine d'Urgence en 2015 et par la Société Européenne de Cardiologie en 2016. Les stratégies à mettre en oeuvre au SAU en France doivent être précisées. L'objectif de l'étude était de décrire la prise en charge diagnostique et thérapeutique de la FA chez les patients admis aux urgences dans l'interrégion Est, en quantifiant à 3 mois de leur passage au SAU l'incidence : de la FA, des accidents hémorragiques, des évènements cardiovasculaires, ainsi que de la mortalité. Pour cette thèse, une étude observationnelle, descriptive, transversale et multicentrique(33 centres) a été menée du 1er octobre 2018 au 30 novembre 2018. Au total, 1297 patients ont été inclus dans l'étude ACFA, elle-même divisée en deux cohortes : une cohorte « interrégion Est » (149 personnes) versus une cohorte « hors interrégion Est » (1148 personnes). Si les caractéristiques socio-démographiques des patients entre les deux cohortes ne divergent pas outre mesure, la mortalité à 3 mois, quant à elle, semble plus élevée dans l'interrégion Est (27.50% VS 20.86% hors interrégion Est avec p=0.1227). Un retour en rythme sinusal à 3 mois a été constaté pour seulement 22.50% des patients de l'interrégion Est (VS 31.50% hors interrégion Est (p =0.0563)). Le nombre d'évènements hémorragiques à 3 mois était sensiblement le même (1.67% pour l'interrégion Est VS 1.21% hors interrégion Est). Quant aux accidents cardiovasculaires à 3 mois, ils représentaient 2.94% des évènements indésirables pour l'interrégion Est (VS 3.52% hors interrégion Est (p=1)). Seulement 52.50% des patients de l'interrégion Est étaient sous anticoagulants à 3 mois. Les décisions en matière de contrôle du rythme et de la fréquence cardiaques dans l'interrégion Est semblent être en accord avec les recommandations actuelles (69.23% des patients ont reçu au SAU un traitement ralentisseur cardiaque et 46.15% une cardioversion médicamenteuse). Ces différentes observations sous-entendent que des progrès sont encore à effectuer dans la prise en charge de la FA en France et notamment dans l'interrégion Est. En outre, d'après la littérature, il paraitrait faisable et sûr, pour une sélection de patients, d'accéder à une prise en charge ambulatoire de la FA au SAU (avec plus de 90% de réussite initiale de retour en rythme sinusal, dont seulement 3 à 17% de récidive) ; ceci pouvant potentiellement réduire de manière considérable les hospitalisations et accélérer les soins des Structures d'Urgences.

INTRODUCTION : Le tissu adipeux épicardique (TAE), à travers la sécrétion paracrine de différentes molécules, est impliqué dans le remodelage adverse de l'oreillette gauche (OG) qui constitue un substrat arythmogène favorisant le développement de la fibrillation atriale persistante (FAPers). La densité scannographique du TAE semble être un marqueur de son activité sécrétoire. OBJECTIF : L'objectif de notre étude est d'évaluer l'impact du volume et de la densité du TAE sur le succès d'une première procédure d'ablation de FAPers par radiofréquence. ÉTUDE : Il s'agit d'une étude rétrospective incluant consécutivement tous les patients ayant bénéficié d'une première procédure d'ablation par radiofréquence de FAPers, au CHU de Nancy, en 2016 et 2017. Un scanner cardiaque réalisé avant la procédure permettait d'effectuer une analyse quantitative (volume) et qualitative (densité) du TAE. Les patients ont tous été suivi pendant un an. RÉSULTATS : 177 patients ont été inclus. Le volume total du TAE était de 101 ± 45.2 cm3, la densité moyenne de -97.0 ± 4.2 UH. Après ajustement, les déterminants du volume du TAE étaient l'âge (β=0.97, p=0.001), le taux de triglycérides (β =10.61, p=0.002), la surface de l'OG (β=4.06, p

Introduction: atrial fibrillation is the most common arythmia inducing serious embolic complications. This embolic risk can be controlled by anticoagulants but there is an underuse in the elderly. The objective is to determine the prevalence of VKA / DOACs in atrial fibrillation patients. The secondary objectives are to determine the characteristics of atrial fibrillation patients not receiving treatment and to determine the factors associated with the prescription of VKA / DOACs in patients with atrial fibrillation. Methods: monocentric, observational, retrospective study including subjects over 75 years old, in atrial fibrillation, anticoagulated or not, hospitalized during the year 2016, at the Agen hospital center, in geriatric short-stay service. Results: 275 patients were included, mean age of 88.7 years ± 5.25 years. 178 patients (64.5%) had anticoagulant therapy. The factor associated with the prescription of VKA / DOACs, in multivariate regression analysis, was polymedication [OR 2.95 Ic95% (1.420-34.00), p: 0.02]. Haemorrhagic antecedents [OR 0.147 Ic95% (0.331-0.656), p: 0.01] were significantly associated with non-prescription of VKA / DOACs. Age, level of dependence, cognitive impairment and risk of falling are not associated with non-prescription of anticoagulants. Conclusion: the prevalence of anticoagulants, in the elderly in atrial fibrillation, seems to be increasing even if it remains suboptimal given the significant embolic risk. The fear of an undesirable hemorrhagic event slows the prescription. Therapeutic education of patients and their caregivers, continuing medical education and real-life studies will optimize the effectiveness of anticoagulation in subjects over 75 years of age., Introduction : la fibrillation auriculaire est l'arythmie la plus fréquente. Elle est à l’origine de complications emboliques graves. Ce risque embolique peut être contrôlé par la prise d’anticoagulants mais il existe une sous-prescription chez les sujets âgés. L'objectif principal est de déterminer la prévalence des traitements par AVK/AOD chez les patients en fibrillation auriculaire. Les objectifs secondaires sont de déterminer les caractéristiques des patients en fibrillation auriculaire ne recevant pas de traitement et de déterminer les facteurs associés à la prescription des AVK/AOD chez les patients présentant une fibrillation auriculaire. Méthodes : étude monocentrique, observationnelle, rétrospective incluant les sujets âgés de plus de 75 ans, en fibrillation auriculaire, anticoagulés ou non, hospitalisés au cours de l’année 2016, au centre hospitalier d’Agen, en service de court séjour gériatrique. Résultats : 275 patients ont été inclus, dâge moyen de 88,7 ans ± 5,25 ans. 178 patients (64,5%) avaient un traitement anticoagulant. Le facteur associé à la prescription des AVK/AOD, en analyse par régression multivariée, était la polymédication [OR 2.95 Ic95% (1.420–34.00), p:0.02]. Les antécédents hémorragiques [OR 0.147 Ic95% (0.331–0.656), p:0.01] étaient significativement associés à la non prescription des AVK/AOD. L'âge, le niveau de dépendance, les troubles cognitifs et le risque de chute ne sont pas associés à la non prescription des anticoagulants. Conclusion : la prévalence des anticoagulants, chez le sujet âgé en fibrillation auriculaire, semble en augmentation même si elle reste insuffisante compte tenu du risque embolique important. La crainte d’un évènement indésirable hémorragique en freine la prescription. L’éducation thérapeutique des patients et de leurs aidants, la formation médicale continue et les études en vie réelle permettront d’optimiser une anticoagulation efficace chez le sujet de plus de 75 ans.

OBLECTIF : L'anticoagulation est la pierre angulaire de la prévention du risque cardioembolique pendant l'ablation de fibrillation atriale (FA). Le niveau d'anticoagulation est mesuré par l'ACT (activated clotting time). Les recommandations actuelles préconisent d'administrer de l'héparine non fractionnée (HNF) pendant la procédure pour maintenir un ACT ≥ 300 secondes. Certaines études suggèrent que l'ACT ne reflète pas le niveau d'anticoagulation en présence d'anticoagulants oraux directs (AOD). L'objectif de cette recherche était de déterminer l'influence des AOD sur l'ACT et l'activité anti facteur Xa (anti-Xa) pendant l'ablation de FA. MÉTHODE : 113 patients ont été prospectivement inclus. La concentration d'AOD était dosée en début de procédure. Des mesures parallèles de l'ACT et de l'anti-Xa ont été réalisées tout au long de chaque procédure. La corrélation de Spearman (rho) était analysée pour chaque groupe AOD et AVK. Nous avons utilisé les courbes de ROC pour évaluer la pertinence de différents seuils d'ACT. RÉSULTATS : 482 échantillons pour les AOD et 117 pour les AVK ont été inclus dans l'analyse. 79.6% des patients étaient sous AOD et 20.4% sous AVK. Après un premier bolus d'HNF (moyenne 83.0 U/kg pour les AOD et 74.8 U/kg pour les AVK), la corrélation entre ACT et anti-Xa était faible pour le groupe AOD (rho = 0.184 ; p

Introduction: direct oral anticoagulants (DOAC) showed non-inferiority compared to vitamin K antagonists (VKA) for the prevention of ischemic accidents in atrial fibrillation (AF); however, more than 30% of elderly people with AF do not receive oral anticoagulation. We wanted to analyze the methods of prescription of DOAC by medical specialists in subjects over 75 years old with non-valvular AF. Materials and methods: from October 2017 to April 2018, we interviewed all DOAC primary-care specialists in the health sector in Pau. Through a questionnaire, we collected their prescribing habits in order to highlight the factors influencing the choice of anticoagulation, the criteria for dose reduction. Results: the majority of responder specialists are cardiologists (29 out of 45). Less 25% of their elderly patients do not receive anticoagulants. 83% of practitioners prefer DOAC, including cardiologists and neurologists (p=0.02). 61% prefer apixaban, especially geriatricians (p=0.01). 91% choose an VKA for severe renal failure and 50% a DOAC with a risk of drug interactions or poor compliance. 82% say that oral anticoagulation is challenged by weekly falls. All specialists evaluate renal function before prescribing a DOAC, of which 48% according to Cockcroft. More than 80% reduce the dosage of DOAC in patients with moderate renal impairment, age > 80 years and weight < 60 kg; 53% reduce it if combined with a platelet antiaggregant and 36% if frequent falls. 84% of specialists do not take the general practitioner’s advice and 66% want geriatric expertise. Conclusion: the anticoagulation of the elderly remains a question of balance between benefits and risks, requiring a personalized response and reassessed regularly according to the risk factors.; Introduction : les anticoagulants oraux directs (AOD) ont montré leur non infériorité par rapport aux antagonistes de la vitamine K (AVK) pour la prévention des accidents ischémiques dans la fibrillation auriculaire (FA) ; mais plus de 30 % des personnes âgées en FA ne reçoivent pas d’anticoagulation orale. Nous avons souhaité analyser les modalités de prescription des AOD par les médecins spécialistes, chez les sujets âgés de plus de 75 ans porteurs de FA non valvulaire. Matériels et méthodes : d’octobre 2017 à avril 2018, nous avons interrogé tous les spécialistes primo-prescripteurs d’AOD du secteur sanitaire palois. Par le biais d’un questionnaire, nous avons recueilli leurs habitudes de prescription afin de mettre en évidence les facteurs influençant le choix de l’anticoagulation, les critères de réduction de dose. Résultats : la majorité des spécialistes répondeurs sont cardiologues (29 sur 45). Moins de 25% de leurs patients âgés ne reçoivent pas d’anticoagulant. 83% des praticiens préfèrent les AOD, notamment les cardiologues et neurologues (p=0,02). 61% préfèrent l’apixaban, en particulier les gériatres (p=0,01). 91% choisissent un AVK devant une insuffisance rénale sévère et 50% un AOD face à un risque d’interactions médicamenteuses ou de mauvaise observance. 82% déclarent remettre en cause l’anticoagulation orale devant des chutes hebdomadaires. La totalité des spécialistes évalue la fonction rénale avant de prescrire un AOD, dont 48% avec la formule de Cockcroft. Plus de 80% réduisent la posologie des AOD devant une insuffisance rénale modérée, un âge >80 ans et un poids

Direct oral anticoagulants (DOAC) were gradually introduced since 2012 in France for stroke and systemic embolism prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF), as a more convenient alternative to vitamin K antagonists (VKA) for which underprescribing and high rates of discontinuation have been frequently reported. As part of the work programme of the Department of Studies in Public Health, French National Health Insurance, the aim of this dissertation was to assess the patterns of use and safety of oral anticoagulant (OAC) therapy in real-life setting using the French healthcare databases. First, an algorithm was developed to identify AF in outpatients initiating OAC and for whom no diagnosis of AF was found in the French claims data. Second, 1-year dabigatran and rivaroxaban adherence rates were estimated in nonvalvular AF patients and 1-year non-persistence rates were compared versus VKA. At least 1 in 3 dabigatran or rivaroxaban new users was found to be non-adherent to treatment. Treatment persistence among dabigatran or rivaroxaban new users was not found to be better versus VKA therapy. Third, OAC therapy use was found to have increased following in France between 2011 and 2016 but remained suboptimal with 1 in 3 patients with AF not treated by OAC therapy. Several situations of inappropriate use of DOAC were identified including potential undertreatment by inappropriate dosing. Finally, a sequence symmetry analysis suggested that DOAC therapy is associated with rare but severe liver injury and more frequent gastrointestinal disorders. A low risk of kidney injury with DOAC therapy can also not be excluded. These findings advocate further investigation of the potential risk of DOAC underdosing at initiation and the continuous monitoring of the non-bleeding adverse events of DOAC therapy.; En France, depuis 2012, les anticoagulants oraux directs (AOD), indiqués dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients avec fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire, sont une alternative aux antivitamines K (AVK) pour lesquels une sous-prescription et un défaut d’observance ont été largement décrits. L’objectif de cette thèse était, dans le cadre du programme de travail du Département études de santé publique de la Caisse nationale de l’Assurance maladie, d’étudier à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises l’utilisation et la sécurité du traitement anticoagulant oral (ACO) en situation réelle de soins chez les patients avec FA. Un premier travail a permis de construire un algorithme pour identifier l’indication FA chez les patients débutant un ACO et pour lesquels aucun diagnostic de FA n’était retrouvé dans les BDMA. Un deuxième travail a porté sur l’évaluation de l’adhésion au traitement ACO chez les nouveaux utilisateurs : au cours de l’année suivant l’initiation du traitement, au moins un patient sur trois arrêtait son traitement, dabigatran ou rivaroxaban, et la persistance à ces traitements n’était pas meilleure que celle des AVK. Un troisième travail a décrit une amélioration de la couverture anticoagulante chez les patients avec FA entre 2011 et 2016. Cependant, un patient sur trois était encore sans traitement ACO en 2016 et de potentiels mésusages à l’instauration du traitement AOD ont été identifiés, dont un signal de sous-dosage. Enfin, une analyse en symétrie de séquences a suggéré que l’initiation des AOD serait associée à la survenue rare d’atteintes toxiques aiguës du foie et à la survenue plus fréquente de troubles gastrointestinaux. Avec la description de la population et de l’utilisation rejointes des traitements ACO en France chez les patients avec FA, ces résultats encouragent la poursuite de la surveillance des effets indésirables non hémorragiques des AOD et l’amélioration de leur utilisation.

Introduction: Atrial fibrillation is the most common heart rhythm disorder. Its prevalence is about 1% in the world population. The severity of this arrhythmia is related to the thromboembolic risk and the risk of heart failure, which is a function of the underlying heart disease. The main challenge of treatment is to prevent these accidents, including ischemic strokes.Methods: A quantitative descriptive observational study was led from February to May 2018 to evaluate the practices of general practitioners in Bouches-du-Rhône regarding atrial fibrillation by comparing them with the recommendations of the Haute Autorité de Santé of 2014.Results: 87 general practitioners of the Bouches-du-Rhône region responded to our survey, representing a participation rate of 50.3%. Of the total sample, a small majority (59.6%) adopted an attitude in accordance with the recommendations. Hospitalization criteria, introduction of heart rate depressant therapy and biological monitoring of direct oral anticoagulants are the three elements of the found practices for which practitioners follow the recommendations the least.Experience, proximity to a hospital structure and participation in continuing medical education have a significant influence on the implementation of recommendations. Indeed, our study shows that young or more recently installed doctors adhere better to the recommendations, as do general practitioners far from hospital structures. Participation in continuing medical education is also proving to be a factor of good practice.Discussion: The analysis of these results mainly highlights a lack of training but also an overly easy use of specialists. General practitioners will often prefer to refer to the hospital or wait for the cardiologist's opinion.The intensification of continuing education, the organization of meetings involving cardiologists both for reminders and for the discussion of complex cases, the development of telemedicine for ECG interpretation are all possibilities to be explored in order to optimize the management of patients with AF and to try to reduce the costs associated with avoidable hospitalizations.; Introduction : La fibrillation auriculaire est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent. Sa prévalence est de l’ordre de 1 % dans la population mondiale. La gravité de cette arythmie est liée au risque thromboembolique et au risque d’insuffisance cardiaque qui est fonction de la cardiopathie sous-jacente. L’enjeu principal du traitement est de prévenir la survenue de ces accidents, notamment des accidents vasculaires cérébraux ischémiques.Méthodes : une étude observationnelle descriptive quantitative a été menée de février à mai 2018, afin d’évaluer les pratiques des médecins généralistes des Bouches-du-Rhône concernant la fibrillation auriculaire en les comparant aux recommandations de la Haute Autorité de Santé de 2014.Résultats : 87 médecins généralistes exerçant dans les Bouches-du-Rhône ont répondu à notre enquête, soit un taux de participation de 50,3%. Sur l’échantillon total, une faible majorité (59,6%) adopte une attitude conforme avec les recommandations. Les critères d’hospitalisation, l’instauration d’un traitement ralentisseur de la fréquence cardiaque et le suivi biologique des anticoagulants oraux directs sont les trois éléments des pratiques retrouvées pour lesquels les médecins suivent le moins les recommandations. L’expérience, la proximité d’une structure hospitalière et la participation à une formation médicale continue influe de façon significative sur l’application des recommandations. En effet, notre étude montre notamment que les médecins jeunes ou plus récemment installés adhèrent mieux aux recommandations, tout comme les médecins généralistes éloignés des structures hospitalières. La participation à une formation médicale continue (FMC) se révèle être également un facteur de bonne pratique.Discussion : l’analyse de ces résultats souligne essentiellement un manque de formation mais aussi un recours trop facile aux spécialistes. Les médecins généralistes vont souvent préférer adresser à l’hôpital ou attendre l’avis du cardiologue.L’accentuation des formations continues, l’organisation de réunions faisant intervenir des cardiologues à la fois pour des rappels mais aussi pour la discussion de cas complexes, le développement de la télémédecine pour l’interprétation des ECG, sont autant de pistes à explorer afin d’optimiser la prise en charge des patients porteurs de FA et essayer de réduire les coûts liés à des hospitalisations évitables.

Direct oral anticoagulants are now an alternative to anti-vitamin K (AVK). With VKA, there is an increased risk of haemorrhage during the months following the initiation of treatment. Objective : To compare the occurrence of major haemorrhagic events requiring hospitalization in patients with nonvalvular atrial fibrillation (FANV), treated with primary AVK or OAD prescription, for the first 6 months following initiation of treatment. Method : Cohort study, retrospective, comparative from the medico-administrative data of the Health Insurance during the period from June 2013 to June 2016 in the Auvergne region. Results : There were 2 times more hospitalizations for haemorrhage in the group of patients treated with AVK (75/2511 versus 41/2514, p> 0001). Thrombotic arterial events were more numerous in the AVK group (107 versus 62, p, Introduction : Les anticoagulants oraux directs sont désormais une alternative aux anti-vitamines K (AVK). Avec les AVK, il existe une majoration du risque hémorragique durant les mois suivants l’instauration du traitement. Objectif : Comparer la survenue d’événements hémorragiques majeurs ayant nécessité une hospitalisation chez des patients atteints d’une fibrillation auriculaire non-valvulaire (FANV), traités en primo prescription par AVK ou AOD, durant les 6 premiers mois suivant l’instaurationdu traitement. Méthode : Étude de cohorte, rétrospective, comparative à partir des données médico-administratives de l’Assurance Maladie durant la période de juin 2013 à juin 2016 dans la région Auvergne. Résultats : Il y avait 2 fois plus d’hospitalisations pour hémorragie dans le groupe de patients traités par AVK (75/2511 versus 41/2514, p>0001). Les évènements artériels thrombotiques étaient plus nombreux dans le groupe AVK (107 versus 62, p

Introduction : les antivitamines K (AVK) sont des molécules fréquemment prescrites en médecine générale dans la fibrillation auriculaire. Il n’existe aucune recommandation française concernant la prise en charge des sous-dosages malgré une augmentation du risque thrombo-embolique pour un INR inférieur à 1.9. Il paraissait intéressant de réaliser un état des lieux des pratiques des médecins généralistes des Hauts-de-France concernant la prise en charge des sous-dosages en AVK chez les patients traités pour une fibrillation auriculaire (ACFA). Matériel et méthode : cette étude s’est déroulée du 10 février au 10 mars 2018. Après randomisation, un questionnaire a été envoyé à 508 médecins généralistes des Hauts-de-France. Une étude descriptive puis analytique a été réalisée. Résultats : sur les 89 questionnaires reçus, 58% des médecins généralistes ne réalisaient jamais de relais et ceux qui réalisaient un relais héparinique le réalisaient pour un INR inférieur à 1.58 en moyenne. Les principales raisons de l’absence de relais étaient le risque thrombo-embolique faible, la complexité d’un relais et l’absence de recommandation. Près de la moitié des médecins (44%) souhaiteraient des recommandations de type HAS et 40% une prescription de plus d’anticoagulants oraux directs. 86% des médecins étaient appelés par leurs patients et le plus souvent ils étaient appelés de façon hebdomadaire. Conclusion : la majorité des médecins généralistes des Hauts-de-France ne réalisent pas de relais en cas de sous-dosage en AVK pour une ACFA mais les pratiques sont variables et la prise en charge des sous-dosages est chronophage. La mise en place de recommandations précises concernant la prise en charge des sous-dosages en AVK pour une fibrillation auriculaire parait souhaitable.

La fibrillation auriculaire (FA) affecte 1 à 2 % de la population générale et la prévalence augmente avec le vieillissement de la population. Le risque d’accident vasculaire cérébral est augmenté d’environ cinq fois pour ces patients. Les lignes directrices recommandent des anticoagulants oraux pour la majorité d’entre eux afin de prévenir les évènements thromboemboliques. Ces médicaments nécessitent un suivi particulier afin d’avoir une anticoagulation adéquate tout en évitant les saignements. Cependant, un écart thérapeutique documenté existe entre les recommandations des lignes directrices concernant l’anticoagulation des patients atteints de FA et la pratique clinique. De plus, peu d’études ont évalué la qualité de la surveillance de la thérapie anticoagulante par les pharmaciens communautaires. Une première étude, réalisée à l’aide d’un groupe d’experts, a permis d’élaborer une liste d’indicateurs de qualité (IQ) afin d’évaluer la surveillance de la thérapie anticoagulante orale (antagoniste de la vitamine K (AVK) et anticoagulant oral direct (ACOD)) des patients atteints de FA par les pharmaciens communautaires. Une deuxième étude a permis d’évaluer la faisabilité d’implanter, via un réseau de recherche basée sur la pratique (le Réseau STAT), un programme d’amélioration de la qualité dans ce domaine et d’explorer l’impact du programme sur la qualité de la surveillance de la thérapie et sur les connaissances des pharmaciens. Le programme incluait un audit avec retour d’information basé sur les IQ préalablement développés et des activités de formations spécifiques. Les résultats suggèrent qu’il est pertinent d’implanter un programme d’amélioration de la qualité en anticoagulothérapie en pharmacie communautaire. En effet, bien que le temps dans l’intervalle thérapeutique des rapports internationaux normalisés (RIN) des patients prenant un AVK et l’adhésion aux ACOD étaient élevés, la qualité générale de la surveillance de la thérapie anticoagulante orale et les connaissances des pharmaciens étaient faibles initialement. Il a été faisable d’effectuer un tel programme via le Réseau STAT. La participation et la satisfaction envers le programme des pharmaciens participants étaient relativement élevées. Le manque de temps a été la principale barrière relevée. Finalement, une amélioration de la qualité des pratiques cliniques et des connaissances des pharmaciens a globalement été observée sur une période de 6 mois., About 1%-2% of the general population is affected by atrial fibrillation (AF), with higher prevalence in the older population. For these patients, the risk of stroke is up to five times greater than for those without AF. Guidelines recommend oral anticoagulant agents in a majority of AF patients to prevent thromboembolic events. Close monitoring is needed to achieve adequate anticoagulation while avoiding bleeding complications. However, a practice gap exists between guideline recommendations and real world use of oral anticoagulants in patients with AF. Moreover, very few studies have evaluated the quality of anticoagulant management by community pharmacists. A first study, involving an experts group, led to the development of a quality indicators (QIs) list to evaluate oral anticoagulant (vitamin K antagonist (VKA) and direct oral anticoagulant (DOAC)) management in AF patients by community pharmacists. A second study assessed the feasibility of implementing a quality improvement program in this field through a practice-based research network (Réseau STAT) and explored the impact of the program on the quality of therapy management and pharmacists’ knowledge. The program included an audit with feedback based on QIs previously developed and specific training activities. The results suggest the program is relevant in community pharmacy. Indeed, although the time in the therapeutic range of international normalized ratios (INRs) for patients on VKAs and adherence to DOACs were initially high, the overall quality of oral anticoagulant management and pharmacists’ knowledge at baseline were low. The feasibility of providing the program through the Réseau STAT was demonstrated. Participation and satisfaction rates were relatively high. Lack of time was the most important reported barrier. Finally, over a six-month period, improvements in the quality of clinical practices and pharmacists’ knowledge were observed.

Many studies documented strong relationship between ageing and development of atrial fibrillation (AF). Moreover, it has been found that senescence and senescence-associated- secretory-phenotype play an important role in development of overall atrial inflammation which can ultimately ends up in atrial structural remodeling paving the way to AF perpetuation and maintenance. Moreover, it has been known for decades that AF has been associated with the activation of local and circulating coagulation factors. However, little is known about the impact of coagulation-derived factors, in particular thrombin, on the onset of AF. The aim of the present study was to determine the link between atrial endothelial cells (AECs) senescence and the induction of pro-inflammatory, pro-adhesive, pro-fibrotic and pro-remodelling AECs patterns and also to evaluate the contribution of coagulation derived-factors such as thrombin., De nombreuses études soulignent une relation directe entre la prévalence de la fibrillation auriculaire (FA) et le vieillissement. La senescence cellulaire et le phénotype sécrétoire associé semblent jouer un rôle central dans le développement de l'inflammation auriculaire. Cette inflammation est à l’origine d’un remodelage auriculaire délétère (stress oxydant, fibrose) favorable à la perpétuation et au maintien de la FA. Par ailleurs, il est connu que la FA favorise la coagulation locale et systémique. Cependant, l'impact des facteurs de la coagulation, notamment la thrombine, sur la FA est peu connu. L’objectif de cette étude était de déterminer le lien entre la sénescence des cellules endothéliales atriales et le phénotype pro-inflammatoire et pro-adhésif, la fibrose et le remodelage auriculaire tout en évaluant l’impact de la coagulation, et en particulier le rôle de la thrombine.

Dans le contexte économique actuel, de plus en plus d'acteurs de santé expriment leur volonté de connaitre les coûts de production au regard des recettes perçues afin d'optimiser leurs pratiques. L'objectif de ce travail est d'évaluer le coût au CHR de Metz-Thionville des prises en charge pour ablation de fibrillation atriale et pour chirurgie de la cataracte afin de le comparer aux données issues de l'ENCC 2015 et au tarif de remboursement (GHS). Notre choix s'est porté sur ces deux opérations en raison de la grande quantité de dispositifs médicaux (DM) nécessaires à leur réalisation ainsi que de leur caractère différent en termes de mode d'hospitalisation et de répartition. Notre méthodologie s'appuie sur la méthode de micro-costing développée par la HAS, adaptée à nos contraintes. Nous avons estimé le coût des ablations de FA à 7 169,84 € soit une différence avec le tarif GHS de - 1 299,45 €. Ainsi, les dépenses engendrées par cette activité ne sont pas couvertes par le remboursement de l'Assurance Maladie. Les DM représentent 60,84 % de ce coût. Cette part est significativement plus élevée que celle issue des données de l'ENCC (32,79 %). Selon la technique opératoire étudiée, radiofréquence ou cryoablation, nous n'avons pas observé de différence significative ni pour le coût global ni pour la différence entre le tarif GHS et le coût CHR. Le coût de la chirurgie de la cataracte est estimé à 856,50 €. La différence entre le tarif GHS et le coût CHR est quant à elle de 391,88 €. Ainsi les dépenses engendrées par cette activité, dans notre centre, sont couvertes par le remboursement de l'Assurance Maladie. Les DM représentent 34,46 % de ce coût. Cette part est significativement plus élevée que celle issue des données de l'ENCC (20,49 %). Nous avons aussi pu montrer que la différence entre le tarif GHS et le coût CHR d'une procédure réalisée par un junior (assistant ou interne) est significativement plus faible que lors d'une chirurgie réalisée par un sénior (- 132,69 €). Cette variation semble notamment due à l'utilisation de DM plus coûteux en plus d'un allongement de la durée opératoire dans le groupe junior. Malgré cela, le coût des chirurgies réalisées par ce groupe de praticiens reste couvert par le remboursement actuel. Ces différentes données financières nous amènent à envisager des pistes d'optimisation telles que l'achat des DM onéreux par l'intermédiaire de groupement d'achat aussi bien au niveau national que régional et mettent en avant l'importance de la vigilance lors du codage des ablations de FA.

Direct oral anticoagulants (DOAC) were gradually introduced since 2012 in France for stroke and systemic embolism prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF), as a more convenient alternative to vitamin K antagonists (VKA) for which underprescribing and high rates of discontinuation have been frequently reported. As part of the work programme of the Department of Studies in Public Health, French National Health Insurance, the aim of this dissertation was to assess the patterns of use and safety of oral anticoagulant (OAC) therapy in real-life setting using the French healthcare databases. First, an algorithm was developed to identify AF in outpatients initiating OAC and for whom no diagnosis of AF was found in the French claims data. Second, 1-year dabigatran and rivaroxaban adherence rates were estimated in nonvalvular AF patients and 1-year non-persistence rates were compared versus VKA. At least 1 in 3 dabigatran or rivaroxaban new users was found to be non-adherent to treatment. Treatment persistence among dabigatran or rivaroxaban new users was not found to be better versus VKA therapy. Third, OAC therapy use was found to have increased following in France between 2011 and 2016 but remained suboptimal with 1 in 3 patients with AF not treated by OAC therapy. Several situations of inappropriate use of DOAC were identified including potential undertreatment by inappropriate dosing. Finally, a sequence symmetry analysis suggested that DOAC therapy is associated with rare but severe liver injury and more frequent gastrointestinal disorders. A low risk of kidney injury with DOAC therapy can also not be excluded. These findings advocate further investigation of the potential risk of DOAC underdosing at initiation and the continuous monitoring of the non-bleeding adverse events of DOAC therapy., En France, depuis 2012, les anticoagulants oraux directs (AOD), indiqués dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients avec fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire, sont une alternative aux antivitamines K (AVK) pour lesquels une sous-prescription et un défaut d’observance ont été largement décrits. L’objectif de cette thèse était, dans le cadre du programme de travail du Département études de santé publique de la Caisse nationale de l’Assurance maladie, d’étudier à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises l’utilisation et la sécurité du traitement anticoagulant oral (ACO) en situation réelle de soins chez les patients avec FA. Un premier travail a permis de construire un algorithme pour identifier l’indication FA chez les patients débutant un ACO et pour lesquels aucun diagnostic de FA n’était retrouvé dans les BDMA. Un deuxième travail a porté sur l’évaluation de l’adhésion au traitement ACO chez les nouveaux utilisateurs : au cours de l’année suivant l’initiation du traitement, au moins un patient sur trois arrêtait son traitement, dabigatran ou rivaroxaban, et la persistance à ces traitements n’était pas meilleure que celle des AVK. Un troisième travail a décrit une amélioration de la couverture anticoagulante chez les patients avec FA entre 2011 et 2016. Cependant, un patient sur trois était encore sans traitement ACO en 2016 et de potentiels mésusages à l’instauration du traitement AOD ont été identifiés, dont un signal de sous-dosage. Enfin, une analyse en symétrie de séquences a suggéré que l’initiation des AOD serait associée à la survenue rare d’atteintes toxiques aiguës du foie et à la survenue plus fréquente de troubles gastrointestinaux. Avec la description de la population et de l’utilisation rejointes des traitements ACO en France chez les patients avec FA, ces résultats encouragent la poursuite de la surveillance des effets indésirables non hémorragiques des AOD et l’amélioration de leur utilisation.

Introduction : L'insuffisance cardiaque (IC) est actuellement deux fois plus fréquente et, est associée à un risqué deux fois plus élevé de décès (8 à 10%) que les syndromes coronariens aigus et touche principalement les personnes âgées ayant de multiples comorbidités, dont la FA de novo. Objectif principal : Evaluer l’impact de la FA sur le pronostic et la durée de séjour des patients en SICA. Matériel et Méthode : Etude de cohorte prospective, multicentrique. 699 patients suspectés de dyspnée d'origine cardiaque ont été inclus dans 26 services d’urgences français dans le cadre du registre DeFSSICA. 537 patients ICA ont été analysés en trois groupes : G1 (absence de FA ;232), G2 (FA aux urgences ; 66) et G3 (FA permanente :239). Les caractéristiques cliniques, démographiques, les explorations complémentaires, les traitements d'urgence et le devenir des patients ont été évalués. L’association entre FA et la durée de séjour ont été évaluées par régression logistique univariée et multivariée. Les variables d’ajustement ont été déterminées par la méthode pas à pas. Résultats : Les patients de G3 présentent plus de comorbidités (IC chronique : G3 66% vs 49% G1 et 18% G2 p= 0.03 ; insuffisance rénale chronique G3 26% vs G1 23 % G2 6% p = 0.03, valvulopathies G3 26% vs 10 % G1 et G2 18% p = 0.02, hospitalisés au moins deux fois dans l’année passée G3 16% vs G1 10 % G2 6% et p = 0.03). Les signes cliniques, les tests biologiques et radiologiques sont similaires entres les trois groupes. La realization d’une échographie aux urgences est rare (15%), majoritairement faite pour les SICA. La FA est un facteur précipitant significatif dans les 2 groupes. (67% dans le G2 ICA p 0.05). Discussion : La FA n’augmente pas la mortalité intra-hospitalière, ni à 30 jours. Ceci peut s’expliquer par le fait que c’est l’oreillette qui est défaillante avec respect de la fonction ventriculaire. De plus, la FA se comporterait comme un signal d’alarme ayant permis une prise en charge des patients plus adaptée, permettant, ainsi, de diminuer les temps de séjour hospitalier. Conclusion : La FA n’impacte pas la mortalité intra-hospitalière et à 1 mois, ni la durée de séjour des patients en SICA et connus pour une ICC.

INTRODUCTION : L'ablation par radiofréquence de fibrillation atriale persistante (FA pers) a démontré sa supériorité vis-à-vis du traitement anti-arythmique pour le maintien en rythme sinusal. Néanmoins, l'ablation de FA pers est complexe et le taux de succès après la première procédure est seulement d'environ 50%. Plusieurs procédures sont fréquemment nécessaires pour obtenir un rythme sinusal durable. L'objectif de cette étude était de déterminer l'impact des caractéristiques de bases et des facteurs liés à la procédure sur la récurrence de l'arythmie à un an. MÉTHODES : L'étude était rétrospective et mono-centrique. Nous avons inclus tous les patients hospitalisés au CHU de Nancy pour une première ablation de FA pers entre le 06/08/2003 et 31/12/2016. Le succès de la procédure était défini comme le maintien du rythme sinusal à 12 mois. Chaque patient était convoqué à 3, 6 et 12 mois pour une consultation associée à la réalisation d'un électrocardiogramme et d'un holter ECG de 24h. RÉSULTATS : 631 patients étaient inclus dans l'étude, parmi eux 348 (54.8%) étaient en rythme sinusal à 12 mois de l'ablation. Les facteurs corrélés, en analyse univariée, au succès de l'ablation étaient la surface de l'oreillette gauche (OG) > 21 cm² (OR 0.5; 95% CI, 0.3-0.7; P= 0.002), le volume de l'OG > 40 ml/m² ( OR 0.6; 95% CI, 0.4-0.8; P

Atrial fibrillation (AF) is the most common form of cardiac arrhythmia in Humans. Pulmonary vein isolation (PVI) by radiofrequency (RF) ablation is the mainstay treatment for patients with symptomatic and drug refractory paroxysmal atrial fibrillation (PAF) as ectopic beats (triggers) from pulmonary veins (PVs) initiate AF, however PVI alone had limited role in treating patients with persistent atrial fibrillation (PsAF), due to additional involvement in left atrium (LA) by electrical and anatomical remodeling, creating more complex substrate (fibrosis) that maintain AF and therefore necessitate non-PV sites ablation to modify the arhythmogenic substrate. Atrial fibrillation recurrence mainly due to pulmonary vein (PV) electrical reconnection is common and remains the current issue that limits long term procedural success and generates extra costs due to repeated hospital admissions and repeated procedures. Point by point ablation using single tip catheter can be challenging, complex and time consuming, enhancing electrical reconnection as stable lesions are difficult to achieve. To overcome these limitations, new type of catheters such as balloon (cryoablation) and multi-electrode circular ablation catheters like PVAC and nMARQ, are now available. However, cryoablation balloon is limited by inability to adapt to anatomic PV variability and to ablate non-PV sites. This means that an additional ablation catheter has to be used for non-PV targets, and it certainly adds to the costs. The PVAC catheter lacks of irrigation increases the risk of thromboembolic complications. On contrary, nMARQ is an irrigated circular ablation catheter which in addition to its role in PVI, allows for non-PV/LA substrate ablation. Cardiac mapping and imaging tools are now commonly used to plan and guide AF ablation, such as invasive (Carto 3) and noninvasive (ECVUE) electroanatomic mapping (EAM), computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI), respectively. We hypothesized that different strategies and technologies could improve PVI procedure and outcome by producing better lesions and by allowing for direct visualization of lesions. We therefore, assessed the role of circular, irrigated mapping and ablation catheter (nMARQ) in PAF and PsAF with or without noninvasive ECGi guidance, and advanced imaging technologies (MRI) after PVI. For that purpose, PVI data were obtained and processed acutely and at 3 months. Clinical follow up was evaluated at 1 year. The thesis consists of 3 parts: Part 1: How to improve pulmonary vein isolation lesion formation in patients with paroxysmal atrial fibrillation? Part 2: Circular catheter and persistant atrial fibrillation ablation. Part 3: The role for magnetic resonance imaging in assessing pulmonary vein reconnection after pulmonary vein isolation?, La fibrillation auriculaire (FA) est la forme la plus fréquente d'arythmie cardiaque chez l’Homme. L'isolement des veines pulmonaires (VP) par radiofréquence (RF) est le traitement de référence pour les patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique (FAP) réfractaire symptomatique malgré le traitement médicamenteux. L’isolation des VP fonctionne très bien pour traiter les FA paroxystiques mais elle a un rôle limité dans le traitement des patients atteints de FA persistante (FAPs). La FA persistante est en effet plus complexe, en raison du développement dans l'oreillette gauche (OG) d’un substrat arythmogène résultant d’un remodelage électrique et anatomique. Ce substrat maintient la FA et nécessite donc des ablations supplémentaires dans l’OG (en dehors des veines pulmonaires). Les récidives de fibrillation auriculaire sont principalement dues à la reconnexion électrique des veines pulmonaires. C’est un phénomène fréquent, qui limite le succès de la procédure à long terme. Certaines séries rapportent de 20 à 50% de récidive, avec un impact important pour le patient, et pour le système de santé puisque générant des hospitalisations et des procédures répétées. L'ablation point par point utilisant un cathéter d’ablation à électrode unique peut être techniquement complexe. De ce fait, les lésions transmurales, contiguës et pérennes sont parfois difficiles et longues à réaliser, expliquant pour une part les taux élevés de reconnexion. Par conséquent, de nouveaux types de cathéters d’ablation ont été développés. On citera par exemple : les cathéters ballons de cryoablation, les cathéters d’ablation circulaire à électrodes multiples (PVAC et nMARQ), sont maintenant disponibles et ont pour but la création de lésions complètes et continues. Cependant, le ballon de cryoablation a des limites, notamment dans sa capacité à s'adapter à la variabilité anatomique des VP et pour l'ablation des sites extra-veineux. La conséquence est qu’un cathéter d’ablation supplémentaire doit être utilisé pour l’ablation des sites extra-veineux ce qui rend la procédure plus complexe et coûteuse. L’absence d'irrigation du cathéter PVAC augmente sans doute le risque de complications thromboemboliques. Le cathéter nMARQ en revanche est un cathéter circulaire irrigué qui, en plus de son rôle dans l’isolation des VP, permet l'ablation de substrat en dehors des veines pulmonaires. Par ailleurs, les outils de cartographie et d'imagerie cardiaques sont de plus en plus couramment utilisés pour planifier et guider l'ablation de FA. On citera la cartographie électroanatomique invasive (Carto®3) et non invasive (ECVUETM), la tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Nous avons émis l'hypothèse que différentes stratégies et technologies pourraient améliorer la procédure et les résultats de l’isolation des VP en produisant de meilleures lésions et en permettant une visualisation directe des lésions. Nous avons donc évalué le rôle du cathéter circulaire irriguée pour la cartographie et l’ablation (nMARQ) dans la FAP et la FAPs avec ou sans guidage non invasif par ECGi. Nous nous sommes également intéressés à l’analyse en IRM des lésions produites par ce cathéter lors de l’isolation des veines pulmonaires. À cette fin, les données de l’isolation des VP ont été obtenues et traitées de manière aiguë et à 3 mois. Le suivi clinique a été évalué à 1 an. La thèse se compose de 3 parties : Partie 1 : Comment améliorer l'isolation des veines pulmonaires chez les patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique ? Partie 2 : Cathéter circulaire multiélectrodes et ablation de fibrillation auriculaire persistante. Partie 3 : Rôle de l'imagerie par résonance magnétique dans l'évaluation de la reconnexion des veines pulmonaires après l'isolement des veines pulmonaires ?

Contexte: La maladie de Fabry (MF) se caractérise par l'accumulation de sphingolipides dans de multiples organes dont l'oreillette gauche (OG). La littérature existante ne permet pas d'établir si les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG étudiées par échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle-tracking echocardiography, STE) sont affectées dans la MF et si la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) permet d'améliorer la fonction de l'OG. Méthodes: Dans cette étude de cohorte rétrospective, la déformation, le taux de déformation et les volumes phasiques de l'OG ont été étudiés chez 50 patients atteints de la MF et comparés à 50 contrôles sains. Résultats: Les trois fonctions phasiques de l'OG étaient altérées. La déformation positive maximale (fonction réservoir) était de 38,9 ± 14,9 % vs. 46,5 ± 10,9 % (p=0,004) et la déformation télédiastolique (fonction pompe) était de 12,6 ± 5,9 % vs. 15,6 ± 5,3 % (p=0,010). Chez 15 patients ayant débuté la TRE pendant l'étude, la majorité des paramètres de fonction de l'OG se sont améliorés après un suivi d'un an (déformation positive maximale de 32,0 ± 13,5 % à 38,0 ± 13,5 %; p=0,006) alors qu'il y a eu une tendance vers une détérioration des paramètres chez 15 patients n'ayant jamais reçu de traitement (déformation positive maximale de 47,3 ± 10,8 % à 41,3 ± 9,3 %; p=0,058). Neuf patients atteints de la MF (21%) ont développé une fibrillation auriculaire ou un accident vasculaire cérébral pendant un suivi de quatre ans. La déformation positive maximale et la déformation protodiastolique étaient plus fortement associés aux événements cliniques que les paramètres cliniques et les paramètres échocardiographiques standards. Conclusions: Les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG par STE étaient affectées dans la MF. La TRE a permis d'améliorer la fonction de l'OG. Les paramètres de déformation de l'OG étaient associés à la survenue de fibrillation auriculaire et d'accidents vasculaires cérébraux., Background: Fabry disease (FD) is characterized by the accumulation of sphingolipids in multiple organs including the left atrium (LA). It is uncertain if the LA reservoir, conduit and contractile functions evaluated by speckle-tracking echocardiography are affected in Fabry cardiomyopathy and whether enzyme replacement therapy can improve LA function. Methods: In this retrospective cohort study, LA strain, strain rates and phasic LA volumes were studied in 50 FD patients and compared to 50 healthy controls. Results: All three LA phasic functions were altered. The peak positive strain (reservoir function) was 38.9 ± 14.9 % vs. 46.5 ± 10.9 % (p=0.004) and the late diastolic strain (contractile function) was 12.6 ± 5.9 % vs. 15.6 ± 5.3 % (p=0.010). In 15 patients who started enzyme replacement therapy during the study, most of the LA parameters improved at one-year follow-up (peak positive strain from 32.0 ± 13.5 % to 38.0 ± 13.5 %; p=0.006) whereas there was a trend towards deterioration in 15 patients who never received treatment (peak positive strain from 47.3 ± 10.8 % to 41.3 ± 9.3 %; p=0.058). Nine FD patients (21%) experienced new-onset atrial fibrillation or stroke during four-year follow-up. By univariate analysis, peak positive strain and early diastolic strain demonstrated significant associations with clinical events, surpassing conventional echocardiographic parameters and clinical characteristics. Conclusions: Left atrial reservoir, conduit and contractile functions by speckle-tracking echocardiography were all affected in FD. Enzyme replacement therapy improved LA function. Left atrial strain parameters were associated with atrial fibrillation and stroke.

Introduction : les procédures d’ablation par cathéter utilisant la radiofréquence ou alors la cryothérapie, ont démontré leur efficacité dans le traitement de la fibrillation atriale (FA). Cependant le pourcentage de récidive post ablation reste non négligeable. Le but de notre étude est d’évaluer les paramètres écho cardiographiques de la fonction atriale, et notamment la déformation myocardique de l’oreillette gauche (strain) et leur relation avec la récurrence de fibrillation atriale après cryothérapie. Méthode : nous avons inclus 42 patients adressés pour traitement ablatif, dont 23 présentaient une FA persistante et 19 une FA paroxystique. Chacun de ces patients a bénéficié d’une procédure d’ablation de FA par cryothérapie et d’une évaluation échocardiographique complète. Dans l’analyse écho cardiographique de la déformation myocardique de l’oreillette gauche nous avons utilisé le strain bidimensionnel par la méthode du « speckle tracking ». Le strain global et régional ainsi que le strain rate ont été recueillis. Les différents paramètres cliniques et écho cardiographiques ont été comparés entre les groupes des patients avec ou sans récidive de FA en post ablation. Résultats : sur la période du suivi, 10 patients sur les 42 inclus ont présenté une récidive de FA en post procédure. Les patients ayant récidivé avait de manière significative une FA évoluant depuis plus longtemps (p = 0.05), un volume maximum de l’oreillette gauche (OG) plus important (p = 0.04), une fraction d’éjection de l’OG plus basse (p = 0.05) ainsi qu’un strain total septal diminué (p = 0.03) par rapport à ceux ayant maintenus le rythme sinusal. L’analyse multivarié retrouve de manière significative le strain total septal comme facteur prédictif indépendant de récidive de FA en post cryothérapie (OR = 0.85 IC95 0.73-0.99 p = 0.038). Discussion : l’étude du strain atrial fait partie de l’évaluation de la fonction de l’oreillette gauche. Certaines études mettaient en avant l’utilité du strain global ou alors du strain de la paroi latérale comme facteur pronostic de récidive en post-ablation de FA par radiofréquence. Notre étude retrouve le strain de la paroi septale de l’OG comme élément prédicteur de récidive post-cryo- ablation de FA. Des études à large échelle sont nécessaires pour préciser la meilleure utilisation de cette nouvelle technique dans l’évaluation des patients porteurs de FA et candidats aux procédures d’ablation. Conclusion : l’étude de la fonction atriale par le biais du strain de l’oreillette gauche semble un outil prometteur dans l’évaluation des patients candidats pour une cryo-ablation. Elle permettrait de mieux sélectionner les patients éligibles à cette technique.

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent touchant entre 600.000 et 1.000.000 de personnes en France. La gravité de la FA est liée aux complications thromboemboliques dont la prévention repose sur un traitement anticoagulant oral (ACO) en première intention. Cependant, environ 10 % des patients atteints de FA présentent une contre-indication formelle et définitive aux ACO. Pour diminuer le risque thromboembolique de ces patients non anti-coagulés, des techniques visant à occlure l’auricule gauche, principal site de formation des thrombus chez les patients atteints de FA, ont été développées. Suite à la publication d’études cliniques ayant démontré la sécurité et l’efficacité de la technique de fermeture percutanée de l’auricule gauche, les dispositifs Watchman et Amplatzer ont été référencés à l’AP-HM en 2013. Jusqu’en juin 2016, peu de patients ont pu bénéficier de cette technique innovante pour des contraintes budgétaires car ces dispositifs n’étaient pas remboursés en sus de la T2A et entrainaient un surcoût de 4850 à 6120 euros par procédure. Dans le cadre du remboursement récent de ces dispositifs, nous avons analysés les pratiques à l’hôpital de la Timone pour vérifier si nous répondions aux exigences fixées par l’arrêté portant leur inscription sur la liste LPPr. Les indications et les modalités d’utilisation sont respectées, même si nous devons nous améliorer quant à la sélection des patients qui doit faire l’objet de RCP formalisées. Tous les patients implantés avec succès ont pu arrêter tout traitement ACO en bénéficiant du même niveau de prévention des complications thromboemboliques. D’un point de vue économique, depuis la création de l’acte et le remboursement, l’hôpital n’est plus perdant à réaliser ce type de procédure et un plus grand nombre de patients pourra être traité. Pour répondre au bon usage de ces dispositifs onéreux, nous avons rédigé une ordonnance spécifique pour assurer d’une part la traçabilité des dispositifs implantés et d’autre part, le respect des indications d’utilisation à chaque intervention.